- Bek. d. BMAS v. 11.7.2019 - IVa 4-45222 - 1302 -

Der Ärztliche Sachverständigenbeirat "Berufskrankheiten" beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales hat am 27. November 2018 die nachstehende wissenschaftliche Stellungnahme zu der Berufskrankheit Nr. 1302 der Anlage 1 zur Berufskrankheiten-Verordnung beschlossen:

Wissenschaftliche Stellungnahme zu der Berufskrankheit Nr. 1302 der Anlage 1 zur Berufskrankheiten-Verordnung "Erkrankungen durch Halogenkohlenwasserstoffe" - Erkrankungen durch Polychlorierte Biphenyle - Erkrankungen der Schilddrüse

Der Ärztliche Sachverständigenbeirat "Berufskrankheiten" beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales hat am 27. November 2018 folgende wissenschaftliche Stellungnahme zu der genannten Berufskrankheit beschlossen:

Hinsichtlich der wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Charakteristik, zum Vorkommen und zu den Gefahrenquellen der polychlorierten Biphenyle (PCBs) sowie zur Aufnahme, Ausscheidung und zum Stoffwechsel beim Menschen wird auf die wissenschaftliche Stellungnahme des Ärztlichen Sachverständigenbeirats "Berufskrankheiten" vom 1. Februar 2018 GMBl 2018, S. 223 verwiesen.

1. Krankheitsbilder

In Studien zum Zusammenhang zwischen arbeitsbedingter PCB-Exposition und deren Einfluss auf die Schilddrüse, werden Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (Hypo- und Hyperthyreose), strukturelle Veränderungen (Struma, Hypoechogenität) und Autoimmunerkrankungen (Hashimoto-Thyreoiditis, M. Basedow) beschrieben.

2. Wirkmechanismen

In der Literatur werden vor allem drei Pathomechanismen für PCB-bedingte Wirkungen auf die Schilddrüse beschrieben:

• Beeinflussung des Schilddrüsenhormonstoffwechsels durch PCBs direkt wegen struktureller Ähnlichkeiten:
  Vor allem niedrig-chlorierte PCBs und die HydroxyPCBs haben eine ähnliche chemische Struktur wie Thyroxin (T4). In vitro Studien zeigen, dass PCB zum Teil eine höhere Affinität an die Schilddrüsen-Hormon Transporter als T4 haben (Chauhan et al., 2000). Eine Ursache für erhöhte fT4-Spiegel kann diese kompetitive Bindung von PCB an die Schilddrüsen-Hormon-Transporter sein. Darüber hinaus wird noch über einen PCB-bedingt erhöhten T3-uptake berichtet (z.B. Persky et al., 2001), der östrogen-vermittelt erfolgen könnte, da vor allem niedrigchlorierte PCBs eine östrogenähnliche Wirkung zeigen.
• Induktion bzw. Triggerung von Autoimmunreaktionen und Bildung von Autoantikörpern gegen Schilddrüsenzellen bzw. Rezeptoren (Patrick, 2009):
  In Zusammenhang mit Autoimmunreaktionen wurden insbesondere folgende Antikörper untersucht: Thyreoglobulin-Antikörper (TGab), Thyreoperoxidase-Antikörper (TPOab) und TSH-Rezeptor-Antikörper (TSHRab) bzw. Thyreotropin-Rezeptor Antikörper (TRab). Hier werden insbesondere von der Arbeitsgruppe um Langer Assoziationen zur Hashimoto-Thyreoiditis berichtet (s. Tabelle).
• PCB-bedingte Entwicklung einer Struma (z.B. Langer et al. 2003, 2005, 2009):
  Es wird diskutiert, dass niedrigchlorierte PCBs eine östrogen-artige Wirkung haben können und so das Schilddrüsenwachstum beeinflussen können. Dies könnte durch deren Bindung an Östrogenrezeptoren in der Schilddrüse erfolgen, wodurch dann das Zellwachstum der Schilddrüse angeregt wird (Langer et al., 2007). Des Weiteren können die Bildung von TSHRab und die daraus resultierende Überaktivierung der TSH-Rezeptoren zu einer Vergrößerung des Schilddrüsenvolumens führen.

3. Erkenntnisse beim Menschen

Ein großer Teil der Studien, die den Zusammenhang zwischen verschiedenen Schilddrüsenparametern und der PCB-Belastung untersuchen, stammen von der Forschergruppe um Langer aus dem PCBRISK-Projekt im Osten der Slowakei. Hier wurden in einer chemischen Anlage zwischen 1955 und 1985 20.000 Tonnen PCB mit einer ähnlichen Zusammensetzung wie Arochlor 1242 produziert. Die Abfälle (ca. 900 Tonnen) kontaminierten die Böden der Fabrik und der Umgebung, flüssige Abfälle wurden in einen Fluss eingeleitet, was auch zu einer Trinkwasserkontamination führte. Beschäftigte des Unternehmens können daher sowohl beruflich als auch umweltbedingt (Anwohner) exponiert sein. In den Jahren 1990 bis 1994 wurden Konzentrationen im Fettgewebe (12.300 ng/gFett), im Serum (1.160-9.600 ng/ gFett) und Muttermilch (durchschnittlich 1.360 ng/gFett) gemessen. Die dominanten Kongenere waren PCB 28, 118, 138, 153 und 180. Bei Beschäftigten wurden durchschnittliche Toxizitätsäquivalente (TEQ) von 137,7 pg/gFett für die PCBs 126 und 169 und für polychlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane gemessen. 1996 wurden bei einer Subgruppe der Beschäftigten hohe TEQs mit 600 pg/gFett beschrieben (Langer et al., 1998).

Das PCBRISK-Projekt untersucht sowohl die Auswirkungen einer umweltbedingten, aber auch die Folgen einer arbeitsbedingten PCB-Exposition auf die Schilddrüse. In der folgenden Tabelle werden die Studien dargestellt, die sich mit arbeitsbedingt belasteten Teilnehmern dieses Projektes beschäftigten. Die Studien sind dabei nach der Höhe der berichteten PCB-Belastung geordnet; beginnend mit der höchsten Belastung bis zur geringsten Belastung am Ende der Tabelle.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich die Effekte einer arbeitsbedingten PCB-Exposition auf die Schilddrüse sehr unterscheiden und zum Teil widersprüchlich sind. Zudem weisen die Studien zum Teil erhebliche methodische und statistische Mängel auf, die eine Interpretation der Ergebnisse erschweren und zum Teil unmöglich machen.

Tabelle 3:  Übersicht über die Ergebnisse der Studien mit arbeitsbedingter PCB-Exposition

4. Dosis-Wirkungsbeziehung

In einer Studie von Langer et al. (2003) konnten anhand der angegebenen Häufigkeiten Odds ratios (OR) berechnet werden. Es wurde jeweils die hochbelastete Gruppe mit der Kontrollgruppe verglichen. Bei den Frauen (EG: 44,7 µg/L Plasma; KG: 16,1 µg/L Plasma) wurde für eine vergrößerte Schilddrüse ein OR von 1,4, für Hypoechogenität von 0,8, für Knoten 1,1, für positive TPOab 0,8 und für einen auffälligen TSH-Spiegel ein OR von 0,9 berechnet. Für die Männer (EG: 65,5 µg/L Plasma; KG: 16,2 µg/L Plasma) zeigten sich durchweg höhere OR mit 6,8 für eine Struma, 6,0 für Hypoechogenität, 4,0 für Knoten, 11,3 für positive TPOab und 2,8 für einen auffälligen TSH-Spiegel.

Auch in der Studie zwei Jahre später ließen sich aus den angegebenen Häufigkeiten ORs für den Vergleich der 101 Arbeiter (Arbeiter: 52,5 µg/L Plasma) mit den 360 umweltbelasteten Kontrollprobanden berechnen (hohe Belastung: 26,7 µg/L Plasma; mittlere Belastung: 16,5 µg/L Plasma; geringe Belastung: 8,7 µg/L Plasma; Langer et al., 2005). So ergibt sich für ein auffällig hohes ThV ein OR von 3,4, was ein 3,4-fach erhöhtes Risiko für Struma in der arbeitsbedingt belasteten Gruppe bedeutet. Für HYE betrug das OR 1,9, für Knoten 2,0, für positive TPOab 1,8 und für auffällige TSH- Spiegel 1,3.

5. Zusammenfassung und Beurteilung

Von den zahlreichen Studien zur Assoziation einer PCB-Exposition und verschiedenen Schilddrüsenparametern berichten lediglich zwei (beide von Langer et al.) bezüglich einer arbeitsbedingten Exposition Risikomaße zu verschiedenen Schilddrüsen-Outcomes und Biomonitoring-Werten. Die Studien von Langer weisen nicht unerhebliche methodische und statistische Mängel auf. So werden in verschiedenen Publikationen unterschiedliche, z. T. nicht nachvollziehbare Gruppenvergleiche vorgenommen, es werden in Subkohorten nur Teilergebnisse präsentiert und die Ergebnisse arbeits- und umweltbedingt exponierter Gruppen z. T. vermischt dargestellt. Außerdem sind die berichteten Schwellenwerte zur Gruppenbildung nicht nachvollziehbar (z.B. Langer et al. 2006).

Insgesamt werden in der Literatur einige signifikante Effekte auf Schilddrüsenfunktion, -struktur und Induktion von Autoimmunerkrankungen in Bezug zu einer PCB-Exposition im Arbeitskontext berichtet. Die biologische Plausibilität ist gegeben mit pathophysiologischen Mechanismen, die die signifikanten Ergebnisse stützen, jedoch sind die publizierten Befunde nicht konsistent und nicht gut von PCB-bedingten Umweltexpositionen abgrenzbar.

Unter Berücksichtigung obiger Ausführungen können Schilddrüsenerkrankungen auf der Basis des derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstands nicht als Berufskrankheit Nr. 1302 anerkannt werden, da keine Dosis-Wirkungsbeziehung nachweisbar ist und damit eine Abgrenzung der beruflich betroffenen Personengruppe derzeit nicht möglich ist.

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610Z MIAID

Tabelle: Angabe der PCB-Exposition und der dazugehörigen inneren Belastung

ENDE