umwelt-online: Wissenschaftliche Begründung für eine neu in die Anlage zur BKV aufzunehmende Berufskrankheit (2)

Tabelle 1 : Kohortenstudien mit RR für AML bzw. ANLL > 2

Tabelle 2 : Meta-Analyse für Kohortenstudien mit RR für AML bzw. ANLL > 2

Insgesamt ist somit bei Zusammenfassung der Studienergebnisse sowohl für die "Lymphome insgesamt (ohne Hodgkin Lymphome)", sowie für die Hauptgruppe der Multiplen Myelome bei alleiniger Betrachtung der Kohorten mit einer deutlichen Überhäufigkeit der AML bzw. der ANLL als Leitdiagnose für eine arbeitsmedizinischtoxikologisch wesentliche Benzolexposition eine statistisch auf dem 5 %-Niveau gesicherte Risikoerhöhung nachgewiesen. Für das auf einige Hauptgruppen eingegrenzte "NHL" liegt die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls mit 0,98 knapp unter dem Wert 1, so dass der berechnete Risikoschätzer von 1,63 bei einem konventionellen zweiseitigen Test auf dem 5 %-Niveau als statistisch nicht signifikant zu bewerten ist.

Aus der Arbeit von Collins et al. (2003; Tabelle 2 (S. 678)) ergibt sich, dass für die Induzierung von Lymphomen eine relevante Benzoleinwirkung erforderlich ist, da erst bei Belastungsspitzen von >100 ppm an mehr als 40 Tagen nach Zusammenfassung der "NHL", MM und CLL 7 beobachteten eine erwartete Anzahl von 2,8 Todesfällen gegenüber steht und somit ein SMR von 2,5 (95 %-CI: 1,0 - 5,2) resultiert. Unter dieser relevanten Benzoleinwirkung zeichnet auch deutlich die ANLL mit einer SMR von 4,1 (95 %-CI: 0,5 - 14,9).

Auch aus der Publikation von Fabbro-Peray et al. (2001) geht hervor (Tab. 3, S. 206 und Tab. 6, S. 208), dass erst eine Expositionsdauer von über 810 Tagen (810 ist der Median der Expositionsdauer der gegenüber Benzol exponierten Personen) zu einer deutlichen Erhöhung des NHL-Risikos (OR = 4,6; 95 %-CI: 1,1 - 19,2) führt. Die Diagnosen dieser Studie beruhen erstmals bereits auf der WHO-Klassifikation.

Die Ergebnisse von Hayes et al. (1997) deuten darauf hin, dass einerseits das relative Risiko für "NHL" mit der Expositionsdauer ansteigt (Anstieg des RR von 0,7 bei einer Expositionsdauer von unter fünf Jahren auf RR von 4,2 bei einer Expositionsdauer von mindestens zehn Jahren (Tab. 2, S. 1068; p für Trend 0,01)) und andererseits, dass schon bei einer durchschnittlichen Belastung von >0 ppm das RR mit einem Wert von 2,7 erhöht ist und bei einer durchschnittlichen Belastung von 25 ppm auf 4,7 ansteigt (p-Trend = 0,04).

Für die Beschäftigten der in die australische Health Watch Studie eingebetteten Fall-Kontroll-Studie konnte von Glass et al. (2003 und 2005) primär ab 1975 eine sehr gründliche Expositionserfassung durchgeführt werden. Die Autoren sind sich aber unsicher, wie zuverlässig diese Messwerte auch auf die Beschäftigten für den Zeitraum von 1940 bis 1974 übertragbar sind. Trotz der im Vergleich mit anderen Studien eher geringen Benzolexposition konnte für die 33 "Leukämien" (11 ANLL ICD-9 2005.0, 208.0; 6 CML ICD-9 205.1; 2 ALL ICD-9 204.0; 11 CLL ICD-9 204.1; und drei andere ICD-9 202.4, 204.9; Tab. 1, S. 571, 2003) eine Risikoerhöhung mit Zunahme der kumulativen Benzolexposition von >2 ppmyears OR = 1 auf OR = 7,8 bei > 16 ppmyears nachgewiesen werden (Tab. 4, S. 573, 2003 und Tab. 2, S. 29, 2005), nicht jedoch für die 46 "NHL"/MM (ICD-9 200, 202, 203). Andererseits wird für die elf CLL-Fä11e, die nach der neuen WHO-Klassifikation zu den NHL zu rechnen sind, eine Risikozunahme mit wachsender kumulierter Exposition von RR = 1 (>4 ppmyears) über RR = 2,8 (> 4 - 8 ppmyears) auf RR = 4,5 (> 8 ppmyears) im Sinne einer Dosis-Häufigkeitsbeziehung angegeben (Tab. 6, S. 574, 2003).

Auch in der in die Kohorte von Beschäftigten der Gas- und Elektrizitätswerke in Frankreich eingebetteten Fall-Kontroll-Studie von Guenel et al. (2002) (S. 94, Tab. VI) ergeben sich erhöhte Risiken für die akute lymphatische Leukämie (OR = 3,3; 95 %-CI: 0,3 - 43,3) und für die chronisch lymphatische Leukämie (OR = 4,4; 95 %-CI: 0,3 - 77,1) in der höchsten Expositionskategorie von 5,5 und mehr sogenannten Benzoleinheiten. Dieses Maß wurde gewählt, da man Intensitätsindices der Benzolbelastung für das Ranking der Tätigkeiten und nicht absolute Werte benutzt hat (S. 90).

2. Validität und Reliabilität der vorliegenden epidemiologischen Erkenntnisse

2.1 Methodische Aspekte

Mittels epidemiologischer Studien lassen sich vielfach die durch bestimmte Stoffe verursachten Erkrankungs- bzw. Sterberisiken anhand der standardisierten Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten (SIR, SMR) zuverlässig abschätzen.

Verschiedene prinzipielle Limitierungen epidemiologischer Studien erschweren jedoch die Zusammenhangsbeurteilung zwischen einer Benzolexposition und verschiedenen, seltenen bösartigen Neubildungen des blutbildenden Systems:

1. Beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) handelt es sich im Vergleich zu anderen bösartigen Neubildungen (z.B. Prostata- 98,5, Darm- 72,9, Lunge- 66,8, Harnblase- 38,7, Magen-Karzinom 23,2 altersstandardisierte Inzidenz pro 100.000 Personenjahre pro Jahr; WHO-Klassifikation) um relativ seltene Erkrankungen mit einer altersstandardisierten Inzidenz für Männer von 12,6 Neuerkrankungen pro 100.000 Personenjahre (12,6 x 10^-5), wobei allerdings die altersspezifische Inzidenz mit dem Lebensalter für Männer unter 45 Jahre von 3,6 über die Altersklasse 45 - < 60 Jahre mit 16,1 auf 37,8 für Personen im Alter von 60 - < 75 Jahre ansteigt. Die genannten Zahlen gelten für das Jahr 2002 in Deutschland (GEKID 2006). Da die Inzidenz für NHL weltweit einen jährlichen Anstieg aufweist, waren die altersspezifischen Inzidenzen in früheren Zeiträumen deutlich niedriger. Somit müssen bei Kohortenstudien a priori sehr viele gegenüber Benzol exponierte Personen über lange Zeiträume beobachtet werden, um mit einer ausreichenden Erfolgswahrscheinlichkeit (Power) eine vermutete Risikoerhöhung gegenüber Nichtexponierten, z.B. der Allgemeinbevölkerung, nachweisen zu können. Das Gleiche gilt für Fall-Kontroll-Studien, bei denen NHL als "Fälle" aus einer sehr großen Population eingeschlossen werden müssen. Dies setzt aufgrund der relativen Seltenheit der Erkrankungen prinzipiell nicht nur den Organisationsaufwand einer Multicenterstudie, sondern auch ein funktionierendes Krebsregister voraus.
   • Würden beispielsweise betriebsärztlich im Rahmen einer Inzidenzstudie 1.000 exponierte Mitarbeiter im Alter von unter 50 Jahren einer Firma zehn Jahre lang (entspricht 10.000 Personenjahre) hinsichtlich ihrer neu auftretenden Krankheitsdiagnosen beobachtet, lassen sich im Vergleichskollektiv der "Allgemeinbevölkerung" bei einer mittleren Inzidenz von 10 x 10^-5 pro Personenjahr am Ende der Studie nur eine Neuerkrankung als Gesamtheit aller NHL erwarten. Im Falle eines durch die betriebliche Benzoleinwirkung verdoppelten Erkrankungsrisikos wäre dementsprechend bei diesen Beschäftigten mit zwei Neuerkrankungen an NHL zu rechnen. Bei zwei eingetretenen Erkrankungsfällen in dieser Kohorte würde sich ein 95 %-Konfidenzintervall mit Werten zwischen 0,24 und 7,2 ergeben. Erst bei einer Anzahl von vier beobachteten Erkrankungsfällen kommt es aber zu einer statistischen Signifikanz gegenüber den Erwartungswerten in der Allgemeinbevölkerung, weil dann die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls bei 1,09 liegt. Vier beobachtete Todesfälle entsprechen jedoch in diesem Beispiel bereits einem um das vierfache erhöhten Erkrankungsrisiko an NHL.
   • Bei der in der arbeitsmedizinischen Epidemiologie als Kohortenstudie üblichen Untersuchung der Todesursachen der Beschäftigten würde sich unter Annahme einer Letalität der NHL von z.B. 50 Prozent - selbst bei dem Verdoppelungsrisiko RR = 2,0 - die Zahl der Todesfälle in dem Zehnjahreszeitraum des Mortalitäts-Followup nochmals um 50 Prozent auf n = 1 reduzieren.
     Es liegt daher auf der Hand, dass mit den betriebsüblichen Studiengrößen und Studiendauern eine statistisch belastbare Aussage zur Überhäufigkeit der heute international anerkannten, insgesamt n = 42 Untergruppen umfassenden, NHL (s. Ziff. 2) nicht getroffen werden kann.
2. Als NHL werden Lymphome bezeichnet, deren maligne Zellen dem lymphoproliferativen Gewebe entstammen und nicht die typischen Kennzeichen von Hodgkin-Krebszellen aufweisen. Es handelt sich um eine komplizierte Nomenklatur maligner Erkrankungen, die nicht nach kausalen, sondern primär nach diagnostischen und prognostischen Kriterien, d. h. im Wesentlichen mit klinischtherapeutischer Zielsetzung differentialdiagnostisch unterschieden werden kann.
   Hierzu dienen neben morphologischen und zytogenetischen Merkmalen zunehmend immunphänotypische, molekularbiologischgenomische und -proteomische Charakteristika. Die International classification of diseases (ICD) in ihrer jetzt gültigen zehnten Fassung (German modification) unterteilt einerseits die Leukämien in fünf Hauptgruppen (C 91 - C 95) mit zusammen 25 Untergruppen und andererseits die NHL in vier Hauptgruppen (C 82 - C 85) mit weiteren 25 Untergruppen.
   In der klinisch gebräuchlichen Klassifikation der malignen Lymphome (H. Stein und W. Hiddemann, 1999) werden jedoch weitere 17 Untergruppen der ICD 10, nämlich
   • die bösartigen immunproliferativen Krankheiten (C 88) mit ihren sechs Subtypen,
   • das Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen (C 90) mit drei Subtypen sowie
   • die lymphatischen Leukämien (C 91) mit weiteren acht Subtypen

   als NHL klassiert.

   Demgegenüber haben früher sowohl die ICD-7 bis 9 ebenso wie auch die jetzt gültige ICD-10 diese 17 Untergruppen der drei genannten Hauptgruppen C 88, C 90 und C 91 aus der Definition der NHL ausgeschlossen. Diese der WHO-Klassifikation widersprechende Zuordnung der NHL bei Anwendung der ICD-9 lässt sich aus den Angaben in der Arbeit von Glass et al. (2003) beispielhaft demonstrieren. Zu den von den Autoren als NHL gezählten 31 Fällen (ICD-9: 200, 202) wären aber nach WHO-Kriterien die elf Fälle mit CLL (ICD-9: 204.1), die drei anderen Leukämien (ICD-9: 202.4, 204.9

   • eine Haarzell-Leukämie, zwei unspezifizierte lymphocytische Leukämien), und die 15 MM (ICD-9: 203) hinzuzuzählen, so dass es insgesamt nicht 31 "NHL" sondern 60 NHL sind.
3. Rückblickend haben sich insoweit die Klassifikationen für die Vielzahl hämatolympho-proliferativer Erkrankungen öfter als bei allen anderen malignen Erkrankungen gravierend verändert. Die neue WHO-Konsensus-Klassifikation ist aus der im Europa weit verbreiteten Kiel-Klassifikation und dann mit wenigen Änderungen aus der 1994 veröffentlichten "Revised European-American-Lymphoma (REAL) Classification" hervorgegangen. Sie ist seit 1999/2001 weltweit - einschließlich der Bundesrepublik Deutschland - von den zuständigen Fachgesellschaften anerkannt worden.
   Demgegenüber wurde in epidemiologischen Studien international das Vorliegen von NHL stets nach den Vorgaben der jeweils gültigen ICD differenziert. Daher ist es aus den unter Ziff. 2 genannten Gründen nicht zu erwarten, dass durch die Anwendung der damals zeitgemäßen ICD das gesamte, umfangreiche Spektrum der Haupt- und Untergruppen der NHL zutreffend und insbesondere vollständig erfasst wurde.
4. Eine gewisse Annäherung der ICD-9 an den aktuellen Wissensstand der Einordnung von NHL erhält man, indem folgende Diagnose-Hauptgruppen zusammengefasst werden:
   • ICD-9: 200 - Lymphosarkom und Retikulosarkom,
   • ICD-9: 202 - Sonstige bösartige Neubildungen des lymphatischen und histiozytären Systems (darunter z.B. auch Noduläres Lymphom, Mykosis fungoides und Haarzellenleukämie),
   • ICD-9: 203 - Multiples Myelom und immunoproliferative Neubildungen (MM),
   • ICD-9: 204.1 - Chronische lymphatische Leukämie (CLL).

   Bei älteren Versionen der ICD (ICD-7 und ICD-8) ist analog zu verfahren.

5. Eine retrospektive dosimetrische Abschätzung der Exposition gegenüber Benzol gestaltet sich als sehr schwierig:
   Benzol trat auch in der Vergangenheit in der Regel nicht in reiner Form, sondern insbesondere bei handwerklichen Tätigkeiten als nicht deklarierter Rezepturbestandteil in Lösemitteln oder anderen Zubereitungen auf. So betrug in den 50er-Jahren der Benzolgehalt in Toluol 2-20 %, derjenige in Xylol 0,2-5,4 % und auch in vielen Klebestoffen, Reinigungs-, Verdünnungs- und Lösemitteln war Benzol in unterschiedlicher Konzentration auch undeklariiert enthalten (BGIA 2006).

Für die konkret erforderliche dosimetrische Abschätzung der zeitlichen Dauer und Intensität der einwirkenden Benzolkonzentration in ml Benzol/m' Atemluft pro Arbeitsschicht ist man in der Regel sowohl bei Kohorten- als auch bei Fall-Koritroll-Studien lediglich auf Angaben der Erkrankten bzw. der Betriebe beim. Umgang mit solchen Chemikaliengemischen angewiesen. Hinzu kommt, dass valide dosimetrische Expositionsabschätzungen selbst in Deutschland beispielsweise vor 1980 allein wegen der damals noch unzureichenden gefahrstoffanalytischen Möglichkeiten beeinträchtigt sind. Wegen fehlender zuverlässiger Messwerte wird daher für Tätigkeiten, je weiter sie zurück in der Vergangenheit liegen, die Zuverlässigkeit der Expositionsabschätzungen immer weniger präzise. Es muss jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit davon ausgegangen werden, dass die Belastungen durchweg höher waren.

Dosimetrische Unter- und Überschätzungen der kumulativen Exposition verzerren jedoch die in einer Studie errechneten Risikoschätzer für eine Dosis-Häufigkeitsbeziehung erheblich. Denn das erste Gesetz der Toxikologie lautet: "Die Dosis bewirkt die Giftigkeit (den Effekt)". Erschwerend kommt der Umstand hinzu, dass arbeitsbedingt gegenüber Benzol exponierte Personen in der Regel auch einer Koexposition mit anderen potentiell krebserzeugenden Arbeitsstoffen ausgesetzt waren.

Folgende Erklärungen für die negativen Studienergebnisse sind daher in Betracht zu ziehen:

1. Die Arbeitshypothese einer Risikoerhöhung für NHL durch Benzol trifft nicht zu. Die relativ wenigen Studien mit einer positiven Assoziation zwischen Benzol und NHL sind reine Zufallsbefunde.
   Gegen das völlige Verwerfen der Arbeitshypothese einer Risikoerhöhung spricht jedoch die biologische Evidenz. Hiernach sind die gentoxischen Metabolite des Benzols als systemische Kanzerogene ubiquitär im Körper verteilt und daher generell geeignet, nicht nur akute myeloische Leukämien sondern auch NHL zu verursachen (Whysner 2000; Whysner et al. 2004). Die kanzerogene Wirkung von Benzol auf periphere lymphatische Zellen bzw. Gewebe wurde auch tierexperimentell nachgewiesen (NTP 1986; Maltoni et al. 1989; Huff et al. 1989).
2. Die Studienumfänge sind zu gering, um mit ausreichender Wahrscheinlichkeit (Power) auch eine tatsächlich bestehende Risikoerhöhung für die Gesamtheit der n = 42 Untergruppen der NHL nachweisen zu können.
   Um mit einer Kohortenstudie eine Risikoverdoppelung für diese Gesamtheit der NHL mit einer Power von 80 % auf dem 5 %-Niveau (einseitiger Test) nachweisen zu können, muss bei Benutzung eines externen Standards (bevölkerungsbezogene Sterbe- bzw. Inzidenz-Ziffern; Risikomaß SMR bzw. SIR) die erwartete Anzahl von Sterbe- bzw. Erkrankungsfällen mindestens n = 10 sein.
   Um mit einer Fall-Kontroll-Studie eine Risikoverdoppelung für die Gesamtheit der NHL bei einer angenommenen Prävalenz der Exposition unter den Kontrollen von 5 % mit einer Power von 80 % nachweisen zu können, benötigt man bei einem Verhältnis von Fällen zu Kontrollen von 1:2 rund n = 400 und bei einem Verhältnis von 1:4 rund n = 300 Fälle (Breslow und Day 1987). Ist die Expositionsprävalenz unter den Kontrollen geringer als die angenommenen 5 % , vergrößert sich die benötigte Fallzahl entsprechend.
   Obwohl es sich bei den Kohortenstudien oftmals um große Kollektive mit mehrjährigen Followup-Zeiten handelt, liegen wegen der niedrigen Inzidenz bereits der Gesamtheit der NHL die erwarteten Fälle deutlich unter der vorstehend begründeten Zahl von n = 10. Der Nachweis einer Risikoverdoppelung, auch wenn diese tatsächlich bestünde, ist daher mit großer Wahrscheinlichkeit anhand solcher Studien nicht zu erbringen.
   Der statistisch abgesicherte Nachweis einer durch Benzol bedingten Risikoerhöhung für jede einzelne der 42 Untergruppen der NHL stellt somit erst recht eine Überforderung der gegebenen Möglichkeiten der epidemiologischen Methodik dar. Es muss bedacht werden, dass die Untergruppen zum Zweck der Prognostik und Therapie entwickelt wurden und weiterentwickelt werden. Ein klarer Hinweis auf eine differentielle Ätiologie ist daraus nicht abzuleiten.
   Im Gegensatz zu den Kohortenstudien sind immerhin rund ein Drittel der bis 2005 publizierten Fall-Kontroll-Studien (Literatur der Studien bis 1999 siehe Möhner und Heuchert 2000) mit einem ausreichend großen Stichprobenumfang durchgeführt worden, um eine bestehende Risikoverdoppelung nachweisen zu können. Von diesen Studien haben aber nur drei ein signifikantes Ergebnis für einzelne Hauptgruppen oder die nach ICD jeweils erfassbare Gesamtheit der "NHL" erbracht (Demers et al. 1993, MM OR = 2.10 (95 %-CI: 1.2 - 3.6) für Maler; Fabbro-Peray et al. (2001), NHL OR = 2.0 (95 %-CI: 1.1 - 3.9) bzw. OR = 4.6 (95 %-CI: 1.1 - 19.2) kumulierte Exposition > 810 Tage und Dryver et al. (2004), "NHL" (ICD-7 200, 2002) OR = 1.77 (95 %-CI: 1.13 - 2.76) für Maler bzw. OR = 1.45 (95 % -CI: 1.13 - 1.86) für Umgang mit aromatischen Kohlenwasserstoffen.
   Es sei angemerkt, dass unter den restlichen Fall-Kontroll-Studien mit insuffizienten Stichprobenumfängen in drei Studien statistisch gesicherte Risikoerhöhungen nachgewiesen wurden. Diese Häufigkeit widerspricht nicht der Tatsache, dass die Power dieser Studien jeweils kleiner als 80 % für den Nachweis selbst einer Risikoverdoppelung ist.
   Wenn in Studien mit zu geringer Power keine statistisch abgesicherten Risikoerhöhungen nachweisbar sind, versucht man durch Zusammenfassung dieser Studien mittels Meta-Analyse die Chance für den Nachweis einer statistisch gesicherten Risikoerhöhung zu verbessern. Allerdings haben auch die Meta-Analysen, wie an anderer Stelle skizziert, bisher keine statistisch gesicherte Risikoerhöhung ergeben. Inwieweit die ICD-bedingte Nichtberücksichtigung wichtiger Haupt- und Untergruppen der NHL hierzu beiträgt, ist ohne Neuberechnung der Datensätze nicht zu beurteilen.
3. Als weiterer Grund für den negativen Ausgang der Mehrzahl der Studien und der darauf basierenden Meta-Analysen ist zu prüfen, ob in diesen Studien die meisten Personen einer zu geringen Benzolexposition ausgesetzt waren, um bösartige Neubildungen des lymphoproliferativen Gewebes zu verursachen.
   Die Angaben zur Exposition in Fall-Kontroll-Studien basieren meist auf den Aussagen der Probanden oder - nach deren Tod - auf denjenigen ihnen nahestehender Personen. Nur selten dürfte jedoch jemand in der Lage sein, exakte Angaben über den Umfang einer stattgefundenen Benzolexposition im o. g. dosimetrischen Sinne zu machen. Oftmals wird auch nicht ausdrücklich nach dem Umgang mit Benzol, sondern nur nach dem Umgang mit "Lösungsmitteln" bzw. den ausgeübten Tätigkeiten gefragt. Ob und wieviel Benzol die Rezeptur eines Lösungsmittels enthält bzw. die Tätigkeit mit einer Exposition gegenüber Benzol verbunden ist, wird dann in einem weiteren Schritt durch Experten geschätzt.
   Etwas genauere Angaben über die stattgefundene Benzolexposition gewährleisten Kohortenstudien an Beschäftigten der Industrie, wenn aus Betriebsunterlagen sowohl teilweise Messergebnisse über die Benzolkonzentration in der Raumluft für bestimmte Arbeitsplätze zu entnehmen sind sowie die Arbeitsanamnese für einzelne Personen in qualifizierter Weise rekonstruierbar ist. Allerdings sind Messwerte gerade für die länger zurückliegenden Zeitträume häufig sehr lückenhaft. Es ist daher nicht auszuschließen, dass es bei den auf diesen Daten fußenden Expositionseinstufungen zu Über- wie Unterschätzungen in Bezug auf Höhe und Dauer der Exposition kommt. Dieses "Rauschen" bedingt in der Regel eint Risikounterschätzung (Wong 1987b S. 394; Buzas et al. 2005).
   Als Marker einer stattgefundenen wesentlichen Benzolexposition in Kohortenstudien kann unter Berücksichtigung der relativ kurzen Latenzzeit von Leukämien die Zunahme von Erkrankungen an akuter myeloischer Leukämie (AML) bzw. an akuter nicht lymphatischer Leukämie (ANLL) angesehen werden. Da in den für die Fragestellung relevanten Kohortenstudien nur in wenigen auch Erkrankungs- bzw. Todesfälle an ANLL überhäufig auftraten, ist zu fragen, ob in den meisten Studien die Benzolexposition nicht so gering war, dass selbst diese Leukämieraten nicht erhöht wurden.
   Stimmt man dieser Argumentation zu, dann sind Kohortenstudien, in denen nicht einmal das Leukämierisiko erhöht ist, erst recht ohne Informationswert für die zur Diskussion stehende Frage, ob eine Benzolexposition auch ein Risikofaktor für die Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen ist. Auf diesen Sachverhalt haben u. a. Goldstein und Shalat (2000) hingewiesen
   "It is unreasonable to ask the question of whether benzene causes multiple myeloma (MM) in a cohort in which the benzene effect, if any, is too weak to observe an increase in the relative risk of acute myelogenous leukaemia (AML). AML is known to be caused by benzene and has a higher background incidence and likely a shorter latency period than MM, making the causal relation between benzene and AML much easier to detect epidemiologically. Although not stated by Bergsagel et al. (1999), the same epidemiological approach that did not find a statistical significant increase in MM also did not find an increase in AML in this cohort. It is as if the authors asked the question of whether cigarette smoking causes MM but chose to address it in a cohort in which the extent of cigarette smoking was sufficiently minimal that there was no increase in lung cancer. The laboratory equivalent would be to draw negative conclusions from a study in which a positive control turned out to be negative."

Wie dargelegt, erschweren

• die relative Seltenheit der Erkrankung,
• der häufige Wechsel der Klassifikation der NHL in der Vergangenheit,
• die Unsicherheiten einer verlässlichen Bewertung der Jahrzehnte zurückliegenden Benzolexpositionen und
• die nicht auszuschließende berufliche und in den Studien unzureichend erfasste Koexposition gegenüber anderen potentiellen Kanzerogenen

die Bewertung der Studienergebnisse in gravierender Weise.

2.2 Zusammenfassende Bewertung der epidemiologischen Befunde

Bei der Gesamtbewertung ist zu berücksichtigen, dass in der Mehrzahl der Studien kein zwingender Zusammenhang zwischen einer Benzolexposition und der Verursachung von "NHL" gefunden wurde. Ein Schwachpunkt vieler Studien ist die unzuverlässige Abschätzung der vor Jahren stattgefundenen Benzolexposition. Selbst für die Pliofilm Kohorte

wird eine Fehlklassifikation der Exposition nicht ausgeschlossen (Rinsky et al. 2002 S. 479 1. Satz rechts). Daher wurde in dieser Bewertung als Indikator für eine arbeitsmedizinischtoxikologisch wesentliche Benzolexposition in einem Kollektiv der Nachweis einer Risikoverdoppelung für das Auftreten von AML gewählt.

Die Pliofilm Kohorte gilt als das Kollektiv, das primär nur gegenüber Benzol als Kanzerogen exponiert war. In den anderen Kollektiven, in denen ebenfalls deutlich erhöhte Risiken für AML nachgewiesen wurden und somit von einer deutlichen Benzolexposition ausgegangen werden kann, sind Koexpositionen nicht auszuschließen. Allerdings könnte eine Koexposition die aufgezeigte Risikoschätzung nur dann beeinflussen (modifizieren), wenn diese sowohl mit der Benzolexposition korreliert als auch selber ein Risikofaktor für Lymphome ist. In der Pliofilm Kohorte ist das Risiko für das Multiple Myelom mit einer SMR von 2,12 zwar erhöht, es ist aber noch nicht überzufällig von dem Erwartungswert 1 verschieden. Da jedoch in dem langen Beobachtungszeitraum von 1960 (Beginn der gesonderten Ausweisung des MM als Todesursache in den USA) bis 1996 auch nur 2,35 Myelome erwartet wurden, ist die Power dieser Studie zu gering, eine Risikoverdoppelung auch nachzuweisen (siehe Punkt 2, Seite 996). Das Studienergebnis spricht somit nicht gegen einen Zusammenhang zwischen Benzolexposition und dem Auftreten eines multiplen Myeloms.

Fasst man die Studienergebnisse der vier Studien mit deutlich erhöhtem AML-Risiko zusammen, dann ist das geschätzte MM-Risiko von 2,29 auch deutlich von 1 verschieden. Damit ist es auch aus epidemiologischer Sicht wahrscheinlich, dass eine Benzolexposition nicht nur AML, sondern auch MM verursachen kann.

Die Ergebnisse der Studie von Glass et al. (2003, 2005) zeigen einen Zusammenhang zwischen Benzolexposition und CLL auf. Die Zusammenfassung der Studienergebnisse für den nach ICD-9 eingeschränkten Bereich der NHL verfehlt zwar die Signifikanz. In der Studie von Fabbro-Peray et al. (2001), in der nach der neuen WHO-Klassifikation die Diagnose gestellt wurde und in der nach Koexpositionen im Auswertungsmodell adjustiert wurde, wird jedoch eine signifikante Risikoerhöhung nachgewiesen.

Auch Wong (1987a) hatte beim internen Vergleich des "NHL"-Risikos der gegenüber Benzol exponierten Chemiearbeiter (13 Fälle) mit den nichtexponierten Chemiearbeitern (zwei Fälle) eine statistisch signifikante Risikoerhöhung von 3,77 erhalten (Mantel-Haenszel Chiquadrat 4,34; p = 0,4; S. 377 Tab. 13). Seiner Meinung nach minimiert ein derartiger interner Vergleich den Einfluss möglicherweise gleichzeitig bestehender anderer Expositionen auf die benzolbedingte Risikoabschätzung (S. 366, linke Spalte).

Unter den vorstehend ausgeführten Annahmen und Ergebnissen ist es auch aus epidemiologischer Sicht wahrscheinlich, dass das von der IARC als gesichertes Humankanzerogen eingestufte Benzol ab einer arbeitsmedizinischtoxikologisch wesentlichen Einwirkung (Dosis) nicht ausschließlich AML, sondern auch "NHL" und Multiples Myelorn verursachen kann (siehe auch Woitowitz et al. 2003).

Zum gleichen Schluss kamen auch schon Savitz und Andrews (1997) in ihrer Schlussfolgerung nach einer kritischen Sichtung der Literatur, indem sie schreiben (S. 293, conclusion):

"The epidemiologic evidence linking benzene to leukemia in the aggregate, as well as acute and chronic lymphocytic and myeloid leukemia, is no less persuasive than that for AML alone. Specificity of association was once cited as a hallmark of causality (Hill, 1965), yet with expansion of knowledge regarding agents such as tobacco, ionizing radiation, and asbestos, the criterion of specificity has little value. By analogy with other known carcinogens, it would be surprising if benzene's only carcinogenic effect was on AML. Limitations in the literature, particularly in regard to exposure assessment and the ability to isolate benzene from concomitant workplace exposures preclude more definitive conclusions."

Bestimmung einer Grenzdosis

Versucht man anhand der Studien eine Grenzdosis für jede einzelne Entität abzuleiten, ab der ein deutlich erhöhtes Risiko zu erwarten ist, stößt man auf folgende Schwierigkeiten:

• Die geltende WHO-Definition umfasst derzeit 42 Untergruppen der NHL. Selbst die ICD-10 umfasst hiervon lediglich 25 Entitäten. Hieraus folgt, dass 17 Untergruppen bisher epidemiologisch nicht als NHL bezeichnet wurden.
• Die Fallzahlen für einzelne Entitäten sind auch in großen Kohorten oft zu klein, um bei der gegebenen Variabilität in der Krankeitsverursachung Dosis-Wirkungsbeziehungen eindeutig nachweisen zu können.
• Die Klassifikation der Lymphome und Leukämien folgt primär diagnostischen und kurativen, keinesfalls aber ätiologischen Prinzipien, so dass Fehlzuordnungen der Entitäten zu den ICD-Codes mehr oder weniger häufig in den einzelnen Studien und Dekaden eingetreten sein können. Bei kleinen Fallzahlen kann eine derartige Fehlklassifikation die Risikoschätzung und Dosis-Wirkungsbestimmung entscheidend tangieren.
• Bei Mortalitätsstudien kann es zu einer Untererfassung bestimmter Entitäten kommen. So weist Glass (2006; S. 86 3. Zeile) darauf hin, dass von den elf CLL-Fällen im Studienzeitraum 1981-1999 der Health Watch Studie nur eine Person verstorben war.
• Auch unter größter Sorgfalt der Experten bei der Expositionsabschätzung kann es zu wesentlich unterschiedlichen Werten pro Person kommen. So differieren die für die gleichen 14 Personen mit Leukämie in der Pliofilm Kohorte von drei unterschiedlichen Untersuchergruppen bestimmten kumulativen Benzolbelastungen erheblich (maximal im Verhältnis 1:533), wie aus der Tabelle 3 zu entnehmen ist.

Tabelle 3 : Leukämien (14 Fälle) der Pliofilm-Studie nach der von drei Autorengruppen geschätzten kumulativen Benzolexposition (nach Paustenbach et al. 1993)

AML, acute myelogenous leukemia (AML-C, cystic; AML-B, blastocytic; AML-G, granulocytic);

CML, chronic myelogenous leukemia; AGL, acute granulocytic leukemia;

ALL, acute lymphocytic leukemia

• Die Höhe der Exposition kann mutmaßlich einen Einfluss auf die Verteilung der Leukämietypen ausüben. So berichtet Paxton (1996), dass in der Pliofilm Kohorte am Standort St. Marys unter den sechs Leukämien keine exakt definierte AML aufgetreten ist. Hingegen dominierte am Standort Akron mit einer durchschnittlich höheren Benzolexposition unter den insgesamt zehn lymphohämatopetischen Malignomen mit acht Fällen die AML.
• In Kohortenstudien hat der Abstand zwischen dem Ende der Exposition und dem Ende des Followup einen deutlichen Einfluss auf den Risikoschätzer, wie Silver et al. 2002 anhand der Daten der Pliofim Kohorte demonstriert. Auf einen Anstieg des Risikos mit der Nachbeobachtungszeit folgt, je länger die Zeitspanne zwischen dem Ende der Exposition und dem Cutpoint für das Followup wird, eine deutliche Risikominderung. So ergibt sich bei einem theoretischen Studienende 1961 bei acht Leukämiefällen eine SMR von 13,55 (95 %-CI: 5,83 - 26,70), 1971 bei immer noch acht Fällen eine SMR von 5,30 (2,32 - 10,63), 1981 bei nun neun Fällen eine SMR von 3,16 (1,44 - 6,01), 1991 bei 15 Fällen eine SMR von 3,12 (1,74 - 5,14) und am tatsächlichen Studienende 1966 bei 15 Fällen eine SMR von 2,47 (1,38 - 4,07).
  Ein analoges Bild - Anstieg der SMR und dann Abfall - ergibt sich auch für das Multiple Myelom, nur dass die SMR bedingt durch die insgesamt nur fünf Fälle keine Signifikanz erreicht.
  Auch in der Health Watch Studie (Glass et al. 2006) zeigt sich das gleiche Phänomen, wie die Zahlen in der Tabelle 4 zeigen.
• Auch die Abhängigkeit der Produktion toxischer Metabolite von der Höhe der Benzolexposition ist bei dem Dosis-Wirkungsnachweis zu beachten. Auf Benzolmessungen in der Luft am Arbeitsplatz und biologischem Monitoring basierende Untersuchungen unter Beschäftigten ergaben, dass Sättigung des primären metabolischen Weges über Cytochrom P4502E1 bereits bei einer Exposition im Bereich von 1 ppm Benzol beginnt (Rappaport et al. 2002). In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass sich die dosisbezogene Produktion der vier Hauptmetaboliten zwischen dem 2,5- bis 26-fachen reduzierte, wenn die mediane Benzolexposition im Bereich von 0,027 bis 15,4 ppm anstieg. Dabei war die Verringerung der Produktion von Catechol und Phenol bei <1 ppm am deutlichsten. Dies zeigt, dass der Metabolismus bei niedrigen Expositionen die Produktion der toxischen Metabolite Hydrochinon und Mercaptursäure bevorzugt (Kim et al. 2006). Aus diesen Untersuchungen resultiert, dass für den Bereich hoher kontinuierlicher Expositionen nicht mehr mit einer Linearität von Dosis-Wirkungsbeziehungen gerechnet werden kann. Problematisch ist auch die Betrachtung von hohen Expositionsspitzen, wenn nicht zusätzlich der durchschnittliche Level der Benzolexposition der betroffenen Personen in epidemiologischen Analysen berücksichtigt wird. Überwiegt der Anteil hochexponierter Personen in epidemiologischen Analysen, so kann das zu einer Unterschätzung des kanzerogenen Risikos niedriger Dosisbereiche führen. Aus t:oxikologischer Sicht sind daher epidemiologische Studien, die Benzolexpositionen und Dosis-Wirkungsbeziehungen in den kritischen niedrigen Bereichen differenziert analysieren, für die Risikobewertung besser geeignet. Sie sind daher bevorzugt zu berücksichtigen.

Tabelle 4 : Risiko für lymphohämatopoetische Malignome der Männer im zeitlichen Verlauf (nach Glass et al. 2006)

*) standardized incidence ratio

Als aussagefähigste epidemiologische Studien zur Bestimmung von Dosis-Wirkungsbeziehungen, die sich auf umfangreiche Untersuchungen zur retrospektiven Bewertung der Benzolexposition stützen, stehen gegenwärtig folgende drei zur Verfügung:

• Die vom U.S. National Institute of Occupational Safety and Health eingeleitete Pliofilm-Kohortenstudie (N = 1.868);
• Die gemeinsam von der Chinese Academy of Preventive Medicine und vom U.S. National Cancer Institute durchgeführte Kohortenstudie unter chinesischen Arbeitern mit (N = 74.828) und ohne Benzolexposition (N = 35.805);
• Die von der University of Melbourne begonnene und später von der University of Adelaide für das Australian Institute of Petroleum fortgeführte Kohortenstudie unter Beschäftigten der Petroleumindustrie (N 18.000).

Tabelle 5 : Relatives Risiko (RR) für Leukämie unter weißen Arbeitern der Pliofilm-Studie in Beziehung zur kumulativen Benzolexposition (nach OEHHA 2003; um Rinsky 2002 erweitert)

In der Pliofilm Kohorte wurden insgesamt 15 Leukämien und je fünf Non-Hodgkin-Lymphome und Multiple Myelome erfasst. Für die 15 Leukämien konnte, wie aus der Tabelle 5 hervorgeht, eine deutliche Dosis-Wirkungsbeziehung nachgewiesen werden.

Aus einer Modellrechnung (Rinsky et al. 2002) ergibt sich, dass zwischen den ppm-Jahren (x) und dem relativen Risiko an Leukämie zu sterben, folgende lineare Beziehung besteht: RR = 1 + βx, wobei β= 0,0233 geschätzt ist und der Fehler dieses Koeffizienten 0,0066 beträgt (S. 478 Tabelle V). Daraus folgt, dass das Exzessrisiko pro ppm-Jahr 2,3 % beträgt und für eine Risikoverdoppelung rund 43 ppm-Jahre erforderlich wären. Für zehn ppm-Jahre errechnet sich ein um 23 % erhöhtes Risiko.

Für das MM ergab sich als Modell die Beziehung RR = exp((βx) mit β= 0,00.301 und einem Standardfehler von 0,00.222. Das Exzessrisiko pro ppm-Jahr beträgt diesem Modell nach somit 0,3 %, also 3 % bei zehn ppm-Jahren. Für eine Risikoverdoppelung wären rund 230 ppm-Jahre erforderlich. Wie einleitend ausgeführt ist zu beachten, dass der Modellrechnung nur fünf MM-Fälle zugrunde liegen. Bemerkenswert ist, dass die kumulierte Benzolexposition von drei der fünf MM-Todesfälle weniger als zehn ppm-Jahre beträgt und die SMR mit 2,12 (5/2,35) dennoch deutlich erhöht ist.

Für die fünf "NHL"-Fälle hatte sich insgesamt keine Risikoerhöhung nachweisen lassen, so dass auch keine Modellierung erfolgte.

Aus der Arbeit von Hayes et al. (1997), die die Dosisbeziehung zwischen Benzolexposition und dem Auftreten von hämatologischen Neoplasien in der China-Kohorte analysieren, ist zu entnehmen, dass bei einer durchschnittlichen Benzolbelastung von unter 10 ppm das relative Risiko für alle lymphatisch-hämatologischen Malignome bereits mit 2,2 (95 %-CI: 1,1 - 4,2) signifikant erhöht ist und bei einer kumulierten Benzollast von unter 40 ppm-Jahren ebenfalls 2,2 (1,1 - 4,5) beträgt (S. 1068 Tabelle 2). Die Autoren folgern: "Risks for these conditions are elevated at average benzeneexposure levels less than 10 ppm and show a tendency, although not a strong one, to rise with increasing levels of exposure."

Für die 16 "NHL" (nodale NHL, da nur ICD-9 200 und 202) ergibt sich folgende Dosis-Wirkungsbeziehung in Abhängigkeit von der durchschnittlichen Benzolbelastung:

< 10 ppm RR = 2,7 (n = 7; 95 %-CI: 0,7 - 10,6); 10 - 24 ppm RR = 1,7 (n = 2; 0,3 - 10,2); >25 ppm RR = 4,7 (n = 7; 1,2 - 18,1); P für Trend 0,04.

Für die 17 anderen Leukämien (ohne ANLL), die den nichtnodalen NHL zuzurechnen sind, ergibt sich für die gleichen Expositionsklassen folgende Dosis-Wirkungsbeziehung:

< 10 ppm RR = 1,9 (n = 8; 0,6 - 5,9); 10 - 24 ppm RR = 2,1 (n = 4; 0,6 - 7,8); >25 ppm RR = 2,1 (n = 5; 0,6 - 7,1); P für Trend 0,27.

Für das "NHL" ergibt sich eine deutliche Abhängigkeit von der Dauer:

< 5 Jahre RR = 0,7 (n = 1; 0,1 - 0,7); 5 - 9 Jahre RR = 3,3 (n = 4; 0,7 - 14,7); >10 Jahre RR = 4,2 (n = 11; 1,1 - 15,9); P für Trend 0,01.

Für die anderen Leukämien ergeben sich für alle Dauern erhöhte Werte ohne aber einen Trend erkennen zu lassen:

< 5 Jahre RR = 2,7 (n = 5; 0,7 - 9,7); 5 - 9 Jahre RR = 2,7 (n = 5; 0,8 - 9,3); >10 Jahre RR = 1,4 (n = 7; 0,5 - 4,6); P für Trend 0,83.

Betrachtet man das Risiko in Abhängigkeit von der kumulierten Benzollast (ppm-Jahre), dann ergeben sich die in der Tabelle 6 aufgeführten Dosis-Wirkungsbeziehungen. Mutmaßlich bedingt durch die kleinen Fallzahlen pro Expositionsklasse ergibt sich selbst für die ANLL kein deutlicher Trend. Das höchste RR befindet sich in der mittleren Klasse. So ist es auch nicht verwunderlich, dass keine eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehung für die anderen Entitäten festzustellen ist.

Betrachtet man nur die Personen, die einer konstanten ppm-Benzolbelastung ausgesetzt waren (entspricht 76 % der gesamten Personenjahre unter Risiko), da für diese Personen die Expositionsabschätzung als besonders zuverlässig anzusehen ist (OEHHA 2003 Seite 3 letzter Absatz), dann erhält man die in der Tabelle 7 aufgeführten relativen Risiken in

Tabelle 6 : Relatives Risiko pro ppm-Jahres-Klasse (Auszug aus Tabelle 2 von Hayes et al. 1997)

Tabelle 7 : Relatives Risiko (RR) für Krankheiten des hämatopoetischen und lymphatischen Systems unter chinesischen Arbeitern nach Kategorien der konstanten Benzolexposition (nach Hayes et al. 1997 und OEHHA 2003)

Abhängigkeit von der kumulativen Exposition. Man sieht, dass sich für alle aufgeführten Entitäten auch deutliche, allerdings statistisch überwiegend nicht signifikante Risikoerhöhungen bei einer mittleren Belastung von unter zehn ppm-Jahren abzeichnen. Vergleicht man die Dosis-Wirkungsbeziehungen der relativen Risiken der ANLL mit derjenigen der ANLL+MDS, so sieht man, was bei so kleinen Fallzahlen pro Expositionsgruppe das Hinzufügen von wenigen Fällen die Dosis-Wirkungsbeziehung verändert. Für ANLL/MDS ist auch numerisch ein kontinuierlicher Risikoanstieg von 3 über 5 auf 7 zu erkennen, während dies für die ANLL alleine mit 2 über 5 auf 4 nicht zutrifft.

Multiple Myelome wurden von Hayes in der China-Kohorte nicht berichtet.

Ferner zeigt die Studie von Hayes et al. (1997) bereits nach kurzen Latenzzeiten (< fünf Jahre) ein signifikant erhöhtes Risiko für ANLL/MDS (RR = 11,7; CI 95 % 2,9 - 47,3).

Für das NHL waren demgegenüber erst Benzolexpositionszeiten von zehn oder mehr Jahren mit einem signifikant erhöhtem Risiko von RR = 4,2 (CI 95 % 1,1 - 15,9) assoziiert. Dabei war die Assoziation am stärksten, wenn die Benzolexposition wenigstens zehn Jahre vor der Diagnose eingesetzt hatte, d. h. die Latenzzeit wenigstens zehn Jahre betrug (Trend im zweiseitigen Test: p = 0,005).

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass sich in dieser Kohorte die benzolinduzierten Risiken für NHL und ANLL/ MDS weniger bezüglich der kumulativen ppm-Benzoljahr-Dosis unterscheiden, wohl aber hinsichtlich des zeitlichen Abstandes zwischen Expositionsbeginn und Feststellung der Erkrankung, d. h. der Latenzzeit. Benzolinduzierte NHL erfordern offenbar eine längere Induktionsperiode (Latenzzeit) als ANLL/MDS.

Die Kohortenmitglieder der Health Watch Studie weisen im Gegensatz zu denjenigen der Pliofilm Kohorte deutlich geringere kumulative Benzolbelastungen auf, denn für 60 Prozent der Personen wurden weniger als vier ppm-Jahre ermittelt. Dabei sei darauf hingewiesen, dass ab 1975 sehr genaue Angaben über die individuellen Benzolbelastungen vorliegen und die Mehrzahl der Personen erst nach 1965 in die Exposition eingetreten sind (Glass et al. 2003, S. 575 rechte Spalte unten). Die individuelle Expositionsabschätzung ist daher als sehr gut zu bewerten. Sie steht derjenigen in der Pliofilm Kohorte nicht nach, sondern ist eher genauer. Aus den Publikationen von Glass et al. 2003 (S. 573 Tabelle 4) und 2005 (S. 29 Tabelle 2) ist zu entnehmen, dass die in der Tabelle 8 ausgedruckte Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen dem Erkrankungsrisiko (Expositions OR) an Leukämie (ICD-9 204 - 208; n = 33) und der kumulativen Benzolbelastung (ppm-Jahre) besteht.

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