umwelt-online: Wissenschaftliche Begründung für eine neu in die Anlage zur BKV aufzunehmende Berufskrankheit (3)

Tabelle 8 : Leukämierisiko und Benzolexposition nach Glass et al. (2003, 2005) basierend auf 33 Fällen und 165 Kontrollen

So ergeben sich ab einer kumulativen Benzolbelastung von über einem ppm-Jahr deutlich erhöhte Odds Ratios für die 33 Leukämien (ICD-9 204-208). Es sei jedoch noch einmal darauf hingewiesen, dass sich unter den 33 Leukämien insgesamt 16 Subentitäten befinden (11 CLL, zwei ALL, eine Haarzell-Leukämie und zwei unspezifische lymphozytäre Leukämien), die sämtlich den NHL zuzurechnen sind. Wird die kumulative Benzolexposition als kontinuierliche Variable betrachtet, ergibt sich ein Odds Ratio von 1,65 (Cl 95 % 1,25-2,17), das mit jeder Verdoppelung der mittleren kumulativen Exposition konsistent um 65 Prozent anstieg.

Die Ergebnisse der Analyse von Dosis-Wirkungsbeziehungen für die Leukämietypen akute nichtlymphatische Leukämie (ANLL), chronische lymphatische Leukämie (CLL) und chronische myeloische Leukämie (CML) sind in Tabelle 9 angegeben. Gegenüber der Referenzkategorie (<4 ppm-Jahre) waren für ANLL und CLL die Odds Ratios bei einer kumulativen Benzoldosis von > 8 ppm-Jahren deutlich erhöht.

Die eingebettete Fall-Kontroll-Studie ergab ohne die Berücksichtigung von Induktionszeiten keinen Zusammenhang zwischen Benzolexposition und dem Multiplen Myelom. Sie korrelierte damit nicht mit dem im Verlauf der Kohortenstudie unter den Männern erhöhten Inzidenzverhältnis von SIR = 1,9 (CI 95 % 1,0 - 3,3). Mit Ausnahme der zu den B-Zell-Lymphomen zählenden chronischen lymphatischen Leukämie war auch für die übrige Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome keine signifikante Assoziation mit der Benzolexposition nachweisbar.

Fasst man die 15 "NHL" und die 31 MM zu einer Gruppe von insgesamt 46 Fällen zusammen, so stellt man fest, dass unter den Kontrollen 257 von 395 also rund 65 Prozent ppm-Jahre > 1 aufweisen und somit exponiert sind und berücksichtigt man das Verhältnis von Kontrollen zu Fällen von 5:1, so beträgt die Power bei einer Dichotomisierung der ppm-Jahre in < 1 (nicht exponiert) und > 1 (exponiert) nur rund 50 Prozent. Es ist also nicht verwunderlich, dass man die Risikoverdoppelung unter diesen Gegebenheiten nicht nachweisen kann. Das negative Ergebnis ist als nicht informativ zu werten. Der geringen Power steht nicht entgegen, dass man bei den 33 Leukämien oder den elf ANLL signifikante Risikoerhöhungen trotz kleiner Fallzahl gefunden hat.

Tabelle 9 : Beziehungen zwischen Leukämietyp und kumulativer Benzolexposition * (Glass et al. 2003)

Ferner darf nicht übersehen werden, dass, obwohl die eingebettete Fall-Kontroll-Studie den Bereich der kumulativen Benzolexposition unterhalb von 16 ppm-Jahren differenziert betrachtet, die als Referenz verwendeten kumulativen Benzolexpositionen von <1 ppm-Jahr bzw. <4 ppm-Jahren aus toxikologischer Sicht bereits eine erhebliche Belastung darstellen und ein kanzerogenes Risiko einschließen. Von den Autoren selbst wird darauf verwiesen, dass keine Evidenz für einen Grenzwert der kumulativen Exposition gefunden wurde, bei dessen Unterschreitung kein Risiko besteht.

Schlussfolgerungen

1. Aus der Gesamtschau der epidemiologischen Studienergebnisse lässt sich erkennen, dass eine berufliche Benzolexposition grundsätzlich zu allen Malignomen des myeloischen und lymphatischen Systems und deren Vorstufen führen kann.
2. Eine Ableitung der Dosis-Wirkungsbeziehung für die einzelnen Untergruppen der lymphatischen und hämatopoetischen Malignome aus der verfügbaren epidemiologischen Literatur steht vor folgenden Schwierigkeiten:
   1. Die Klassifikation der Lymphome und Leukämien folgt primär diagnostischen und kurativen, keinesfalls aber ätiologischen Prinzipien.
   2. Die verfügbaren Klassifikationen haben im Zeitablauf gemäß der Ziffer a. erhebliche Modifikationen erfahren.
   3. Daraus folgt, dass epidemiologische Studien, die die jeweils gültige klinische Klassifikation verwendet haben, Krankheitsentitäten abgebildet haben, die für sich genommen keine Vergleichbarkeit der Studien untereinander zulassen.
   4. Aufgrund der fraglichen Validität der Subspezifitäten der in Rede stehenden Krankheiten kann somit eine epidemiologisch belastbare Aussage (auch aufgrund der Fallzahlproblematik) nicht abgegeben werden.

   Die deutlichsten Dosis-Wirkungsbeziehungen ergeben sich für die Leukämien (Tabellen 5, 6, 7 und 8), wobei in der Tabelle 8 sich unter den Leukämien auch Entitäten befinden, die zum NHL zu rechnen sind. Für das NHL (Ausnahme die CLL; Tabelle 9) und MM sind keine so ausgeprägten Dosis-Wirkungsbeziehungen wie für die Leukämien zu erkennen. Es gibt jedoch Hinweise dafür, dass das Multiple Myelom (Silver et al. 2002, Collins et al. 2003) und die Non-Hodgkin-Lymphome (Hayes et al. 2001) längere Latenzzeiten erfordern als die akuten nichtlymphatischen Leukämien oder das myelodysplastische Syndrom.

3. Für die Leukämie nach der WHO-Definition einschließlich chronischlymphatischer Leukämie (CLL), die aplastische Anämie und das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist aus der Gesamtschau der gegenwärtigen epidemiologischen und toxikologischen Evidenz von einer Verursachungswahrscheinlichkeit über 50 Prozent ab einem Bereich von zehn ppm-Benzoljahren auszugehen (Tabellen 7, 8 und 9). Dies gilt nicht für die chronisch myeloische Leukämie (CML) (siehe Ziffer 4). Dieser Bereich ist ca. 88-mal (10 ppm-Benzoljahre) höher als die umweltbedingte Lebenszeitbelastung einer Person ohne berufliche Benzolexposition mit ca. 0,11 ppm-Benzoljahren. Diese Schätzung basiert auf einer städtischen Grundbelastung von 2 [µg/m'] Benzol in der Außenluft, der Einatmung von 12 m3/24h, einer 24-ständigen Benzolaufnahme in der Umwelt in einem 80-jährigen Lebenszeitraum. Zu beachten ist auch, dass in allen Studien die Expositionsabschätzung nur auf der Benzolinhalation beruht und die perkutane Absorption von Benzol (z.B. bei der Händereinigung mit Benzol) jeweils unberücksichtigt geblieben ist.
   Das kanzerogene Risiko des nach dem heutigen Kenntnisstand relativ niedrigen Bereiches der kumulativen Benzolexposition steht im Einklang mit neuen Erkenntnissen über die Produktion toxischer Benzolmetabolite bei Beschäftigten an Arbeitsplätzen mit relativ niedriger Benzolexposition (Rappaport et al. 2002; Kim et al. 2006).
   Auch im Tiermodell lassen sich Malignome mit geringen Benzoldosen induzieren. In einer Lebenszeitstudie des National Toxicology Program der USA (NTP 1986) wurden 0, 25, 50 oder 100 mg/kg Körpergewicht Benzol B6C3F1 Mäusen oral verabreicht und 0, 50, 100 oder 200 mg/kg F344/N Ratten. Benzol verursachte in beiden Spezies eine beeindruckende Häufung von Tumoren in einer ungewöhnlich großen Zahl von Zielorganen. Beobachtet wurden vor allem auch maligne Lymphome. Diese traten bei männlichen und weiblichen Mäusen in allen dosierten Gruppen häufiger auf als in den Kontrollgruppen (Männchen: 4/49; 9/48; 9/50; 15/49; Weibchen: 15/49; 24/45; 24/50; 20/49). Hyperplasien im Knochenmark waren ebenfalls in allen dosierten Gruppen häufiger als in den Kontrollgruppen (Männchen: 0/49; 11/48; 10/ 50; 25/49; Weibchen: 3/49; 14/45; 8/50; 13/49). Die niedrigste tumorauslösende Wirkung (Lowest Observed Adverse Effect Level) war mithin die niedrigste untersuchte Dosis von 25 mg Benzol pro kg Körpergewicht (es kann somit nicht ausgeschlossen werden, dass auch in niedriger dosierten Tieren eine Häufung von Tumoren hätte beobachtet werden können).
4. Für die Non-Hodgkin-Lymphome einschließlich des multiplen Myeloms und die myeloproliferativen Erkrankungen einschließlich der chronisch myeloischen Leukämie (CML) lässt die gegenwärtige epidemiologische Datenlage keine präzise Beschreibung des Dosis-Wirkungszusammenhangs zu.

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3. Abgrenzung der "bestimmten Personengruppe" gemäß § 9 (1) SGB VII

3.1 Grundsätzliches

Bei Benzol handelt es sich um eine ubiquitäre Verbindung, deren Vorkommen insbesondere in Kraftstoffen und anderen Mineralölprodukten zu einer unvermeidlichen Belastung der Allgemeinbevölkerung führt. Daher ist es erforderlich, die Abgrenzung der "bestimmten Personengruppe" aufgrund quantitativer Maße und Kenntnisse über Dosis-Wirkungsbeziehungen vorzunehmen.

Toxische Wirkungen treten bereits bei Expositionskonzentrationen unterhalb 1 ppm Benzol auf, wobei in erster Linie die Lymphozyten im Sinne eines immuntoxischen Effekts betroffen sind (Lan et al. 2004, 2005).

Während die Feststellung des Kausalzusammenhangs bei reversible toxischen Effekten durch Beobachtung des Krankheitsverlaufs nach Expositionsende in der Regel unproblematisch ist, ist dies bei irreversiblen Schädigungen (aplastische Anämie) und malignen Erkrankungen weitaus schwieriger.

Wie oben ausführlich dargestellt, belegen einige epidemiologische Studien die Kausalbeziehung zwischen einer beruflichen Benzolexposition und diversen malignen Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems. Die Ableitung einer "Dosisgrenze" zur Abgrenzung der "bestimmten Personengruppe" stellt jedoch weitaus höhere Anforderungen an die Datendichte als eine rein qualitative Aussage zur Frage des generellen Zusammenhangs. Im Rahmen der australischen Health Watch Kohortenstudie (Glass et al. 2003, 2005) wurden nach bestem verfügbaren Wissen und entsprechend dem Stand der Wissenschaft Abschätzungen der Dosiswerte vorgenommen. Daher hat diese Studie eine gewisse Sonderstellung als Basis für die Ableitung einer Dosishöhe. Zudem unterliegt sie als inzidenzbasierte Untersuchung nicht der Problematik der sehr unterschiedlichen Überlebensraten der diversen malignen Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems. Unter den übrigen inzidenzbasierten Studien bietet die China-Kohortenstudie (Hayes et al. 1997) aufgrund ihres Umfangs (mehr als 70.000 exponierte Beschäftigte) einige wertvolle ergänzende Informationen, obwohl die Expositionsermittlung bei weitem nicht die Qualität der australischen Untersuchung erreicht. Hingegen ist die Pliofilm-Kohortenstudie (OEHHA 2003, Rinsky 2002) vor allem wertvoll für qualitative Aussagen, da die Beschäftigten in der untersuchten Kohorte fast ausschließlich gegen Benzol und nur geringfügig gegen andere Chemikalien exponiert waren. Für eine Abgrenzung der "bestimmten Personengruppe" anhand der Dosis ist die Pliofilm-Untersuchung jedoch problematisch. Zum einen handelt es sich um eine Mortalitätsstudie, welche die lymphatischen Erkrankungen mit niedriger Letalität unzureichend erfasst; zum anderen erfolgten die wenigen Konzentrationsmssungen zur Expositionsermittlung vor der Mitte des 20. Jahrhunderts und sind nach heutigen Maßstäben der Analytik unzureichend belastbar.

Wie im Abschnitt 2.2 dieser wissenschaftlichen Begründung dargelegt, ist eine in jeder Hinsicht belastbare Ableitung einer Grenzdosis für die Benzolwirkungen nicht möglich. Die folgenden Überlegungen auf der Basis der aktuell bestverfügbaren Datenlage haben daher ausschließlich orientierenden Charakter.

In den Schlussfolgerungen des Abschnitts 2.2 zur Epidemiologie wurde zusammengefasst (siehe oben), dass nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand von einer Verursachungswahrscheinlichkeit über 50 Prozent ab einem Bereich von zehn ppm-Benzoljahren für Leukämien nach der WHO-Definition auszugehen ist (Tabellen 7, 8 und 9). Diese Feststellung umfasst ferner die chronische lymphatische Leukämie (CLL), obwohl sie nach hämatologischen und molekularbiologischen Gesichtspunkten heute gemäß der WHO-Klassifikation zu den peripheren Non-Hodgkin-Lymphomen gerechnet wird, denn die australische Health Watch Kohortenstudie (Glass et al. 2003) belegt für diese spezielle Krankheitsentität eine Risikoerhöhung um das 2,76-fache bereits bei einer Benzoldosis von vier bis acht ppm-Jahren (siehe Tabelle 9). Ebenfalls einzubeziehen sind die aplastische Anämie und die myelodysplastischen Syndrome (MDS), da diese nach heutiger Erkenntnis Vor- und Frühstadien der akuten myeloischen Leukämie (AML) bzw. akuten nichtlymphatischen Leukämie (ANLL) darstellen und somit in vielen Studien mit den Leukämien zusammengefasst wurden. Die Einbeziehung gilt dagegen nicht für die chronisch myeloische Leukämie (CML) (siehe nächster Absatz).

Für die übrigen Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems, die aufgrund ihrer Seltenheit keine epidemiologiebasierte orientierende Abschätzung einer Abgrenzung ermöglichen (übrige Non-Hodgkin-Lymphome außer CLL, Myeloproliferative Erkrankungen), ist eine Einzelfallbetrachtung der Expositionsbedingungen erforderlich. Die Entschädigungsfähigkeit dieser Erkrankungen ist dabei wegen des generellen Kausalzusammenhangs zu bejahen. Aufgrund der Vulnerabilität und Proliferation der hämatopoetischen Stammzellen ist davon auszugehen, dass stammzellennahe Non-Hodgkin-Lymphome hinsichtlich des Risikobereichs nicht anders zu beurteilen wären als die Leukämien. Für die sonstigen Krankheitsbilder siehe die epidemiologischen Hinweise in den Tabellen 6 und 7.

Es erfolgt im Abschnitt 3.3 eine gesonderte Empfehlung des ärztlichen Sachverständigenbeirats für die Bewertung der Einzelfälle von Erkrankungen mit unzureichender epidemiologischer Datenlage.

Das Multiple Myelom (MM), auch als Plasmozytom bezeichnet, nimmt eine Sonderstellung unter den Non-Hodgkin-Lymphomen ein. Hierbei handelt es sich um eine Tumorform, deren Zellen in enger Beziehung zum blutbildenden Knochenmark stehen und den dort vorliegenden toxikologischen Bedingungen unterliegen; die Krankheitserscheinungen sind dementsprechend auch in erster Linie im Knochenmark lokalisiert. Aus den genannten toxikologischhämatologischen Gründen könnte überlegt werden, das Multiple Myelom in diese Bewertungsgruppe des Abschnitts 3.2 einzubeziehen. Allerdings gestaltet sich die Epidemiologie des Multiplen Myeloms wegen der Seltenheit dieser Erkrankung und der langen Latenzzeit sehr schwierig (siehe Abschnitt 1.3.3), zudem scheint es ethnische Unterschiede zu geben: Multiple Myelome wurden von Hayes et al. (1997) zur Chinakohorte nicht berichtet, dagegen zeigen die in Nordamerika durchgeführten Studien eine mehrfache Risikoerhöhung an (siehe Tabelle 1). In Anbetracht der heterogenen Datenlage wird daher auch das Multiple Myelom (Plasmozytom) im Abschnitt 3.3 behandelt.

In der Einzelfallbeurteilung ist wegen des Fehlens belastbarer Messdaten und der erheblichen Bedeutung verschiedeer Rahmenbedingungen (Hautkontakt, Belastungsspitzen, jugendliches Alter, Polymorphismen) eine belastbare Expositionsermittlung oft nicht möglich; zudem deuten toxikologische (Sättigungskinetik) und epidemiologische Befunde darauf hin, dass die kumulative Expositionsdosis nicht das einzig relevante Risikomaß darstellt. Es wird daher nochmals auf den orientierenden Charakter der Empfehlungen in den Abschnitten 3.2 und 3.3 hingewiesen; besondere Umstände des Einzelfalls sind, wenn sie vorliegen sollten, unbedingt zu berücksichtigen.

Darüber hinaus wird für die Beurteilung der individuellen Expositionsverhältnisse auf Folgendes hingewiesen:

• Für offenen Hautkontakt kann eine dermale Penetrationsrate von bis zu 1 mg/cm2/h, für semiokklusive oder okklusive Verhältnisse (durchtränkte Arbeitskleidung oder Benzol auf der Innenseite von Schutzhandschuhen) allerdings die doppelte Penetrationsrate mit 2 mg/cm2/h angesetzt werden (Korinth et al. 2005). Dies stellt eine Worstcase-Abschätzung dar.
• Gegebenenfalls ist zu prüfen, ob und inwieweit Expositionen gegenüber weiteren Noxen vorgelegen haben, für die eine Schädigung des blutbildenden oder des lymphatischen Systems gesichert ist oder in Betracht kommt, u. a. ionisierende Strahlung, Asbest, Schwermetalle (Blei). Darüber hinaus können individuelle medizinische Dispositionsfaktoren das Erkrankungsrisiko im Einzelfall erhöhen, z.B. Enzympolymorphismen (insbesondere NQOI) oder Vorerkrankungen des hämatolymphatischen Systems.

3.2 Spezielle Hinweise zur Intensität der Benzolbelastung

3.2.1 Definition der bestimmten Personengruppe für die Krankheitsbilder

• Leukämie nach der WHO-Definition ohne chronisch myeloische Leukämie (CML), aber einschließlich chronisch lymphatischer Leukämie (CLL)
• Aplastische Anämie
• Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

Als "bestimmte Personengruppe", die durch ihre Arbeit der "besonderen Einwirkung" von Benzol in erheblich höherem Maß als die übrige Bevölkerung ausgesetzt sind, sind Versicherte anzusehen, bei denen nach Intensität und Dauer der beruflichen Benzoleinwirkung eine der unter 3.2.2.1 bis 3.2.2.3 beschriebenen Fallkonstellationen zutrifft. Liegen die dort genannten Bedingungen vor, handelt es sich um Expositionsbedingungen, die aus arbeitsmedizinischtoxikologischer Sicht grundsätzlich geeignet sind, die Wahrscheinlichkeit eines Ursachenzusammenhangs im Einzelfall zu begründen.

In den Fällen, in denen gemäß Unterabschnitt 3.2.2.4 die Merkmale der geringen Belastung zutreffen, kann ebenfalls nach Maßgabe der Umstände des Einzelfalles eine kumulative Benzolbelastung im hohen einstelligen bzw. unteren zweistelligen Bereich der "ppm-Jahre" bzw. "Benzol-Jahre" (Tätigkeitsdauer in Jahren x durchschnittliche arbeitstägliche Benzolkonzentration über acht Stunden in der Luft am Arbeitsplatz in ppm), d. h. oberhalb ca. acht ppm-Jahren, erreicht werden. In diesen Fällen ist die individuelle Benzolbelastung im Einzelfall zu prüfen; eine Hilfestellung bieten hierzu die "Anwendungshinweise zur retrospektiven Berteilung der Benzolexposition", BGIA-Ringbuch Nr. 9105 (BGIA 2006). Insbesondere zu beachten sind ein besonders intensiver Hautkontakt mit Benzol oder benzolhaltigen Produkten, körperliche Arbeit mit erhöhter inhalativer Aufnahme, juveniles Expositionsalter, hohe Belastungsspitzen und eine ungewöhnlich lange Dauer der Einwirkung. In solchen Einzelfällen kann die kumulative Benzolbelastung ein arbeitsmedizinischtoxikologisch relevantes Maß betragen.

3.2.2 Beschreibung und Klassifizierung relevanter Expositionsverhältnisse

Benzolbelastungen können unter bestimmten Bedingungen bösartige Erkrankungen des myeloischen und lymphatischen Systems verursachen. Epidemiologische Studien weisen auf die Verursachung sowohl durch kürzere hohe wie auch länger andauernde Belastungen hin. Sie lassen aber die Ableitung eines präzisen Dosisgrenzwertes nicht zu (siehe Kap. 1.3.3 Epidemiologie).

Anhaltspunkte und Einzelheiten zu den Belastungen bei verschiedenen Tätigkeiten geben die "Anwendungshinweise zur retrospektiven Beurteilung der Benzolexposition" (Nr. 9105) im BGIA-Ringbuch Arbeitsanamnese (HVBG 2006), wobei die Rahmenbedingungen (vgl. Vorwort) zu beachten sind. Für den Zeitraum zwischen 1950 und 1980 sowie für besondere Expositionsbedingungen (besonders intensiver Hautkontakt, vom Arbeitsschutz nicht kontrollierte Betriebe) liegen in der Regel keine validen Expositionsdaten vor. Hier ist im Einzelfall die Exposition durch Analogieschlüsse, Berechnungen, nachstellende Untersuchungen usw. zu beschreiben.

Die folgende Aufzählung typischer benzolbelasteter Arbeitsbereiche und -tätigkeiten ist nicht abschließend. Den in den Unterabschnitten 3.2.2.1 bis 3.2.2.3 unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Belastungsintensitäten gegebenen Hinweisen zur Mindestdauer einer solchen Einwirkung liegt jeweils eine mindestens zu erreichende kumulative Belastungsdosis in der Größenordnung im hohen einstelligen bzw. unteren zweistelligen Bereich zu Grunde. Eingeflossen sind dabei nicht allein die verfügbaren Messdaten, sondern z.B. auch Erfahrungen bezüglich außerordentlich schlechter arbeitshygienischer Bedingungen mit direktem Hautkontakt oder mit messtechnisch nicht erfassbaren kurzfristigen extrem hohen Belastungen. Auch bei geringen Belastungsintensitäten ist eine entsprechende Gesamtbelastung im Einzelfall erreichbar (siehe 3.1 ).

Bei Arbeitsbedingungen mit fraglicher Benzoleinwirkung, welche nicht den beispielhaft genannten und klassifizierten Tätigkeitsbereichen zugeordnet werden können, ist anhand aller Umstände des Einzelfalls zu prüfen, ob ein Ursachenzusammenhang wahrscheinlich ist.

Nachfolgend sind somit den unterschiedlichen Belastungsintensitäten beispielhaft Tätigkeiten zugeordnet. Hierzu ist zu beachten: Die betreffenden Tätigkeiten können im Einzelfall der nächst höheren Kategorie zuzuordnen sein, wenn regelmäßig ohne die üblichen Arbeitsschutzmaßnahmen gearbeitet und dadurch eine der nächst höheren Kategorie entsprechende Belastungsintensität erreicht wurde. Unter solchen außergewöhnlichen Umständen kann zum Beispiel bei den zu einer hohen Belastungsintensität genannten Tätigkeiten ( 3.2.2.2 ) eine Einordnung als extreme Belastungsintensität ( 3.2.2.1) gerechtfertigt sein.

3.2.2.1 Extreme Belastungsintensität (Expositionsintensität)

Eine Expositionszeit von in der Regel einem Jahr ist ausreichend; bei der Ermittlung der Expositionszeit ist die tätigkeits- (T) und schichtbezogene (S) Differenzierung zu beachten.

• offener Umschlag von Ottokraftstoffen oder hinsichtlich des Benzolgehaltes vergleichbaren Kohlenwasserstoffgemischen auf Tankschiffen, Tank- und Kesselwagen sowie Tankcontainern bis 1982 (S)
• Benzolalkylierung und Ethylbenzolherstellung in Chemiebetrieben der DDR (z. T. bis 1990) (S)
• Reinigen von Gegenständen (auch Hände waschen) mit Ottokraftstoffen oder hinsichtlich des Benzolgehaltes vergleichbaren Kohlenwasserstoffgemischen bis ca. 1985 (T)
• Spritzauftrag von benzolhaltigen Beschichtungen oder Oberflächenbehandlungsmitteln vor 1970 (T)
• Arbeiten in Teer-, Pech- und Asphaltlaboratorien (Kalt- nd Heißextraktion mit Benzol) bis 1980 (S)
• Reinigung von Tankanlagen für Ottokraftstoffe bis 1980 (T)
• Innenreinigung von Behältern für Benzol bzw. Ottokraftstoffen oder hinsichtlich des Benzolgehaltes vergleichbaren Kohlenwasserstoffgemischen ohne geeignete Schutzmaßnahmen

3.2.2.2 Hohe Belastungsintensität

Eine Expositionszeit von in der Regel zwei bis fünf Jahren ist ausreichend; bei der Ermittlung der Expositionszeit ist die tätigkeits- (T) und schichtbezogene (S) Differenzierung zu beachten.

• Arbeiten in Nebengewinnungsanlagen der Kohlechemie (Kokerei und Gaswerk) vor 1990 (zwei Jahre) oder vor 1999 (vier Jahre) (S)
• Roh- und Reinbenzolherstellung vor 1999 (vier Jahre) (S)
• Arbeiten in Anlagen zur Herstellung von Ethylen bis 1990 (S)
• Bedienen von Tanks für Ottokraftstoffe durch Pumpen, Peilen, Aufmischen, Offnen von Schiebern, Tankstandsmessungen, Wartung und Ziehen von Labormustern im Tankfeld bis 1999 (vier Jahre) (S)
• Warten und Instandhaltung von benzolführenden Rohrleitungsteilen und Pumpen (nicht Kfz) bis 1999 (vier Jahre) (S)
• Arbeiten im Kfz-Handwerk an ottokraftstoffführenden Teilen bis 1980 (zwei Jahre) (T)
• Arbeiten im Kfz-Handwerk an Vergasern bis 1985 (zwei Jahre) (T)
• Arbeiten im Kfz-Handwerk an ottokraftstoffführenden Teilen bis 1985 (vier Jahre) (T)
• Arbeiten im Kfz-Handwerk an Vergasern bis 1990 (fünf Jahre) (T)
• Reinigung von Tankanlagen für Ottokraftstoffe bis 1990 (T)
• Funktionsprüfung von kraftstoffführenden Motorkomponenten (z.B. Benzinpumpen) bis 1999 (T)
• Spritzauftrag von Beschichtungen oder Oberflächenbehandlungsmitteln vor 1970 bis 1979 (T)

3.2.2.3 Mittlere Belastungsintensität

Eine Expositionszeit von in der Regel sechs bis zehn Jahren ist ausreichend; bei der Ermittlung der Expositionszeit ist die tätigkeits- (T) und schichtbezogene (S) Differenzierung zu beachten.

• Arbeiten in der Benzolextraktion und in der Verarbeitung bis 1999 (S)
• Abfüllen von Ottokraftstoffen in Kesselwagen und Tankschiffe ab 1990 (S)
• Abfüllen von Ottokraftstoffen in Kesselwagen und Tankschiffe bis 1990 (sieben Jahre) (S)
• Tankwagenfahrer für Ottokraftstoffe bis 1999 (S)
• geschlossener Umschlag von Ottokraftstoffen oder hinsichtlich des Benzolgehaltes vergleichbaren Kohlenwasserstoffgemischen (closed loading) auf Tankschiffen ab 1982 (S)
• Abgießen und Ausleeren in der Gießerei (T)
• Laborprüfung von Kraftstoffen (sechs Jahre) (T)
• Handauftrag von Beschichtungen oder Oberflächenbehandlungsmitteln von 1970 bis 1979 (T)

3.2.2.4 Geringe Belastungsintensität (Einzelfallprüfung erforderlich)

• Arbeiten auf dem Füllwagen, der Ofendecke, in den Meistergängen und im Düsenkanal in der Kokerei, Arbeiten in der Petrochemie
• Betanken von Kraftfahrzeugen mit benzolhaltigen Ottokraftstoffen ohne Gas-Pendel-System als Tankwart seit 1970 (Für die Zeiträume davor, in denen die Ottokraftstoffe z. T. deutliche höhere :Benzolgehalte hatten, liegen keine Messdaten vor.)
• Reinigung von Heizöl-, Kerosin- oder Dieseltanks (Benzolgehalt ca. 0,004 Vol.%)
• Lösemittel ab 1980 mit Benzol als Verunreinigung (Benzolanteil bei maximal 0,1 Gew.%, typisch 0,01 Gew.%) im den alten Bundesländern
• Für den Umgang mit benzolhaltigen Lösungsmitteln (>0,5 Gew.%) lassen sich generelle Aussagen zur Exposition am Arbeitsplatz in Abhängigkeit von Benzolgehalt nicht machen. Aufgrund der Vielfalt der Einflussfaktoren muss die Belastung im Einzelfall ermittelt werden. Für die Belastungsermittlung ist es in der Regel sehr wertvoll, nähere Auskünfte über die damals verwendeten Lösungsmittel zu gewinnen, insbesondere zu den Bezeichnungen und Qualitäten.

3.3 Definition der bestimmten Personengruppe für die Krankheitsbilder

• Non-Hodgkin-Lymphome einschließlich Multiples Myelom, außer chronisch lymphatischer Leukämie (CLL)
• Myelloproliferative Erkrankungen gemäß der WHO-Klassifikation einschließlich chronisch myeloischer Leukämie (CML)

Für diejenigen Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems, die aufgrund ihrer Seltenheit keine epidemiologiebasierte orientierende Quantifizierung der für eine relevante Risikoerhöhung erforderlichen Expositionsverhältnisse wie bei 3.2.2 ermöglichen (Non-Hodgkin-Lymphome einschließlich Multiples Myelom (MM), außer CLL; myeloproliferative Erkrankungen), ist ausschließlich

eine einzelfallbezogene Beurteilung der Expositionsbedingungen vorzunehmen. Eine grundsätzliche Anerkennungsfähigkeit als Berufskrankheit ist dabei wegen des sich auch auf diese Erkrankungen beziehenden Nachweises der generellen Eignung von Benzol als Ursache (siehe Abschnitt 1.) zu bejahen. Bei der Einzelfallbeurteilung ist wie folgt zu differenzieren: Aufgrund der Vulnerabilität und Proliferation der hämatopoetischen Stammzellen ist davon auszugehen, dass stammzellennahe Non-Hodgkin-Lymphome (Vorläufer-B-Zell- und Vorläufer-T-Zell-Lymphome gemäß WHO-Klassifikation) hinsichtlich des benzolassoziierten Erkrankungsrisikos nicht anders zu beurteilen sind als die unter 3.2.1 behandelten Leukämien. Für die übrigen der genannten Krankheitsbilder wird ungeachtet der unzureichenden epidemiologischen Erkenntnislage beispielhaft eine ausreichende Exposition bejaht bei einer extremen Belastungsintensität (siehe Abschnitt 3.2.2.1) über einen Zeitraum von in der Regel zwei bis fünf Jahren oder bei einer hohen Belastungsintensität (siehe Abschnitt 3.2.2.2) über einen Zeitraum von in der Regel sechs und mehr Jahren.

3.4 Sonstige Hinweise

Als konkurrierende Kausalfaktoren für die toxische Knochenmarksdepression durch Benzol sind insbesondere blutbildverändernde Medikamente und Störungen der Blutbildung durch Vitaminmangel zu beachten; differentialdiagnostisch können z.B. hämolytische Anämien und Tumoranämien eine Reduktion der Zellzahlen im peripheren Blut bewirken. Als konkurrierende Risikofaktoren für Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphome sind unter anderem Infektionen mit lymphotropen Viren (insbesondere HIV, HTLV, aktuelle Eppstein-Barr-Infektion) von Bedeutung. Die Bewertung dieser und weiterer medizinischer Aspekte obliegt der arbeitsmedizinischen Begutachtung.

4. Literaturverzeichnis

Aksoy M (1988) Benzene hematoxicity. In: M. Aksoy (ed.): Benzene carcinogenicity, S. 59-104, CRC Press, Boca Raton, USA

Aksoy M, Dincol K, Akgun T, Erdem S, Dincol G (1971) Hematological effects of chronic benzene poisoning in 217 workers. Br J Ind Med 28, 296-302

Arnetz BB, Raymond LW, Nicolich MJ, Vargo L (1991) Mortality among petrochemical science and engineering employees. Arch Environ Health 46, 237-248

Aronson KJ, Tomlinson GA, Smith L (1994) Mortality among fire fighters in metropolitan Toronto. Am J Ind Med 26, 89-101

Baker RK, Kurz EU, Pyatt DW, Irons RD, Kroll DJ (2001) Benzene metabolites antagonize etoposidestabilized cleavable complexes of DNA topoisomerase II alpha. Blood 98, 830-833

Bakkus MH, van Riet I, van Camp B, Thielmans K (1994) Evidence that the clonogenic cell in multiple myeloma originates from a preswitched but somatically mutated B cell. Br J Haematol 87, 68-74

Bechtold WE, Willis JK, Sun JD, Griffith WC, Reddy TV (1992) Biological markers of exposure to benzene: S-phenylcysteine in albumin. Carcinogenesis 13, 1217-1220

Bender AP, Parker DL, Johnson RA, Scharber WK, Williams AN, Marbury MC, Mandel JS (1989) Minnesota highway

maintenance worker study: cancer mortality. Am J Ind Med 15, 545-556

Bergsagel DE, Wong 0, Bergsagel P1, Alexanian R, Anderson K, Kyle RA and Raabe GK. (1999) Benzene and multiple myeloma: appraisal of the scientific evidence. Blood 94, 1174-1182

Bertazzi PA, Pesatori AC, Zocchetti C, Latocca R (1989) Mortality study of cancer risk among oil refinery workers. Int Arch Occup Environ Health 61, 261-270

BGIA-Ringbuch Arbeitsanamnese, Belastungen am Arbeitsplatz. Nr. 9105: Anwendungshinweise zur retrospektiven Beurteilung der Benzolexposition (2006)

Bodell WJ, Levay G, Pongracz K (1993) Investigation of benzene DNA adducts and their detection in human bone marrow. Environ Health Perspect 99, 241-244

Bodell WJ, Pathak DN, Levay G, Ye Q, Pongracz K (1996) Investigation of the DNA adducts formed in B6C3F1 mice treated with benzene: implications for molecular dosimetry. Environ Health Perspect 104, Suppl 6, 1189-93.

Boley SE, Donehower LA, Abernethy DJ, French JE, Rcio L (2001) Evidence of Homologous Recombination in Benzene-Induced Thymic Lymphomas in p 53 .i- Mice. CIIT Activities 21 1-7

Bond GG, McLaren EA, Baldwin CL, Cook RR (1986) An update of mortality among chemical workers exposed to benzene. Br J Ind Med 43, 685-691 [Erratum 1987 in Br J Ind Med 44, 215]

Bonnet D, Dick JE (1997) Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 3, 730-737

Breslow NE and Day NE (1987) Statistical methods in cancer Research. Vol. II The design and analysis of cohort studies. Oxford Univ. Press

Buzas JS, Stefanski LA, Tosteson TD (2005) Measurement error. In: Handbook of Epidemiology, Ahrens W and Pigeot I; Springer Verlag

Chaney AM, Carlson GP (1995) Comparison of rat hepatic and pulmonary microsomal metabolism of benzene and the lack of benzeneinduced pneumotoxicity and hepatotoxicity. Toxicology 104, 53-62

Chen H, Eastmond DA (1995) Topoisomerase inhibition by phenolic metabolites: a potential mechanism for benzene's clastogenic effects. Carcinogenesis 16, 2301-2307

Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M (2005) Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 352, 804-815

Christie D, Robinson K, Gordon I, Bisby J (1991a) A prospective study in the Australian petroleum industry. II. Incidence of cancer. Br J Ind Med 48, 511-514

Christie D, Robinson K, Gordon I, Bisby J (1991b) A prospective study in the Australian petroleum industry. I. Mortality. Br J Ind Med 48, 507-510

Collins JJ, Ireland B, Buckley CF, Shepperly (2003) Lymphohaematopoetic cancer mortality among workers with benzene exposure. Occup Environ Med 60, 676-679

Consonni D, PeSatori AC, Tironi A, Bernucci I, Zocchetti C, Bertazzi PA (1999) Mortality study in an Italian oil refinery: extension of the followup. Am J Ind Med 35, 287-294

Creek MR, Mani C, Vogel JS, Turteltaub KW (1997) Tissue distribution and macromolecular binding of extreme low doses of ["C]-Benzene in B6C3F1 mice. Carcinogenesis 18, 2421-2427

Crosignani P, Tittarelli A, Borgini A, Codazzi T, Rovelli A, Porro E, Contiero P, Bianchi N, Tagliabue G, Fissi R, Rossitto F, Berrino F (2004) Childhood leukemia and road traffic: A populationBASEd casecontrol study. Int J Cancer 108, 596-599

Crump KS (1996) Risk of benzeneinduced leukemia predicted from the Pliofilm cohort. Environ Health Perspect 104, Suppl 6, 437-1441

Dagg TG, Satin KP, Bailey WJ, Wong 0, Harmon LL, Swencicki RE (1992) An updated cause specific mortality study of petroleum refinery workers. Br J Ind Med 49, 203-212

Dalton WS, Bergsagel PL, Kuehl WM, Anderson KC, Harousseau JL (2001) Multiple myeloma. Hematology 1, 157-177

De Planque MM, Kluin-Nelemans HC, van Krieken HJ, Kluin PM, Brand A, Beverstock GC, Willemze R, van Rood JJ (1988) Evolution of acquired severe aplastic anemia to myelodysplasia and subsequent leukemia in adults. Br J Haematol 70, 55-62

Delzell E, Monson RR (1984) Mortality among rubber workers: VIII. Industrial products workers. Am J Ind Med 6, 273-279

Demers PA, Schade WJ, Demers RY (1994) Lymphocytopenia and occupational exposures among pattern and model markers. Scand J Work Environ Health 20, 107-112

Divine BJ, Barron V, Kaplan SD (1985) Texaco mortality study. J Occup Med 27, 445-447

Divine BJ, Barron V (1987) Texaco mortality study: III. A cohort study of producing and pipeline workers. Am J Ind Med 11, 189-202

DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (1971) Benzol. In: Toxikologischarbeitsmedizinische Begründungen von MAK-Werten, Henschler D (Hrsg.), Wiley-VCH Verlag, Weinheim

DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (1992) Benzol. Nachtrag 1992. In: Toxikologischarbeitsmedizinische Begründungen von MAK-Werten, Greim H (Hrsg.), Wiley-VCH Verlag, Weinheim

Dryver E Brandt L, Kauppinen T, Olsson H (2004) Occupational exposures and Non-Hodgkins lymphoma in Southern Sweden. Int J Occup Environ Health 10, 13-21

Eastmond DA (2000) Benzeneinduced genotoxicity: a different perspective. J Toxicol Environ Health 61, 353-356

Eastmond DA, Mondrala ST, Hasegawa L (2005) Topoisomerase II inhibition by myeloperoxidaseactivated hydroquinone: a potential mechanism underlying the genotoxic and carcinogenic effects of benzene. Chem Biol Interact 153-154, 207-216

Eastmond DA, Schuler M, Frantz C, Chen H, Parks R, Wang L, Hasegawa L (2001) Characterization and mechanisms of chromosomal alterations induced by benzene in mice and humans. Res Rep Health Eff Inst 103, 1-68

Eling TE, Thompson DC, Foureman GL, Curtis JF, Hughes MF (1990) Prostaglandin H synthase and xenobiotic oxidation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30, 1-45

EPA (Environmetal Protection Agency, USA) (1998) Carcinogenic Effects of Benzene: An Update. EPA document 600/P-97/001F

Fabbro-Peray P, Daures JP, Rossi JF (2001) Environmental risk factors for non-Hodgkins lymphoma: a populationBASEd casecontrol study in Languedoc-Roussillon, France. Cancer Causes and Control 12, 201-212

Feuring-Buske M, Hiddemann W, Buske C (2002) Pathogenese and Biologie der Leukämien. Internist 43, 1179-1189

Forni A (1971) Chromosome studies in workers exposed to benzene or toluene or both. Arch Environ Health 22, 373-378

French JE, ]Lacks GD, Trempus C, Dunnick JK, Foley J, Mahler J, Tice RR, Tennant RW (2001) Loss of heterozygosity frequency at the Trp53 locus in p53-deficient (+/-) mouse tumors is carcinogenand tissuedependent. Carcinogenesis 22, 99-106

Fu H, Demers PA, Costantini AS, Winter P, Colin D, Kogevinas M" Boffetta P (1996) Cancer mortality among shoe manufacturing workers: an analysis of two cohorts. Occup Environ Med 53, 394-398

Gaido KW, Wierda D (1987) Suppression of bone marrow stromal cell function by benzene and hydroquinone is ameliorated by indomethacin. Toxicol Appl Pharmacol 89, 378-390

Ganousis LG, Goon D, Zyglewska T, Wu KK, Ross D (1992) Cellspecific metabolism in mouse bone marrow stroma: studies of activation and detoxification of benzene metabolites. Mol Pharmacol 42, 1118-1125

GEKID (Hrsg.) (2006) Krebs in Deutschland. 5. überarbeitete and aktualisierte Ausgabe. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. and das Robert Koch Institut (RKI). Saarbrücken, 2006

Giles G, Staples M, Berry J (1993) Cancer incidence in Melbourne metropolitan fire brigade members. Health Rep 5, 33-38

Glass DC, Gray CN, Jolley DJ, Gibbons C, Sim MR (2006) The Health Watch Case-Control Study of Leukemia and Benzene. The Story So Far. Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 1076 Page 80 (September 2006)

Glass DC, Gray CN, Jolley DJ, Gibbons C, Sim MR (2005) Health Watch exposure estimates: do they underestimate benzene exposure? Chemico-Biological Interactions 153-154, 23-32

Glass DC, Gray CN, Jolley DJ, Gibbons C, Sim MR, Fritschi L, Adams GG, Bisby JA, Manuell R (2003) Leukaemia risk associated with lowlevel benzene exposure. Epidemiology 14, 569-577

Glatt H, Padykula R, Berchtold GA, Ludewig G, Platt KL, Klein J, Oesch F (1989) Multiple activation pathways of benzene leading to products with varying genotoxic characteristics. Environ Health Perspect 82, 81-89

Goldstein BD (1988) Benzene toxicity. Occup Med 3, 541-554

Goldstein BD and Shalat SL. The causal relation between benzene exposure and multiple myeloma. Blood 2000; 95: 1512-1513

Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, Bennett J (1997) International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89, 2079-2088

Gross S, Helm K, Gruntmeir JJ, Stillman WS, Pyatt DW, Irons RD (1997) Characterization and phenotypic analysis of differentiating CD 34+ human bone marrow cells in liquid culture. Eur J Haematol 59, 318-326

Guenel P, Imbcrnon E, Chevalier A, Crinquand-Calasteng A, Goldberg M (2002) Leukemia in relation to occupational exposures to benzene and other agents: A casecontrol study nested in a cohort of gas and electric utility workers. Am J Ind Med 42, 87-97

Haase D, Feuring-Buske M, Schäfer C, Schoch C, Troff C, Gahn B, Hiddemann W, Wörmann B (1997) Cytogenetic analysis of CD34+ subpopulations in AML and MDS characterized by the expression of CD38 and CD117. Leukemia 11, 674-679

Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70

Hanis NM, Shallenberger LG, Donaleski DL, Sales EA (1985a) A retrospective mortality study of workers in three major US refineries and chemical plants: I. Comparison with US population. J Occup Med 27, 283-292

Hanis NM, Shallenberger LG, Donaleski DL, Sales EA (1985b) A retrospective mortality study of workers in three US refineries and chemical plants: II. Internal comparison by geographic site, occupation, and smoking history. J Occup Med 27, 361-369

Hayes RB, Yin SN, Dosemeci M, Li GL, Wacholder S, Travis LB, Li CY, Rothman N, Hoover RN, Linet MS (1997) Benzene and the doserelated incidence of hematologic neoplasms in China. J Natl Cancer Inst 89, 1065-1071

Hayes RB, Yin SN, Rothman N, Dosemeci M, Li G, Travis LT, Smith MT, Linet MS (2000) Benzene and lymphohematopietic malignancies in China. J Toxicol Environ Health 61, 419-432

Hayes RB, Songnian Y, Desemeci M, Linet M (2001) Benzene and lymphohcmatopoietic malignancies in humans. Am J Ind Med 40, 117-126

Hazel BA, Kalf GF (1996) Induction of granulocytic differentiation in myeloblasts by hydroquinone, a metabolite of benzene, involves the leukotriene D4 receptor. Recept Signal Transduct. 6, 1-12

Hedli CC, Rao NR, Reuhl KR, Witmer CM, Snyder R (1996) Effects of benzene metabolite treatment on granulocytic differentiation and DNA adduct formation in HL-60 cells. Arch Toxicol 70, 135-144

Henschler D (1992) Wichtige Gifte and Vergiftungen. In: Forth W, Henschler D, Rummel W, Starke K (Hrsg.): Allgemeine and spezielle Pharmakologie and Toxikologie, 6. Aufl., BI-Wiss.-Verl., 1992

Hill AB (1965) The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 58, 295-300

Hoffmann J, Bolz H-M, Kerzel A et al. (2001) Benzolverursachte Malignome des hämatolymphatischen Systems als Berufskrankheit BK 1303. Arbeitsmed. Sozialmed. Umweltmed. 36, 475-483

Honda Y, Delzell E, Cole P (1995) An updated study of mortality among workers at a petroleum manufactoring plant. J Occup Environ Med 37, 194-200

Huff JE, Haseman JK, DeMarini DM, Eustis S, Maronpot RR, Peters AC, Persing RL, Chrisp CE, Jacobs AC (1989) Multiplesite carcinogenicity of benzene in Fischer 344 rats and B6C3F1 mice. Environ Health Perspect 82,125-163 Review

Hutt AM, Kalf GF (1996) Inhibition of human DNA topoisomerase II by hydroquinone and pbenzoquinone, reactive metabolites of benzene. Environ Health Perspect 104, Suppl 6, 1265-1269

IARC (1987) Overall evaluations of carcinogenicty: An update of IARC Monographs Volumes 1 to 42. Lyon. IARC Monographs on the evaluation og the carcinogenic risk to humans. Supplement No. 7

Infante PF (2006) Benzene exposure and multiple myeloma. A detailed metaanalysis of benzene cohort studies. Ann NYAcad Sci, 1076, 90-109

Inoue 0, Seiji K, Kasahara M, Nakatsuka H, Watanabe T, Yin S, Li G, Jin C, Cai S, Wang X, Ikeda M (1986) Quantitative relation of urinary phenol levels to breathzone benzene concentrations: a factory survey. Br J Ind Med 43, 692-697

Inoue O, Seiji K, Kasahara M, Nakatsuka H, Watanabe T, Yin S, Li G, Cai S, Wang X, Jin C, Ikeda M (1988) Determination of catechol and quinol in the urine of workers exposed to benzene. Br J Ind Med 45, 487-492

Inoue O, Seiji K, Kasahara M, Nakatsuka H, Watanabe T, Yin SN, Li GL, Cai SX, Jin C, Ikeda M (1989) Urinary t,tmuconic acid as an indicator of exposure to benzene. Br J Ind Med 46, 122-127

Ireland B, Collins JJ, Buckley CF, Riordan SG (1997) Cancer mortality among workers with benzene exposure. Epidemiology 8, 318-320

Irons RD (2000) Molecular Models of Benzene Leukemogenesis. J Toxicol Environ Health 61, 391-397

Irons RD, Neptun DA, Pfeifer RW (1981) Inhibition of lymphocyte transformation and microtubule assembly by quinone metabolites of benzene: evidence for a common mechanism. J Reticuloendothel Soc 30, 359-372

Irons RD, Stillman WS (1993) Cell proliferation and differentiation in chemical leukemogenesis. Stemm Cells 11, 235-242

Irons RD, Stillman WS, Colagiovanni DB, Henry VA (1992) Synergistic action of the benzene metabolite hydroquinone on myelopoietic stimulating activity of granulocyte/macrophage colonystimulating factor in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 89, 3691-5369.

Janssen JW, Buschle M, Layton M, Drexler HG, Lyons J, van den Berghe H, Heimpel H, Kubanek B, Kleihauer E, Mufti GJ (1989) Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin. Blood 73, 248-254

Johansson I, Ingclman-Sundberg M (1988) Benzene metabolism by ethanol-, acetone-, and benzeneinducible cytochrome P-450 (IIE1) in rat and rabbit liver microsomes. Cancer Res 48., 5387-5390

Kalf GF, Schlosser MJ, Renz JF, Pirozzi SJ (1989) Prevention of benzeneinduced myelotoxicity by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Environ Health Perspect 82, 57-64

Kim S, Vermeulen R, Waidyanatha S, Johnson BA, Lan Q, Rothman N, Smith MT, Zhang L, Li G, Shen M, Yin S, Rappaport M (2006) Using urinary biomarkers to elucidate doserelated patterns of human benzene metabolism. Carcinogenesis 27 (4), 722-781

Kipen HM, Cody RP, Crump KS, Allen BC, Goldstein BD (1988) Hematologic effects of benzene: a thirtyfive year longitudinal study of rubber workers. Toxicol Ind Health 4, 411-430

Klein G (1981) The role of gene dosage and genetic transpositions in Carcinogenesis. Nature 294, 313-318

Kolachana P, Subrahmanyam VV, Meyer KB, Zhang L, Smith MT (1993) Benzene and its phenolic metabolites produce oxidative DNA damage in HL60 cells in vitro and in the bone marrow in vivo. Cancer Res 53, 1023-1026

Korinth G, Barrot R, Drexler H, Hallier E, Kalberlah F, Prager H-M, Schaller KH, Westphal G, Nies E (2005) Perkutane Aufnahme von Benzol-Folgerungen für die retrospektive Expositionsabschätzung. Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 40, P37, 170-171

Krewet E, Verkoyen C, Müller G, Schell C, Popp W, Norpoth K (1993) Studies on guanine adducts excreted in rat urine after benzene exposure. Carcinogenesis 14, 245-250

Lagorio S, Forastiere F, Iavarone I, Rapiti E, Vanacore N, Perucci CA, Carere A (1994) Mortality of filling station attendants. Scand J Work Environ Health 20, 331-338

Lamm SH, Engel A, Byrd DM.. Non-Hodgkin lymphoma and benzene exposure: A systematic literature review. Chemico-Biological Interactions 2005; 153-154: 231-237

Lan Q, Zhang L, Li G, Vermeulen R, Weinberg RS, Dosemeci M, Rappaport SM, Shen M, Alter BP, Wu Y, Kopp W, Waidyanatha S, Rabkin C, Guo W, Chanock S, Hayes RB, Linet M, Kim S, Yin S, Rothman N, Smith MT (2004) Hematotoxicity in workers exposed to low levels of benzene. Science 306, 1774-1776

Lan Q, Zhang L, Shen M, Smith MT, Li G, Vermeulen R, Rappaport SM, Forrest MS, Hayes R, Linet M, Dosemeci M, Alter BP, Weinberg RS, Yin S, Yeager M, Welch R, Waidyanatha 5, Kim S, Chanock S, Rothman N (2005) Polymorphisms in cytokine and cellular adhesion molecule genes and susceptibility to hematotoxicity among workers exposed to benzene. Cancer Res 65, 9574-9581

Latriano L, Goldstein BD, Witz G (1986) Formation of muconaldehyde, an openring metabolite of benzene, in mouse liver microsomes: an additional pathway for toxic metabolites. Proc Natl Acad Sci USA 83, 8356-8360

Levay G, Pathak DN, Bodell Wj (1996) Detection of DNA adducts in white blood cells of B6C3F1 mice treated with benzene. Carcinogenesis 17, 151-153

Levay G, Ross D, Bodell WJ (1993) Peroxidase activation of hydroquinone results in the formation of DNA adducts in

HL-60 cells, rnouse bone marrow macrophages and human bone marrow. Carcinogenesis 14, 2329-2334

Levy GN (1997) Prostaglandin H synthases, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and colon cancer. FASEB J 11, 234-247

Li Y, Lafuente A, Trush MA (1994) Characterization of quinone reductase, glutathione and glutathione S-transferase in human myeloid cell lines: induction by 1,2-dithiole-3-thione and effects on hydroquinoneinduced cytotoxicity. Life Sci 54, 901-916

Lindsey RH Jr, Bromberg KD, Felix CA, Oseroff N (2004) 1,4-Benzoquinone is a topoisomerase II poison. Biochemistry 15:7563-7574

Lindstrom AB, Yeowell-O'Connell K, Waidyanatha S, Golding BT, Tomero-Velez R, Rappaport SM (1997) Measurement of benzene oxide in the blood of rats following administration of benzene. Carcinogenesis 18, 1637-1641

Lovern MR, Cole CE, Schlosser PM (2001) A review of quantitative studies of benzene metabolism. Crit Rev Toxicol 31, 285-311

Lynge E, Andersen A, Nilsson R, Barlow L, Pukkala E, Nordlinder R, Boffetta P, Grandjean P, Heikkila P, Horte LG, Jakobsson R, Lundberg I, Moen B, Partanen T, Ruse T (1997) Risk of cancer and exposure to gasoline vapors. Am J Epidemiol 145, 449-458

Maciejewski JP, Risitano A, Sloand EM, Nunez 0, Young NS (2002) Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia. Blood 99, 3129-3135

Maltoni C, Ciliherti A, Cotti G, Conti B, Belpoggi F (1989) Benzene, an experimental multipotential carcinogen: Results of the longterm bioassays performed at the Bologna Institute of Oncology. Environ Health Perspect 82, 109-124

Maltoni C, Cotti G, Valgimigli L, Mandrioli A (1982) Zymbal gland carcinomas in rats following exposure to benzene by inhalation. Am J Ind Med 3,11-16

Maltoni C, Scarnato C (1979) First experimental demonstration of the carcinogenic effects of benzene; longterm bioassays on Sprague-Dawley rats by oral administration. Med Lav 70, 352-357

Marnett LJ (1990) Prostaglandin synthasemediated metabolism of carcinogens and a potential role for peroxyl radicals as reactive intermediates. Environ Health Perspect 88, 5-12

Marsh GM, Enterline PE, McCraw D (1991) Mortality patterns among petroleum refinery and chemical plant workers. Am J Ind Med 19, 29-42

McCraw DS, Joyner RE, Cole P (1985) Excess leukemia in a refinery population. J Occup Med 27, 220-222

McDonald TA, Yeowell-O'Connell K, Rappaport SM (1994) Comparison of protein adducts of benzene oxide with benzoquinone in the blood and bone marrow of rats and mice exposed to [14C/"C6]benzene. Cancer Res 54, 4907-4914

McMichael AJ, Spirtas R, Kuppcr LL (1974) An epidemic study of mortality within a cohort of rubber workers, 1964-72. J Occup Med 16, 458-464

Medinsky MA Kenyon EM, Seaton MJ, Schlosser PM (1996) Mechanistic considerations in benzene physiological model development. Environ Health Perspect 104, Suppl 6, 1399-1404

Mchlman MA (2004) Benzene: a haematopoietic and multiorgan carcinogen at any level above zero. Eur J Oncol 9, 15-36

Merlat A, Lai JL, Sterkers Y, Demory JL, Bauters F, Preudhomme C, Fenaux P (1999) Therapyrelated myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with 17p deletion. A report on 25 cases. Leukemia 13, 250-257

Miligi L, Constantini AS, Benvenuti A, Kriebel D, Bolejack V, Tumino R, Ramazotti V Rodella S, Stagnaro E, Crosignani P, Amadori D, Mirabelli D, Sommani L, Bellctti I, Troschel L, Romeo L, Micelli G, Tozzi GA, Mendico I, Vineis P (2006) Occupational Exposure to Solvents and the Risk of Lymphomas. Epidemiol 17: 552-561

Möhner M, Heuchert G (2000) Benzolexposition and Non-Hodgkin-Lymphome. Meta-Analyse epidcmiologischer Studien, Schriftenreihe der Bundesanstalt für Arbeitsschutz and Arbeitsmedizin-Sonderschrift-S61

Moran JL, Siegel D, Ross D (1999) A potential mechanism underlying the increased susceptibility of individuals with a polymorphism in NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) to benzene toxicity. Proc Natl Acad Sci USA 96, 8150-8155

Moszczynski P, Lisiewicz J (1982) T and B cells and occupational exposure to benzene and its homologues (with regard to other blood cells). Rev Esp Oncol 29, 49-55

Mullin AH, Rando R, Esmundo F, Mullin DA (1995) Inhalation of benzene leads to an increase in the mutant frequencies of a transgene in lung and spleen tissues of mice. Mutat Res 327, 121-129

Nakajima T, Okuyama S, Yonekura I, Sato A (1985) Effect of ethanol and phenobarbital administration on the metabolism and toxicity of benzene. Chem-Biol Interact 55, 23-38

Nowell PC, Hungerford DA (1960) Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 25, 85-109

National Toxicology Program (NTP) (1986) Toxicology and carcinogenesis studies of benzene (CAS No. 71-43-2) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies) National Cancer Institute Technical Report Series No. 289, DHEW Publication No (NIH) 86-2545. US Department of Health Servide, NIH

URL: http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/LT rpts/tr289. 1?df

Nwosu VC, Kissling GE, Trempus CS, Honeycutt H, French JE (2004) Exposure of Tg.AC transgenic mice to benzene suppresses hematopoietic progenitor cells and alters gene expression in critical signaling pathways. Toxicol Appl Pharmacol 196, 37-46

OEHHA [Office of Environmental Health Hazard Assessment] (2003) No significant risk levels (NSRLs) for the proposition 65 carcinogen benzene. California Environmental Protection Agency, May 2003.

URL: www.oehha.ca.goc/prop65/law/pdf 061.303.pdfOtt MG, Townsend JC, Fishbeck WA, Langner RA (1978) Mortality among individuals occupationally exposed to benzene. Arch Environ Health 33, 3-10

Paci E, Buiatti E, Seniori CA, Miligi L, Pucci N, Scarpelli A, Petrioli G, Simonato L, Winkelmann R, Kaldor JM (1989) Aplastic anemia, leukemia and other cancer mortality in a cohort of shoe workers exposed to benzene. Scand J Work Environ Health 15, 313-318

Pathak DN, Levay G, Bodell WJ (1995) DNA adduct formation in the bone marrow of B6C3F1 mice treated with benzene. Carcinogenesis 16, 1803-1808

Paustenbach DJ, Bass RD, Price P (1993) Benzene Toxicity and Risk Assessment, 1972-1992: Implications for Future Regulation. Environmental Health Perspectives Supplements 101 (Suppl. 6), 177-200

Paxton MB, Chinchilli VM, Brett SM, Rodricks JV (1994) Leukemia risk associated with benzene exposure in the pliofilm cohort. II. Risk estimates. Risk Anal 14, 155-161

Paxton MB (1996) Leukemia Risk Associated with Benzene Exposure in the Pliofilm Cohort. Environmental Health Perspectives 104 (Suppl. 6), 1431-1436

Pegram LD, Mcgonigal MD, Lange BJ, Nowell PC, Rowley JD, Rappaport EF, Felix CA (2000) t(3;11) translocation in treatmentrelated acute myeloid leukemia fuses MLL with the GMPS (Guanosine 5' monophosphatc synthetase) gene. Blood 96, 4360-4362

Picciano D (1979) Cytogenetic study of workers exposed to benzene. Environ Res 19, 33-38

Pippard EC, Acheson ED (1985) The mortality of boot and shoe makers, with special reference to cancer. Scand J Work Environ Health 11, 249-255

Popp W, Vahrenholz C, Yaman S, Müller C, Schmieding W, Norpoth K, Fahnert R (1992) Investigations of the frequency of DNA strand breakage and crosslinking and of sister chromatid exchange frequency in the lymphocytes of female workers exposed to benzene and toluene. Carcinogencsis 13, 57-61

Rappaport SM, Waidyanatha S, Qu Q, Shore R, Jin X, Cohen B, Chen L-C, Melikian AA, Li G, Yin S, Yan H, Xu B, Mu R, Li Y, Zhang X, Li K (2002) Albumin adducts of benzene oxide and 1,4-benzoquinone as measures of human benzene metabolism. Cancer Res 62(5), 1330-1337

Reddy MV, Bleicher WT, Blackburn GR, Mackerel- CR (1990) DNA adduction by phenol, hydroquinone, or benzoquinone in vitro but not in vivo: nuclease P1-enhanced 32P-postlabeling adducts as labeled nucleoside bisphosphates, dinucleotides and nucleoside monophosphates. Carcinogenesis 11, 1349-1357

Rinsky RA, Smith AB, Hornung R, Filloon TG, Young RJ, Okun AH, Landrigan PJ (1987) Benzene and leukemia. An epidemiologic risk assessment. New Engl J Med 316, 1044-1050

Rinsky RA, Hornung RW, Siver SR, Tseng CY (2002) Benzene exposure and hematopoictic mortality: A longterm epidemiological risk assessment. Am J Ind Med 42, 474-480

Rivedal E, Witz G (2005) Metabolites of benzene are potent inhibitors of gapjunction intercellular communication. Arch Toxicol 79, 303-311

Ross D, Siegel D, Schattenberg DG, Sun XM, Moran JL (1996) Cellspecific activation and detoxification of benzene metabolites in mouse and human bone marrow: identification of target cells and a potential role for modulation of apoptosis in benzene toxicity. Environ Health Perspect 104, 1177-1182

Rossi AM, Guarnieri C, Rovesti S, Gobba F, Ghittori S, Vivoli G, Barale R (1999) Genetic polymorphisms influence variability in benzene metabolism in humans. Pharmacogenetics 9, 445--451

Rothman N, Bechtold WE, Yin SN, Dosemeci M, Li GL, Wang YZ, Griffith WC, Smith MT, Hayes RB (1998) Urinary excretion of phenol, catechol, hydroquinone, and muconic acid by workers occupationally exposed to benzene. Occup Environ Med 55, 705-711

Rothman N, Haas R, Hayes RB, Li GL, Wiemels J, Campleman S, Quintana PJ, Xi LJ, Dosemeci M, Titenko-Holland N, Meyer KB, Lu W, Zhang LP, Bechtold W, Wang YZ, Kolachana P, Yin SN, Blot W, Smith MT (1995) Benzene induces geneduplicating but not geneinactivating mutations at the glycophorin A locus in exposed humans. Proc Nall Acad Sci USA 92, 4069-4073

Rothman N, Li GL, Dosemeci M, Bechtold WE, Marti GE, Wang YZ, Linet M, Xi LJ, Lu W, Smith MT, Titenko-Holland N, Zhang LP, Blot W, Yin SN, Hayes RB (1996) Hematoxicity among Chinese workers heavily exposed to benzene. Am J Ind Med 29, 236-246

Rothman N, Smith MT, Hayes RB, Traver RD, Hoener B, Campleman S, Li GL, Dosemeci M, Linet M, Zhang L, Xi L, Wacholder S, Lu W, Meyer KB, Titenko-Holland N, Stewart JT, Yin S, Ross D (1997) Benzene poisoning, a risk factor for hematological malignancy, is associated with the NQO1 609C-*T mutation and rapid fractional excretion of chlorzoxazone. Cancer Res 57, 2839-2842

Rowley JD, Olney HJ (2002) International workshop on the relationship of prior therapy to balanced chromosome aberrations in therapyrelated myelodysplastic syndromes and acute leukemia: overview report. Genes Chromosomes Cancer 33, 331-345

Rushton L (1993a) Further follow up of mortality in a United Kingdom oil distribution centre cohort. Br J Ind Med 50, 561-569

Rushton L (1993b) A 39-year followup of the U.K. oil refinery and distribution center studies: Results for kidney cancer and leukemia. Environ Health Perspect 101, 77-84

Rushton L (1993c) Further follow up of mortality in a United Kingdom oil refinery cohort. Br J Ind Med 50, 549-560

Sahota SS, Leo R, Hamblin TJ, Stevenson FK (1996) Ig VH gene mutational patterns indicate different tumor cell status in human myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 87, 746-755

Sato A, Nakajima T (1985) Enhanced metabolism of volatile hydrocarbons in rat liver following food deprivation, restricted carbohydrate intake and administration of ethanol, phenobarbital, polychlorinated biphenyl and 3-

methylcholanthrene: a comparative study. Xenobiotica 15, 67-75

Savitz DA, Andrews KW (1997) Review of epidemiologic evidence on benzene and lymphatic and hematopoietic cancers. Am. J. Ind. Med. 31, 287-295

Schattenberg DG, Stillman WS, Gruntmeir JJ, Helm KM, Irons RD, Ross D (1994) Peroxidase activity in murine and human hematopoietic progenitor cells: potential relevance to benzeneinduced toxicity. Molec Pharmacol 46, 346-351

Schnatter AR, Katz AM, Nicolich MJ, Theriault G (1993) A retrospective mortality study among Canadian petroleum marketing and distribution workers. Environ Health Perspect 104, Suppl 6, 1375-1379

Schnatter AR, Rosamilia K, Wojcik NC (2005) Review of the literature on benzene exposure and leukemia subtypes. Chemico-Biological Interactions 153-154, 9-21

Schönberger A, Mehrtens G, Valentin H (1998) Arbeitsunfall and Berufkrankheit, 6. Auflage., Erich Schmidt Verlag 1998

Schönberger A, Mehrtens G, Valentin H (2003) Arbeitsunfall and Berufskrankheit, 7. Auflage, Erich Schmidt Verlag 2003

Silver SR, Rinsky RA, Cooper SP, Hornung RW, Lai D (2002) Effect of followup time on risk estimates: A longitudinal examination of the relative risks of leukaemia and multiple myeloma in a rubber hydrochloride cohort. Am J Ind Med 42, 481-489

Smith MT, Jones RM, Smith AH (2007) Benzene exposure and risk of Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16, 385-391

Smith MT, Skibola CF, Allan JM, Morgan GJ (2004) Causal models of leukemia and lymphoma. IARC Scientific Publications No. 157, International Agency for Research on Cancer, Lyon 2004, 373-392

Smith MT, Wang Y, Kane E, Rollinson S, Wiemels JL, Roman E, Roddam P, Cartwright R, Morgan G (2001) Low NAD(P)H :quinone oxidoreductase 1 activity is associated with increased risk of acute leukemia in adults. Blood 97, 1422-1426

Smith MT, Zhang L, Wang Y, Hayes RB, Li G, Wiemels J, Dosemeci M, Titenko-Holland N, Xi L, Kolachana P, Yin S, Rothman N (1998) Increased translocations and aneusomy in chromosomes 8 and 21 among workers exposed to benzene. Cancer Res 58, 2176-81

Snyder R, Witz G, Goldstein BD (1993) The toxicology of benzene. Environ Health Perspect 100, 293-306

Sorahan T, Kinlen LJ, Doll R (2005) .Cancer risks in a historical UK cohort of benzene exposed workers. Occup Environ Med 62, 231-236

Steffen C, Auclerc MF, Auvrignon A, Baruchel A, Kebaili K, Lambiliotte A, Leverger G, Sommelet D, Vilmer E, Hemon D, Claw] J (2004) Acute childhood leukemia and environmental exposure to potential sources of benzene and other hydrocarbons; a casecontrol study. Occup Environ Med 61, 773-778

Stein H, Hiddemann W (1999) Dic neue WHO-Klassifikation der malignen Lymphome. Dtsch. Arztebl. 96, A3168-A3176

Stillman WS, Varella-Garcia M, Irons RD (2000) The benzene metabolite, hydroquinone, selectively induces 5g31-and -7 in human CD34+CD19- bone marrow cells. Exp Hematol 28, 169-176

Strobl H, Takimoto M, Majdic 0, Fritsch G, Scheinecker C, Höcker P, Knapp W (1993) Myeloperoxidase expression in CD34+ normal human hematopoietic cells. Blood 82, 2069-2078

Tannapfel A, Weihrauch M, Lehnert G, Weber A, Wittekind C, Wrbitzky R (2001) Unfallversicherungsrechtliche Begutachtung fraglich Benzolassoziierter Non-Hodgkin-Lymphome. In: Drexler H, Broding HC (Hrsg.) Verh Dtsch Ges Arbeitsmed Umweltmed, S. 460-463. Rindt-Druck, Fulda

Tompa A, Major J, Jakab MG (1994) Monitoring of benzeneexposed workers for genotoxic effects of benzene : improvedworking-conditionrelated decrease in the frequencies of chromosomal aberrations in peripheral blood lymphocytes. Mutat Res 304, 159-165

Tough IM, Smith PG, Court Brown WM, Hamden DG (1970) Chromosome studies on workers exposed to atmospheric benzene. The possible influence of age. Eur J Cancer 6, 49-55

Trush MA, Twerdok LE, Rembish SJ, Zhu H, Li Y (1996) Analysis of target cell susceptibility as a basis for the development of a chemoprotective strategy against benzeneinduced hematotoxicities. Environ Health Perspect 104, 1227-1234

Tsai SP, Gilstrap EL, Cowles SR, Snyder PJ, Ross CE (1993) A cohort mortality study of two California refinery and petrochemical plants. J Occup Med 35, 415-421

Tuo J, Loft S, Poulson HE (1999) Enhanced benzeneinduced DNA damage in PMA-stimulated cells in vitro and in LPS-treated animals. Free Radic Biol Med 26, 801-808

Uchiyama H, Barut BA, Mohrbacher AF, Chauhan D, Anderson KC (1993) Adhesion of human myelomaderived cell lines to bone marrow stromal cells stimulates interleukin-6 secretion. Blood 82, 3712-3720

Valentine JL, Lee SST, Seaton MJ, Asgharian B, Farris G, Lorton JC, Gonzalez FJ, Medinsky MA (1996) Reduction of benzene metabolism and toxicity in mice that lack CYP2E1 expression. Toxicol Appl Pharmacol 141, 205-213

Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD (2002) The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid meoplasms. Blood 100, 2292-2302

Vcrmculen R, Lan Q, Zhang L, Gunn L, McCarthy D, Woodbury RL, McGuire M, Podust VN, Li G, Chatterjee N, Mu R, Yin S, Rothman N, Smith MT (2005) Decreased levels of CXC-chcmokines in scrum of benzeneexposed workers identified by arrayBASEd proteomics. Proc Natl Acad Sci USA 102, 17.041-17.046

Ward JB, Ammenheuser MM, Ramanujam VM, Morris DL, Whorton EB, Legator MS (1992) The mutagenic effects of low level subacute inhalation exposure to benzene in CD-1 mice. Mutat Res 268, 49-57

Weiland SK, Keil U (1995) Epidemiologische Studie zur Ermittlung des Berufskrebsrisikos in der Gummiindustrie. Heidelberg: BG Chemie

Wen CP, Tsai SP, McClellan WA, Gibson RL (1983) Longterm mortality study of oil refinery workers. Am J Epidemiol 118, 526-542

Whysner J (2000) Benzeneinduced genotoxicity. J Toxicol Environ Health 61, 347-351

Whysner J, Reddy MV, Ross PM, Mohan M, Lax EA (2004) Genotoxicity of benzene and its metabolites. Mutation Res 566, 99-130

Williams CS, Mann M, DuBois RN (1999) The role of cyclooxygenases in inflammation, cancer, and development. Oncogene 18, 7908-7916

Winterbourn CC, Kettle AJ (2004) Reactions of superoxide with myeloperoxidase and its products. Jpn J Infect Dis 57, S31-3

Winterbourn CC, Vissers MCM, Kettle AJ (2000) Myeloperoxidase. Curr Opin Hematol 7, 53-58

Woitowitz J-J, Thielmann HW, Norpoth K, Henschler D, Hallier E (2003) Benzol als Ausnahmekanzerogen in der Prävention and seine gentoxischen Folgen: Toxikologisehe, arbeitsmedizinische and sozialmedizinische Aspekte. Zbl Arbeitsmed 53, 126-150

Wong 0, Morgan RW, Bailey WJ, Swencicki RE, Claxton KW, Kheifets L (1986) An epidemiological study of petroleum refinery employees. Br J Ind Med 43, 6-17

Wong O, (1987a) An industry wide mortality study of chemical workers occupationally exposed to benzene. I. General results. Br. J. Ind. 44, 365-381

Wong O, (1987b) An industry wide mortality study of chemical workers occupationally exposed to benzene. II. Dose response analyses. Brit J Ind Med 44,'382-395 [Erratum 1987 in Br J Ind Med 44, 776]

Wong O, Raabe GK (2000) Non-Hodgkins Lymphoma and exposure to benzene in a multinational cohort of more than 308,000 petroleum workers, 1937 to 1996. J Occup Environ Med 42, 554-568

Yager JW, Eastmond DA, Robertson ML, Paradisin WM, Smith MT (1990) Characterization of micronuclei induced in human lymphocytes by benzene metabolites. Cancer Res 50, 393-399

Yin SN, Li GL, Tain FD, Fu ZI, Jin C, Chen YJ, Luo SJ, Ye PZ, Zhang JZ, Wang GC, Zhang XC, Wu HN, Zhong QC (1987a) Leukaemia in benzene workers: a retrospective cohort study. Br J Ind Med 44, 124-128

Yin SN, Li Q, Tian F, Du C, Jin C (1987b) Occupational exposure to benzene in China. Br J Ind Med 44, 192-195

Yin SN, Li GL, Tain FD, Fu ZI, Jin C, Chen YJ, Luo SJ, Ye PZ, Zhang JZ, Wang GC, Zhang XC, Wu HN, Zhong QC (1989) A retrospective cohort study of leukemia and other cancers in benzene workers. Environ Health Perspect 82, 207-213

Yin SN, Hayes RB, Linet MS, Li GL, Dosemeci M, Travis LB, Zhang ZN, Li DG, Chow WH, Wacholder S, Blot WJ (1996) An expanded cohort study of cancer among benzeneexposed workers in China. Benzene Study Group. Environ Health Perspect 104 Suppl 6, 1339-1341

Yu R, Weisel CP (1996) Measurement of the urinary benzene metabolite trans,transmuconic acid benzene exposure in humans. J Toxicol Environ Health 48, 453-477

Zarani F, Papazafiri P, Kappas A (1999) Induction of micronuclei in human lymphocytes by organic solvents in vitro. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 18, 21-.28

Zeman K, Tchorzewski H, Baj Z, Nowak Z, Majewska E, Pokoca L, Kocur E, Kantorski J (1990) The effects of occupational exposure to hydrocarbons on some immune parameters of workers of the phenol division of a petrochemical plant. Pol J Occup Med 3, 399-407

Zhang L, Eastmond DA, Smith MT (2002) The nature of chromosomal aberrations detected in humans exposed to benzene. Crit Rev Toxicol 32, 1-42

Zhang L, Rothman N, Wang Y, Hayes RB, Li G, Dosemeci M, Yin S, Kolachana P,Titenko-Holland N, Smith MT (1998a) Increased aneusomy and long arm deletion of chromosomes 5 and 7 in the lymphocytes of Chinese workers exposed to benzene. Carcinogenesis 19, 1955-61

Zhang L, Wang Y, Shang N, Smith MT (1998b) Benzene metabolites induce the loss and long arm deletion of chromosomes 5 and 7 in human lymphocytes. Leuk Res 22, 105-113

Zhang L, Yang W, Hubbard AE, Smith MT (2005) Nonrandom aneuploidy of chromosomes 1, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, and 21 induced by the benzene metabolites hydroquinone and benzenetriol. Environ Mol Mutagen 45, 388-396

Berufskrankheiten-Verordnung
Empfehlung des Ärztlichen Sachverständigenbeirats "Berufskrankheiten"

Vom 1. September 2007
(GMBl. Nr. 49-51 vom 12.11.2007 S. 974)

Der Ärztliche Sachverständigenbeirat "Berufskrankheiten" beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales hat empfohlen, in die Anlage zur Berufskrankheiten-Verordnung folgende neue Berufskrankheit aufzunehmen:

"Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und des lymphatischen Systems durch Benzol".

Die hierzu vom Ärztlichen Sachverständigenbeirat erarbeitete wissenschaftliche Begründung lautet wie folgt:

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