Zur Übersicht in Anlage 1 BKV

Wissenschaftliche Stellungnahme (10/2015)

Der Ärztliche Sachverständigenbeirat beim Bundesministerium für Arbeit und Sozialordnung - Sektion "Berufskrankheiten" - empfiehlt, unter der Nummer 4112 eine neue Berufskrankheit mit der vorgenannten Legaldefinition in die Anlage der Berufskrankheitenverordnung aufzunehmen.

Diese Empfehlung wird wie folgt begründet:

1. Aktueller Erkenntnisstand

1.1. Physikalisch-chemische Charakteristik der ursächlich schädigenden Einwirkung

Die kristallinen Modifikationen des Siliziumdioxids (SiO₂) sind vorrangig unter den Bezeichnungen Quarz, Cristobalit und Tridymit bekannt, wenngleich darüber hinaus eine Vielzahl weiterer Modifikationen existiert ( Abbildung 1, Weiss et al. 1982).

Es handelt sich meist um glasklare, evtl. auch unterschiedlich gefärbte oder eingetrübte Kristalle mit großer Härte und piezoelektrischen Eigenschaften. Sie sind gegenüber Säuren, mit Ausnahme von Fluorwasserstoff, beständig, können aber von alkalischen Lösungen angegriffen werden.

1.2. Vorkommen und Gefahrenquellen

Quarz ist das zweithäufigste Mineral in der Erdkruste. Es kommt in vielen Gesteinen zu nicht unerheblichen Anteilen und demzufolge auch in den daraus durch Verwitterung entstandenen Böden vor.

Arbeitsbedingte Gefahrenquellen bestehen durch Staubentwicklung bei der Gewinnung, Bearbeitung oder Verarbeitung insbesondere von Sandstein, Quarzit, Grauwacke, Kieselerde (Kieselkreide), Kieselschiefer, Quarzitschiefer, Granit, Gneis, Porphyr, Bimsstein, Kieselgur und keramischen Massen ¹.

Im Detail sind insbesondere die Natursteinindustrie (Gewinnung, Verarbeitung und Anwendung von Festgesteinen, Schotter, Splitten, Kiesen, Sanden), das Gießereiwesen (Gießform- und Kernformsande), die Glasindustrie (Glasschmelzsande), die Email- und keramische Industrie (Glasuren und Fritten, Feinkeramik), die Herstellung feuerfester Steine und die Schmucksteinverarbeitung zu nennen. Weiterhin wird Quarzsand bzw. Quarzmehl als Füllstoff (Gießharze, Gummi, Farben, Dekorputz, Waschpasten), als Filtermaterial (Wasseraufbereitung) und als Rohstoff - z.B. für die Herstellung von Schwingquarzen, Siliziumcarbid, Silikagel, Silikonen bei der Kristallzüchtung - eingesetzt. Die Verwendung als Schleif- und Abrasivmittel (Polier- und Scheuerpasten) oder gar als Strahlmittel ist eher aus historischer Sicht zu erwähnen.

Cristobalit und Tridymit kommen ebenfalls in einigen Gesteinen vor. Sie sind nachzuweisen, wenn Diatomeenerden, Sande oder Tone einer hohen Temperatur ausgesetzt wurden, so z.B. in feuerfesten Steinen und gebrannter Kieselgur.

Synthetische Cristobalitsande und -mehle werden als Füllstoffe in Farben und Lacken, in keramischen Fließmassen, in Scheuermitteln sowie als Bestandteil von Einbettmassen für den Präzisionsguss verwendet.

Als potentiell besonders durch lungengängige Quarzstäube exponierte Berufsgruppen sind Erz- (einschließlich Uranerz-)bergleute, Tunnelbauer, Gussputzer, Sandstrahler, Ofenmaurer, Former in der Metallindustrie zu nennen, weiterhin Personen, die bei der Steingewinnung, -bearbeitung und -verarbeitung oder in grob- und feinkeramischen Betrieben sowie in Dentallabors beschäftigt sind.

1.3. Kenntnisse zur Wirkung am Menschen

1.3.1. Pathomechanismen

Bezüglich der Wirkung von einatembarem kristallinen Siliziumdioxid sind zwei pathogenetische Mechanismen zu unterscheiden:

1. die nach Alveolardeposition von Fibroblasten ausgehende fibrogene Wirkung, deren Kenntnis im Jahre 1929 zur Aufnahme der Silikose in die Liste der Berufskrankheiten führte und
2. eine primär die Epithelzellen der mittleren und tiefen Atemwege betreffende kanzerogene Wirkung.

Die allgemeinen Wirkungen von kristallinen SiO₂-Partikeln beruhen auf einer direkten Wechselwirkung der Kristalloberfläche mit Zellmembranen oder Zellflüssigkeiten. Bis heute sind erhebliche Fortschritte in der Aufklärung der genauen Mechanismen für die beiden "Wirklinien" zu verzeichnen. Allerdings besteht noch keine Klarheit darüber, ob die quarzstaubbedingte Lungenfibrose (Silikose) eine Vorbedingung für die Entstehung von Lungenkrebs ist. Gut und seit langem bekannt sind dagegen die Zytotoxizität in Form einer makrophagenzerstörenden Wirkung und der "Lymphotropismus" von Quarzstaub (Woitowitz in: Valentin et al. 1985).

Quarzstaubpartikel, die im Alveolarraum deponiert werden, können von Alveolarmakrophagen phagozytiert werden. In Körperflüssigkeiten ist Quarzstaub kaum löslich. Die mit Partikeln beladenen Makrophagen werden durch die physiologischen Reinigungsmechanismen z.T. mukoziliar entfernt, z.T. aber in das Lungeninterstitium weiter-transportiert und u.a. in den Lymphknoten deponiert (Rom et al. 1991, Becklake 1994). Diese Clearence kann durch Zigarettenrauchen, ebenso durch die unmittelbar zytotoxische Wirkung von SiO₂ behindert werden. Phagozytierte Quarzpartikel aktivieren die Alveolarmakrophagen. Es kommt zu deren Proliferation und zur erhöhten Bildung von Sauerstoffradikalen und reaktiven Stickstoffoxidspezies. Zusätzlich werden z.T. zelltoxische Zytokine, bioaktive Lipide, Wachstumsfaktoren und Proteasen frei. Sie können eine chronische entzündliche Reaktion bewirken, in deren Rahmen eine direkte Parenchymschädigung ausgelöst, die Kollagensynthese stimuliert (Begin 1987, Ghio et al. 1990, Rom et al. 1987, Lapp et al. 1993, Becklake 1994, Vanhee et al. 1995) werden oder- vorrangig durch den "oxidativen Stress" - Mutationen in Epithelzellen, z.B. durch Inaktivierung von Tumor-Suppressorgenen oder Aktivierung von Protoonkogenen, erfolgen können, In vitro kann Quarz in zellfreien Systemen DNA-Schäden, in Säugerzellen auch Mikronuklei und Zelltransformationen induzieren. Ob diese experimentell nachgewiesenen DNA-Schäden auch in vivo vorkommen, ist fraglich.

In Tierversuchen konnte die Entwicklung von Tumoren nach Applikation von Quarzstaub induziert werden, für deren Entstehung in Abbildung 2 der heutige Wissensstand über den Pathomechanismus dargestellt ist (Donaldson und Borm 1998; Driseoll et at. 1998; IARC 1997; Shi et al. 1998; Vallyathan et al. 1998).

Als Indiz für eine Genotoxizität beim Menschen werden trotz eingeräumter Schwächen die Ergebnisse zytogenetischer Untersuchungen an peripheren Lymphozyten zitiert (Sobti und Bhardwaj 1991). Bei 50 gegenüber Sandsteinstaub exponierten indischen Arbeitern war die Häufigkeit von Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatidaustausch auch nach Ausschluss des Einflusses der Rauch- und Trinkgewohnheiten signifikant höher als bei 25 Kontrollpersonen.

Die vorliegenden Erkenntnisse über den allgemeinen Wirkungscharakter und die Kinetik des Quarzstaubes im Organismus sowie die nachstehend referierten Ergebnisse epidemiologischer Studien veranlassten die IARC (International Agency for Researeh on Cancer), im Jahre 1997 Quarz als "krebserregend für den Menschen" einzustufen.

Die Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft nahm 1999 eine Neubewertung von Quarz vor. Dabei wurde die krebserzeugende Wirkung von Siliziumdioxid (kristallin) - Quarz-, Cristobalit-, Tridymitstaub (alveolengängiger Anteil - identisch mit der älteren Definition "Feinstaub"-Formel SiO₂) nach "Kategorie 1" eingestuft. Diese Kategorie bezeichnet "Stoffe, die beim Menschen krebserzeugend wirken und bei denen davon auszugehen ist, dass sie einen nennenswerten Beitrag zum Krebsrisiko leisten". In der MAK- und BAT-Werte-Liste 1999 wird demzufolge die Einstufung von kristallinem Siliziumdioxid (Quarz, Cristobalit, Tridymit) in Kategorie 1 der krebserzeugenden Arbeitsstoffe ausgewiesen. Die ausführliche wissenschaftliche Begründung dafür findet sich bei Greim (Hrsg., 1999).

1.3.2. Krankheitsbilder und Diagnosen

Bezüglich der aus der fibrogenen Wirkung von Quarzstaub resultierenden Erkrankungen (Silikose und Siliko-Tuberkulose) kann auf die zu den Berufskrankheiten Nr. 4101 und 4102 existierende und in den jeweiligen Merkblättern zitierte Literatur verwiesen werden (Bek. des BMA vom 3. Februar 1998 - IVA 4-45206-4101/4102; BArbBl 4/ 1998, S. 61 ff).

Für die neu zu begründende Berufskrankheit ist die höhere Häufigkeit von Lungenkrebs (Synonym: Bronchialkarzinom) bei gegenüber kristallinem Siliziumdioxid Exponierten im Vergleich zur "übrigen Bevölkerung" relevant.

In einer Reihe von Industrie- und Wirtschaftszweigen wurde epidemiologisch eine Überhäufigkeit von Lungenkrebs beobachtet. Dies gilt vorrangig für den Erzbergbau, die Gewinnung und Bearbeitung von Naturstein, die keramische Industrie, Silikat- und Tonsteinindustrie, die Aufbereitung und den Umschlag von Diatomeenprodukten und die Gießereiindustrie.

Die dabei makroskopisch und röntgenologisch fassbaren Tumorlokalisationen, ebenso die histomorphologischen Eigenschaften lassen keine spezifischen Merkmale in Abhängigkeit von der Staubexposition erkennen. Als führende histologische Wachstumsmuster werden sowohl plattenepithelial und drüsig als auch kleinzellig differenzierte Tumoren diagnostiziert (Müller 1999).

Die anzuwendende Diagnostik und Therapie unterscheidet sich nicht vom Vorgehen bei Lungenkrebs anderer oder unbekannter Genese.

1.3.3. Erkenntnisse aus epidemiologischen Studien

Ausführliche Darstellungen und Bewertungen epidemiologischer Studien sind in der Monographie der IARC (1997), durch die Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Greim - Hrsg., 1999) und von Heuchert (1999) vorgenommen worden.

Für die systematische arbeitsmedizinisch-epidemiologische Übersicht wurden

• 48 Kohortenstudien, einschließlich eingebetteter Fall-Kontroll-Studien, zur Analyse der Beziehung zwischen silikoseinduzierender Staubexposition und Lungenkrebs,
• 9 Fall-Kontroll-Studien zur Beziehung zwischen silikoseinduzierender Staubexposition und Lungenkrebs,
• 23 Kohortenstudien zur Analyse der Beziehungen zwischen quarzstaubinduzierten Pneumokoniosen und Lungenkrebs und
• 2 Metaanalysen von Studien zu Beziehungen zwischen Pneumokoniose und Lungenkrebs berücksichtigt.

Eine Übersicht dazu vermitteln die Tabellen 1, 2, 3 und 4

Zur besseren Differenzierung und in Anbetracht unterschiedlicher Expositionsverhältnisse wird die Bewertung der Kohortenstudien zu Beziehungen zwischen silikoseinduzierender Staubexposition und Lungenkrebs für unterschiedliche Wirtschaftsbereiche gesondert vorgenommen.

• Die Studien aus dem Erzbergbau ( Tabelle 5) lassen folgende Schlussfolgerungen zu:
  (1) Für quarzstaubexponierte Personen kann keine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos nachgewiesen werden, wenn sich die Effektmaße auf den Vergleich mit nicht an Silikose Erkrankten oder mit einer nach dem Silikosestatus undifferenzierten Gesamt- oder Subkohorte beziehen. Sofern sich das Lungenkrebsrisiko von Beschäftigten mit einer hohen Quarzstaubexposition verdoppelt und das Risiko für an Silikose Erkrankte nicht kontrolliert werden kann, muss in Anbetracht des in vielen Studien gefundenen hohen silikoseassoziierten Lungenkrebsrisikos angenommen werden, dass auch in der betrachteten Kohorte nicht diagnostizierte Silikosen vorliegen. Demzufolge ist es nach dieser Datenlage nicht möglich, wissenschaftlich begründete Kriterien anzugeben, aus denen unabhängig vom Vorliegen einer Silikose eine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos abgeleitet werden kann.
  (2) Es ist mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit ableitbar, dass im Verlauf der medizinischen Überwachung radiologisch diagnostizierte Silikosen/Siliko-Tuberkulosen mit einem mehr als verdoppelten Lungenkrebsrisiko korrelieren. Im Vergleich mit silikoseregister-basierten Kohorten- oder mit Fall-Kontroll-Studien sind die belegschaftsbasierten Kohortenstudien überwiegend nicht durch "Selektion Bias" belastet. Das Lungenkrebsrisiko der an Silikose Erkrankten wird meistens durch drei Faktoren mehr oder weniger stark unterschätzt. Der erste Faktor betrifft den Vergleich der an Silikose Erkrankten mit nicht an Silikose Erkrankten, deren radiologischer Status sich auf den zurückliegenden Zeitraum der periodischen Überwachungsuntersuchungen bezieht und sich in der Periode zwischen dem Ende der Quarzexposition und dem Auftreten von Lungenkrebs ändern kann, aber unkontrolliert bleibt. Der zweite betrifft den Healthy-Worker-Effekt, der - wie mehrere Studien zeigen - insbesondere bei Untertagebergleuten auch hinsichtlich des Lungenkrebsrisikos wirksam werden kann und in SMR-Studien ohne zusätzlichen internen Vergleich potentiell zu einer Unterschätzung kanzerogener Effekte führt. Der dritte betrifft Kohorten mit einem sehr hohen Silikoserisiko mit der Folge, dass unter den Todesursachen nichtmaligne quarzstaubinduzierte Krankheiten mit dem Lungenkrebs konkurrieren (bias from competing risk).
  (3) Die Verdopplung des Lungenkrebsrisikos unter den an Silikose Erkrankten tritt unabhängig vom Rauchen auf, sie betrifft sowohl Raucher als auch Nichtraucher.
• Für Natursteingewinner und -bearbeiter ( Tabelle 6) ist insgesamt eine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos ohne Vorliegen einer Silikose nicht beweisbar. Verdoppelte oder mehr als verdoppelte relative Risiken sind mit hoher Wahrscheinlichkeit silikoseassoziiert. Die in den Studien gefundenen erhöhten relativen Risiken für Lungenkrebs korrelieren stark mit der Intensität und Dauer der Quarzstaubexposition sowie dem Vorliegen einer Silikose. Trotz der z.T. unvollständigen Kontrolle des Rauchens ist es deshalb unwahrscheinlich, dass diese enge Beziehung durch ein raucherbedingtes Confounding hervorgerufen wird. Die Wahrscheinlichkeit einer kausalen Assoziation wird durch die mit der Intensität der Quarzstaubexposition konsistent einhergehende Kombination erhöhter Risiken für Lungenkrebs, Silikose, Siliko-Tuberkulose und andere quarzstaubassoziierte nichtmaligne Krankheiten des Atmungssystems gestützt.
• Aus allen betrachteten relevanten Studien der keramischen Industrie ( Tabelle 7) resultieren Hinweise auf eine Assoziation zwischen Quarzstaubexpositionen und Lungenkrebs. Wurden DosisHäufigkeits-Beziehungen analysiert, so sind sie in der Tendenz positiv, insbesondere auch in raucheradjustierten Studien. Eine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos bzw. ein Trend dahin zeigt sich für die Erkrankung an Silikose, für hohe kumulative Quarzstaubexpositionen und hohe mittlere Quarzstaubkonzentrationen in der Luft am Arbeitsplatz wie bei Tätigkeiten in Feuerungs- und Postfeuerungsprozessen.
• Aus den drei Studien der Silikat- und Tonsteinindustrie ( Tabelle 8) kann abgeleitet werden, dass eine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos von quarzstaubexponierten Beschäftigten mit einem hohen Silikoserisiko in erster Linie beim Vorliegen einer Silikose evident wird. Mit dem starken Einfluss von konkurrierenden Todesursachen wird das Lungenkrebsrisiko der an Silikose Erkrankten eher unterschätzt. Für die nichtrauchenden an Silikose Erkrankten in der DONG-Studie wird das Lungenkrebsrisiko (SRR = 2,13) allerdings nicht unterschätzt, da nicht die Bevölkerung, sondern eine Industriearbeiterkohorte die Vergleichsbasis bildet.
• Unter Exposition gegenüber geglühten Diatomeen ( Tabelle 9) kann eine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos ab einer kumulativen Quarzfeinstaubexposition von ≥ 5 [(mg/m³) x Jahre] veranschlagt werden, die aber mit hoher Wahrscheinlichkeit mit silikotischen Veränderungen assoziiert ist.

In einer Reanalyse zur Studie von Checkoway er al. (1997) bestätigen Rice et al. (2001) das signifikant ansteigende Lungenkrebsrisiko der Diatomeenarbeiter in Abhängigkeit von der kumulativen Exposition gegen kristallines Siliziumdioxid (hauptsächlich Cristobalit) in alveolengängiger Form.

Für Beschäftigte in Gießereien ( Tabelle 10) mit einer hohen Quarzfeinstaubexposition und einem hohen Silikoserisiko deutet sich eine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos an, ein epidemiologischer Beweis ist anhand der vorliegenden Studien aber nicht möglich.

Aus den Fall-Kontroll-Studien zur Beziehung zwischen silikoseinduzierender Quarzstaubexposition und Lungenkrebs ist abzuleiten:

• Sowohl die bevölkerungs- als auch die klinikbasierten Fall-Kontroll-Studien ( Tabelle 11) weisen signifikante, vom Rauchen unabhängige, zweifach und mehr erhöhte Lungenkrebsrisiken in Beziehung zu einer Quarzstaubexposition auf. In der deutschen Studie (Bolm-Audorff et al. 1998) wurde zusätzlich für eine potentielle Asbestexposition adjustiert. Keine der vier Studien konnte die Beziehungen zwischen radiologischem Silikosestatus und Lungenkrebs untersuchen. Beim Vorliegen einer entschädigten Silikose zeigt sich ein bedeutend höheres Lungenkrebsrisiko als unter quarzstaubexponierten Personen ohne entschädigte Silikose. Die zweifach und mehr erhöhten relativen Lungenkrebsrisiken in Abhängigkeit von einer hohen kumulativen Quarzstaubexposition in den Studien von Meijers et al. (1990) und Bolm-Audorff et al. (1998) sind wahrscheinlich mit silikotischen Veränderungen assoziiert. Zumindest ist nach dem Studiendesign nicht auszuschließen. dass silikotische Veränderungen vorlagen.
• Aus den ermittelten relativen Risiken der fünf industriebasierten Fall-Kontroll-Studien ( Tabelle 12) ergibt sich im Vergleich mit den bevölkerungs- und klinikbasierten Fall-Kontroll-Studien eine schwächere Assoziation zwischen Quarzstaubexposition und Lungenkrebs. Signifikant verdoppelte bzw. annähernd verdoppelte Lungenkrebsrisiken zeigten nur die Studien von Fu et al. (1994) und Xu et al. (1996), bei denen hohe Quarzstaubexpositionen betrachtet bzw. radiologisch positive mit radiologisch negativen Befunden verglichen werden. In beiden Studien gibt es methodische Aspekte, die eher auf eine Unterschätzung als auf eine Überschätzung des Lungenkrebsrisikos hinweisen. Die durch methodische Probleme belasteten Studien von Hessel et al. (1990) und Samet et al. (1994) zeigen die schwächste und statistisch nichtsignifikante Beziehung zwischen Silikose und Lungenkrebs. In diesen Studien kommt es zu einer Unterschätzung des Lungenkrebsrisikos der an Silikose Erkrankten, weil sie keinen Bezug zu Nicht-Quarzstaubexponierten berücksichtigen. In der Studie von de Klerk et al. (1995) werden weder der Einfluss von silikotischen Befunden noch der Einfluss von quantitativen Daten der Quarzfeinsraubexposition auf das Lungenkrebsrisiko betrachtet. Die ausschließliche Verwendung der Dauer der Untertagearbeit als Expositionsvariable erweist sich in der Studie möglicherweise als weniger geeignetes Surrogat für die quantitative Expositionsbewertung.

In den zur Auswertung gelangten zwei Metaanalysen sind die seit 1980 zu den Beziehungen zwischen Silikose/Pneumokoniose und Lungenkrebs veröffentlichten epidemiologischen Untersuchungsergebnisse nach methodischen Qualitätskriterien ausgewählt und zusammengefasst.

Smith et al. (1995) bezog 23 Studien in die Metaanalyse ein. Für alle Studien ergab sich ein erhöhtes Risiko für an Silikose Erkrankte. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen 13 bis 19 zusammengefasst dargestellt.

Nach Ausschluss aller Studien mit einem potentiellen Bias durch Selektion ergab sich ein gepooltes RR = 2,2 (CI 95 % 2,1 - 2,4). In den vier für das Rauchen adjustierten Studien war das rauchenadjustierte Effektmaß für das Lungenkrebsrisiko bei den an Silikose Erkrankten höher als die nichtadjustierten Resultate.

Aus der Metaanalyse ist zu folgern, dass

(1) die gefundene Verdopplung des Lungenkrebsrisikos bei den an Silikose Erkrankten nicht durch ein Confounding vom Rauchen oder Bias aus anderen Quellen erklärt werden kann und dass

(2) die Ergebnisse die Annahme einer kausalen Assoziation zwischen Silikose und Lungenkrebs stützen.

Die Metaanalyse von Tsuda et al. (1997) basiert auf Mortalitätsstudien der Erscheinungsjahre 1980 bis 1994, von denen nach Ausschluss bias-belasteter oder anderweitig ungeeigneter Studien 30 in die weitere Auswertung einbezogen wurden.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen 20 und 21 dargestellt.

Insgesamt weisen die Ergebnisse der Metaanalyse von Tsuda et al. (1997) hinsichtlich der Beziehungen zwischen Silikose 1 Pneumokoniose und Lungenkrebs übereinstimmend mit der Metaanalyse von Smith et al. (1995) auf einen ursächlichen Zusammenhang hin. Dies kann beinhalten, dass Lungenkrebs als eine wichtige Komplikation bzw. Begleiterkrankung der Silikose auftritt oder dass damit eine direkte Kanzerogenität von Quarz ausgewiesen wird.

1.3.4. Zusammenfassende Bewertung der epidemiologischen Untersuchungsergebnisse

Die Ergebnisse aus den vorstehend referierten Studien lassen sich folgendermaßen zusammenfassen:

• Die Mehrheit der berücksichtigten Kohortenstudien aus den Bereichen Erzbergbau, Gewinnung und Umschlag von Diatomeenprodukten und Gießereiindustrie zeigt eine enge Assoziation zwischen silikoseinduzierenden Staubexpositionen einerseits und dem vermehrten Auftreten von Lungenkrebs andererseits.
• Das Lungenkrebsrisiko von Steinkohlenbergleuten ist umstritten und im Rahmen der Beratungen zu dieser Empfehlung noch nicht hinreichend geprüft. Teilweise positiven Studien (Morfeld et al. 1998, Bolm-Audorff et al. 1998) stehen negative Studien gegenüber. Übersichten dazu bieten die Monographie der IARC (1997) und Greim (Hrsg.; 1999). Ergebnisse laufender Untersuchungen stehen noch aus. Lungenkrebs in Verbindung mit Silikose bei Steinkohlenbergleuten ist beim gegenwärtigen Wissensstand daher von der o. g. Empfehlung einer neuen Berufskrankheit zunächst ausgenommen (Greim - Hrsg. 1998).
• Fernerhin wird aus den Studien deutlich, dass das Lungenkrebsrisiko in Abhängigkeit von einer ansteigenden Intensität der Exposition gegenüber alveolengängigen Stäuben, die kristallines Siliziumdioxid enthalten, sowie beim Vorliegen einer Silikose - bzw. mit steigendem Silikoserisiko - tendenziell deutlich zunimmt.
• Diese Zusammenhänge bestätigen sich in der Mehrzahl der bevölkerungs- und klinikbasierten wie auch der industriebasierten FallKontroll-Studien sowie in den unabhängig voneinander durchgeführten Metaanalysen zum Lungenkrebsrisiko von an Silikose erkrankten Beschäftigten.
• Die stärkste Assoziation besteht zwischen dem Vorhandensein silikotischer Veränderungen und dem vermehrten Auftreten von Lungenkrebs. Hier kann ein z.T. mehr als verdoppeltes Lungenkrebsrisiko auch unter Ausschluss des Einflusses des Rauchens und anderer Confounder angenommen werden.
• Eine Differenzierung von einzelnen Berufsgruppen nach Maßgabe der aus Studien der Metaanalyse von Tsuda et al. (1997) entnommenen Rate Ratios (RR's) ergibt:

  	RR	Studien
  Erzbergleute	2,68	Ebihara et al. 1990; Zambon et al. 1987; Finkelstein et al. 1987; Infante-Rivard et al. 1989; Forastiere et al. 1989; Hua et al. 1994; Kupra et al. 1986
  Steinbrucharbeiter	2,65	Ebihara et al. 1990; Westerholm et al. 1986; Steenland und Beaumont 1986; Zambon et al. 1987; Finkelstein et al. 1987; Puntoni et al. 1988; Infante-Rivard et al. 1989; Forastiere et al. 1989; Amandus et al. 1991; Kupra et al. 1986; Mehnert et al. 1990
  Gießereiarbeiter	2,61	Westerholm et al. 1986; Infante-Rivard et al. 1989; Forastiere et al. 1989; Sherson et al. 1991; Kupra et al. 1986
  Keramikarbeiter	2,60	Shima et al. 1991; Forastiere et al. 1989; Finkelstein et al. 1987; Infante-Rivard et al. 1989; Chen et al. 1990

• Aus einigen Studien resultiert eine Dosis-Risiko-Beziehung zwischen der kumulativen Exposition gegenüber der alveolengängigen Masse an kristallinem SiO₂ und Lungenkrebs. Danach ist bei Ex-positionen gegenüber einer alveolengängigen Masse an kristallinem SiO₂ von kumulativ ≥ 1,9 [(mg/m³) x Jahre] in einer Studie mit einer Verdreifachung des Lungenkrebsrisikos zu rechnen.
• Auch dazu ist eine Differenzierung nach einzelnen Berufsgruppen möglich:

  	[(mg/m3)x Jahre]	OR	C195%	Studie
  Diatomeenarbeiter	>50	2,15	1,1-4,3	Checkoway et al. 1997
  Goldminenarbeiter	≥ 1,9	3,19	1,3-7,6	Hnizdo et al. 1997
  Keramikarbeiter	<8,7	1,8	1,04-2,87	McLaughlin et al. 1992
  Versicherte der Steinbruch-BG	2,04-3,87	1,76	0,9-3,7	Ulm und Waschulzik 1998
  Exponierte (alle Branchen)	> 50	1,9	1,4-2,6	BolmAudorff et al. 1998

• Kumulative Expositionen der genannten Größenordnung korrelieren gleichzeitig mit einem hohen Silikoserisiko, insbesondere wenn dieser Dosisbereich bereits in relativ kurzen Expositionszeiten, z.B. innerhalb von 10 Jahren, erreicht wird. Dennoch ist die kumulative Dosis allein wohl kein Indikator, der unter allen Expo-sitionsverhältnissen zuverlässig mit dem Auftreten von Silikose und Lungenkrebs korreliert.
• In Studien, in denen kumulative Expositionen gegen eine alveolengängige Masse an kristallinem SiO₂ von ≥ 5 [(mg/m³) x Jahre] mit einer annähernden Verdopplung des Lungenkrebsrisikos korrelieren, ließ sich der Effekt von silikotischen Veränderungen nicht immer bzw. nicht vollständig kontrollieren (Checkoway et al. 1997, 1999 und Bolm-Audorff et al. 1998).
• Studien mit kontrolliertem Einschluss der Silikose zeigen, dass die Silikose (≥ 1/1) eine stärkere Assoziation zum Lungenkrebsrisiko aufweist als die kumulative Feinstaubexposition. Bei wieder anderen Untersuchern war das Lungenkrebsrisiko in Abhängigkeit von der kumulativen Exposition unter Kontrolle der Silikose (≥ 1/0) nicht erhöht, wohl aber in Abhängigkeit von der durchschnittlichen Konzentration des kristallinen SiO₂ (Hnizdo et al.. 1997; Cherry et al. 1998).
• Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand ist zu folgern, dass eine durch kristallines SiO₂ induzierte Verdopplung des Lungenkrebsrisikos nur in Verbindung mit dem Nachweis einer Silikose (≥ 1/1 nach der ILO- Röntgenklassifikation) als eine wissenschaftlich gesicherte Assoziation betrachtet werden kann.
• Die gegenwärtigen Kenntnisse rechtfertigen es nicht, eine hohe kumulative Dosis von eingeatmetem kristallinen Siliziumdioxid (SiO₂) allein und ohne Zeichen einer Lungenfibrose als ursächlich für den Lungenkrebs anzusehen.

2. Validität und Reliabilität der vorliegenden Erkenntnisse

Die Sichtung und Bewertung aller verfügbaren Studien erfolgte unter Beachtung des für Confounding, Effektmodifikation und Bias existierenden Potentials wie

Confounder

• Rauchen
• Konkurrierende Kanzerogene am Arbeitsplatz (z.B. Radonzerfallsprodukte, Asbestfasern, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Dieselmotorenemission),

Effektmodifikatoren

• Unterschiedliche Effekte von
  • Art und Zusammensetzung des quarzhaltigen Feinstaubes
  • Intensität und Dauer der Quarzfeinstaubexposition
• Einfluss physischer Belastung auf die alveolare Feinstaubdeposition
• Potentielle Interaktionen durch feinstaubinduzierte, mit dem Lungenkrebs als Todesursache konkurrierende Krankheiten
• Potentieller Einfluss unterschiedlicher Silikoseformen auf das Lungenkrebsrisiko

und Verzerrende Faktoren

• Bias durch unvollständige Confounder- und Effektmodifikatorenkontrolle
• Bias durch geringe Sensitivität der Diagnostik zur Differenzierung von Gruppen
• Unvollständige Silikoseregister
• Fehlklassifikation bei der retrospektiven Schätzung der Exposition
• Unkontrollierter Healthy-Worker-Effekt

In Anbetracht der Bedeutung des Zigarettenrauchens für die Entstehung des Lungenkrebses ist es erforderlich, die Rolle dieses Confounders genauer zu betrachten, zumal in neueren Publikationen das durch epidemiologische Studien belegte erhöhte Lungenkrebsrisiko auch bei Silikosepatienten auf den Einfluss des Rauchens zurückgeführt und ein direkter Zusammenhang zwischen Quarzstaubexposition und Lungenkrebs eher bezweifelt wird (BIA-Report 2/2001 - Vorabveröffentlichung). Die relevanten Ergebnisse der betrachteten epidemiologischen Studien, in denen zu den Rauchgewohnheiten verlässliche und verwertbare Angaben enthalten sind, werden in den Abbildungen 3 bis 11 nochmals synoptisch dargestellt:

In allen Studien mit quantifizierenden Angaben zu den Rauchgewohnheiten kommt - wie erwartet - der Effekt des Rauchens für die Erhöhung des Lungenkrebsrisikos zur Darstellung (Amandus und Costello 1991, 1995; Dong et al. 1995; Wang et al 1996; Ebihara und Kawami 1998; Mastrangelo et al. 1988). In den Studien von Zambon et al. 1987 und von Hnizdo et al. 1997 wird zusätzlich eine Dosis-Häufigkeits-Beziehung des Zigarettenkonsums deutlich.

Des weiteren liefern die zitierten Studien den Beleg, dass das z.T. erheblich über den Faktor 2 hinaus erhöhte Lungenkrebsrisiko bei Quarzstaubexposition, insbesondere bei Vorliegen einer Silikose, nicht durch das Confounding "Rauchen" bedingt ist, wohl aber in seiner Höhe modifiziert wird:

• Bei den Nichtrauchern bzw. Nie-Rauchern unter den an Silikose Erkrankten gibt es deutliche Hinweise auf eine Verdopplung des Lungenkrebsrisikos (Erzbergleute: Amandus und Costello 1991, verschiedene Berufsgruppen Nord-Carolina 1995; Silikat- und Tonsteinindustrie: Dung 1995; Bergbau und Metallurgie: Wang et al 1996;, verschiedene Industriezweige: Ebihara und Kawami 1998).
• Bei Adjustierung auf den Raucherstatus und das Alter zeigen Erz-bergleute mit Silikose im internen Vergleich mit der Gruppe "ohne Silikose" etwa eine Verdopplung der Lungenkrebsmortalität (Amandus und Costello 1991). Die Subgruppen der Nichtraucher dieser Studie zeigen nach Alters-Adjustierung relative Risiken von 3,77 bzw. 5,08 (bei Ausschluss von Personen mit hoher Radon-Exposition).
• Beim Zusammentreffen von Rauchen und Silikose erhöht sich das Lungenkrebsrisiko multiplikativ: Aus der Studie von Hnizdo et al. (1997) ist zu entnehmen, dass sich bei Personen mit einem Tabak-konsum von <10 pack years unter den erfassten quarzstaubexponierten Goldminenarbeitern beim Vorhandensein einer Silikose das Lungenkrebsrisiko um den Faktor 4,1 und bei starken Rauchern (>30 pack years) multiplikativ von 11,7 auf 48,9 erhöht.

Somit kann auch unter Beachtung des Confounders "Rauchen" die Annahme eines Kausalzusammenhanges zwischen Quarzstaubexposition und Lungenfibrose einerseits und der Entstehung eines Lungenkrebses andererseits beibehalten werden. Die arbeitsbedingte Einwirkung ist aufgrund der Studienergebnisse als eigenständiger Effekt qualifiziert. Demzufolge sind im Einzelfall bei der gutachterlichen Beurteilung die Rauchgewohnheiten nicht relevant, da sich das Lungenkrebsrisiko beim Vorliegen einer Silikose sowohl für Nichtraucher als auch für Raucher um den Faktor 4 erhöht. Nach dieser Sachlage halten die in der Vorabveröffentlichung des BIA-Reports 2/2001 getroffenen Schlussfolgerungen einer wissenschaftlichen Überprüfung nicht stand.

3. Zusammenfassung

Die bewerteten Untersuchungsergebnisse entsprechen den Kriterien, welche als Beleg der Kausalität eines statistischen Zusammenhanges zwischen Einwirkung und Effekt zu erfüllen sind:

Aufgrund des vorhandenen Kenntnisstandes ist eine arbeitsbedingte Exposition gegenüber kristallinem Siliziumdioxid in Form des alveolengängigen Staubes generell geeignet, bei Vorliegen einer Silikose Lungenkrebs zu verursachen.

Als "bestimmte Personengruppe" gemäß § 9 (Abs. 1) des SGB VII gelten Versicherte, die aufgrund ihrer Exposition gegenüber alveolengängigem Staub mit kristallinem Siliziumdioxid (SiO₂) - insbesondere in den im Kapitel 1.3.3 genannten Branchen - an einer Lungenfibrose (Silikose, Siliko-Tuberkulose) erkrankt sind.

Eine Berufskrankheit im Sinne dieser Begründung liegt vor, wenn ein Versicherter nach Tätigkeiten mit einer Exposition gegenüber alveolengängigem Staub mit kristallinem Siliziumdioxid (SiO₂) an Silikose (radiologisch festgestellte Silikose der ILO-Kategorie ≥ 1/1) bzw. Siliko-Tuberkulose und außerdem an Lungenkrebs erkrankt ist.

4. Literaturverzeichnis

1) Zu Gefahrenquellen durch Quarzstaubexpositinn im Steinkohlenbergbau s. Abschnitt 1.3.4

Abbildungen

Abbildung 1 Ausbildungsformen und Modifikationen des SiO₂ (nach Weiss et al. 1982)

Abbildung 2 Mechanismus der quarzstaubbedingten Tumorgenese (Donaldson und Borm, 1998, Driscoll et al. 1998; IARC 1997; Shi et al. 1998; Vallyathan et al. 1998 und Woitowitz 1999)

Abbildung 3 Lungenkrebsmortalität unter Erzbergleuten (SMR und C195 %)
Amandus & Costello 1991; N=9. 912; 1959 - 1975, USA

Abbildung 4 Lungenkrebsmortalität unter Erzbergleuten; Interner Vergleich Erkrankter (mit/ohne Silikose)
(RR Mantel-Haenszel und CI 95%); Amandus & Costello 1991; N=9.912; 1959 - 1975, USA

Abbildung 5 Lungenkrebsmortalität unter Silikat- und Tonsteinherstellern (SRR) Dong et al. 1995; N=6 266 Männer; 1963 - 1985, China

Abbildung 6 Lungenkrebsrisiko in Relation zu Quarzexposition, Silikose und Rauchen;
klinikbasierte Fall-Kontroll-Studie - (Relatives Risiko und CI 95 %) Mastrangelo et al. 1988

Abbildung 7 Lungenkrebsmortalität von an Silikose Erkrankten in Relation zum Zigarettenkonsum (SMR und CI 95 %; bezogen auf lokale Raten) Zambon et al. 1987

Abbildung 8 Lungenkrebsrisiko bei an Silikose Erkrankten (NC); Einfluß der Rauchgewohnheiten; Vergleich unterschiedlicher Industriearbeiter (RR und CI 95 %) Amandus et al. 1991, 1995

Abbildung 9 Lungenkrebsmortalität unter Erkrankten an Silikose in Beziehung zum Rauchen (SMR) Wang et al. 1996

Abbildung 10 Mortalität durch Lungenkrebs bei Pneumokoniose-Erkrankten in Abhängigkeit vom Raucherstatus (SMR) Ebihara & Kawami 1998

Abbildung 11 Multiplikativer Effekt der Kombination von Rauchen und Silikose auf das Lungenrisiko (RR; CI 95%) nach Hnizdo et al. 1997

Tabelle 1 Kohortenstudien (mit eingebetteten Fall-Kontroll-Studien) zur Beziehung zwischen silikoseinduzierender Staubexposition und Lungenkrebs

Tabelle 2 Fall-Kontroll-Studien zur Beziehung zwischen silikoseinduzierender Staubexposition und Lungenkrebs

Tabelle 3 Kohortenstudien zur Analyse der Beziehungen zwischen quarzstaubinduzierten Pneumokoniosen und Lungenkrebs

Tabelle 4 Metaanalysen

Tabelle 5 Zusammenfassung der Ergebnisse von Kohortenstudien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs im Erzbergbau

Tabelle 6 Zusammenfassung der Ergebnisse von Kohortenstudien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs in der Natursteingewinnung und -bearbeitung

Tabelle 7 Zusammenfassung der Ergebnisse von Kohortenstudien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs in der keramischen Industrie

Tabelle 8 Zusammenfassung der Ergebnisse von Kohortenstudien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs in der Silikat- und Tonsteinindustrie

Tabelle 9 Zusammenfassung der Ergebnisse von Kohortenstudien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs in der Diatomeengewinnung und -aufbereitung

Tabelle 10 Zusammenfassung der Ergebnisse von Kohortenstudien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs in Gießereibetrieben

Tabelle 11 Zusammenfassung der Ergebnisse von bevölkerungs- und klinikbasierten Fall-Kontroll-Studien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs

Tabelle 12 Zusammenfassung der Ergebnisse von industriebasierten Fall-Kontroll-Studien zur Beziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und Lungenkrebs

Tabelle 13 Zusammenfassung der in die Metaanalyse von Smith et al. (1995) einbezogenen Studien zur Beziehung zwischen Silikose und Lungenkrebs mit Effektmaßen, Konfidenzintervallen und Wichtungen (W)

Tabelle 14 Von der Metaanatyse (von Smith et al. 1995) ausgeschlossene Studien zur Beziehung zwischen Silikose und Lungenkrebs mit Effektmaßen, Konfidenzintervallen und adjustierten Odds Ratios

Tabelle 15 Proportion der aus 11 Studien (mit angegebenen zur Silikose attributablen Todesfällen) berechneten Lungenkrebsto- desfälle [Smith et al. 1995]

Tabelle 16 Ergebnisse der Metaanalyse zu Studien über die Beziehungen zwischen Silikose und Lungenkrebs: Analyse für alle Studien zusammen und nach Studiendesign [Smith et al. 1995]

Tabelle 17 Ergebnisse der Metaanalyse zu Studien über die Beziehungen zwischen Silikose und Lungenkrebs: Analyse für alle Studien nach den Quellen der Erhebung von an Silikose Erkrankten [Smith et al. 1995]

Tabelle 18 Nach dem Rauchen adjustiertes Lungenkrebsrisiko von in die Metaanalyse einbezogenen Studien [Smith et al. 1995]

Tabelle 20 Liste der Studien zu den Beziehungen zwischen Pneumokoniose und Lungenkrebs mit Angabe der Effektmaße [Tsuda et al. 1997]

Adjustierte Confounder:

Tabelle 19 Lungenkrebsrisiko in Studien mit Daten für nichtrauchende an Silikose Erkrankte [Smith et al. 1995]

Tabelle 21 Liste der 10 japanischen Studien zu den Beziehungen zwischen Pneumokoniose und Lungenkrebs mit Angabe der Effektmaße [Tsuda et al. 1997]

Adjustierte Confounder:

4. Literaturverzeichnis

• Ahlmann, K.; Koskela, R. S.; Kuikka, P.; Koponen, M.; Annanmäki, M.: Mortality among sulfide ore miners. Am. J. Ind. Med. 19 (1991), 603-617
• Amandus, H.; Costello, J.: Silicosis and lung cancer in U. S. metal miners. Arch. Environ. Health 46 (1991), 82-89
• Amandus, H. E.; Castellan, R. M.; Shy, C.; Heinemann, E. F.; Blair, A.: Reevaluation of silicosis and lung cancer in North Carolina dusty trades workers. Am. J. Ind. Med. 22 (1992), 147-153
• Amandus, H. E.; Shy, C.; Castellan, R. M.; Blair A.; Heinemann, E. F.: Silicosis and lung cancer among workers in North Carolina dusty trades. Scand. J. Work Environ. Health 21(1995), Suppl. 2, 81-83
• Amandus; H. E.; Shy, C.; Wing, S.; Blair, A.; Heineman, E. F.: Silicosis and lung cancer in North Carolina dusty trades workers. Am. J. md. Med. 20 (1991), 57-70
• Andjelkovich, D. A.; Mathew, R. M.; Richardson; R. B.; Levm, R. J.: Mortality of iron foundry workers. 1. Overall findings. J. Occup. Med. 32 (1990), 529-540
• Andjelkovich, D. A.; Mathew, R. M.; Yu, R. C.; Richardson, R. B.; Levine, R. J.: Mortality of iron foundry workers. II. Analysis by work area. J. Occup. Med. 34 (1992), 391-401
• Andielkovich, D. A.; Shy, C. M.; Brown, M. H.; Janszen, D. B.; Levine, R. J.; Richardson, R. B.: Mortality of iron foundry workers. III. Lung cancer case-control study. J. Occup. Med. 36 (1994),1301-1309
• Axelson, O.: Aspects of confounding in occupational health epidemiology. Scand. J. Work Environ. Health 4 (1978), 85-88
• Balaan, M., Weber, S., Banks, D.: Clinical aspects ofcoal workers; pneumoconiosis and silicosis Occupational Medicine: State of the Art Reviews 8 (1993): 1, 19-34.
• Becklake, M.: Pneumoconioses In: Murray, J.; Nadel, J. (Hrsg. Textbook uf Respiratorry Medicine, 2nd edition,W. B. Saunders, 1955-1966.
• Bochmann, F.; Nold, A.; Arndt, V.; Möhring, D.: Quarz und Lungenkrebs: Zusammenfassung epidemiologischer Studien. In: BIAReport 2/200 1 (Vorabveröffentlichung), Hrsg.: Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften, Sankt Augustin 2001
• Bolm-Audorff, U.; Möhner, M.; Morfeld, P.; Ahrens, W.; Brüske-Holfeld, I; Jöckel, K.-H.; Pohlabeln, H.; Wichmann, H. E.: Lungenkrebsrisiko durch berufliche Exposition - Quarzstäube. In: Jöckel, K. -H.; Brüske-Holfeld, L; Wichmann, H. E. (Hrsg. ): Lungenkrebsrisiko durch berufliche Exposition. Landsberg: ecomed 1998; 186-209
• Burgess, G. L.; Turner, S.; McDonald, J. C.; Cherry, M.: Cohort mortality study of Staffordshire pottery workers: (1) Radiographic validation of an exposure matrix for respirable crystalline silica. Ann. Occup. Hyg. 41(1997) Suppl. 1, 403-407
• Carta, P.; Cocco, P.; Picchiri, G.: Lung cancer mortality and airways obstruction among metal miners exposed to silica and bw leverls of radon daughters. Am. J. Ind. Med. 25 (1994), 489-506
• Carta, P.; Cocco, P. L.; Casula, D.: Mortality from lung cancer among Sardinian patients with silicosis. Br. J. Ind. Med. 48 (1991), 122-129
• Checkoway, H.; Heyer, N. J.; Seixas, N. S.; Welp, E. A. E.; Demers, P. A.; Hughes, J. M.; Weill, H.: Dose-response associations of silica with nonmalignant respiratory diseases and lung cancer mortality in the diatomaceous earth industry. Am. J. Ind. Med. 145 (1997), 8, 680-688
• Checkoway, H.; Heyer, N. J.; Demers, P. A.; Breslow, N. E.: Mortality among workers in the diatomaceous earth industry. Br. J. Ind. Med. 50(1993), 586-597
• Checkoway, H.; Heyer, N. J.; Demers, P. A.; Gibbs, G. W.: Reanalysis of mortality from lung cancer among diatomaceous earth industry workers, with consideration of potential confounding by asbestos exposure. Occup. Environ. Med. 53 (1996), 645-647
• Checkoway, H.; Hughes, J. M.; Weill, H.; Seixas, N. S.; Demers, P. A.: Crystalline silica exposure, radiological silicosis, and lung cancer mortality in diatomaceous earth industry workers. Thorax 54 (1999), 56-59
• Chen, L; McLaughlin, J. K.; Zhang, J. -Y.; Stone, B. J.; Luo, L; Chen, R.; Dosemeci, M.; Rexing, S.; Wu, Z; Hearl, F. J.; McCawley, M. A.; Blut, W. J.: Mortality among dust exposed Chinese mine and pottery workers. J Occup. Med. 34(1992), 311-316
• Chen, S. -Y.; Hayes, R. B.; Wang, L-M.; Liang, S. R.; Blair, A.: Nomnalignant respiratory disease among hematite mine workers in China. Scand. J. Work Environ. Health 15 (1989), 319-322
• Chen, S-Y.; Hayes, R. B.; Liang, Li, Q. G.; Stewart, P. A.; Blair, A.: Mortality experience of haematite mine workers in China. Br. J. Ind. Med. 47 (1990), 175-181
• Cherry, N.; Burgess, G. L.; Turner, S.; McDonald, J. C.: Cohort study of Staffordshire pottery workers: (II) Nested case referent analysis of lung cancer. Ann. Occup. Hyg. 41(1997), Suppl. 1, 408-411
• Cherry, N.; Burgess, G-; McNamee, R.; Turner, S.; McDonald, C.: Initial findings from a cohort mortality study of British pottery workers. Appl. Occup. Environ. Hyg. 10 (1995), 12, 1042-1045
• Cherry, N. M.; Burgess. O. L.; Turner, S.; McDonald, J. C.: Crystalline silica and risk of lung cancer in the pottenes. Occup. Environ. Med. 55 (1998), 779-785
• Chia, S. E.; Chia, K. -S.; Phoon, W. -H.; Lee, H. -P.: Silicosis and lung cancer among Chinese granite workers. Scand. J. Work Environ. Health 17 (1991), 170-174
• Chiyotani, K.; Saito, K.; Okubo, T.; Takahashi, K.: Lung cancer risk among pneumoconiosis patients in Japan, with special reference to silicotics. In: Simonato, L.; Fletcher, A. C.; Saracci, R.; Thomas, T. L. (eds. ) Occupational Exposure to Silica and Cancer Risk (IARC scientific publications 97). Lyon: IARC 1990, 95-104
• Cocco, P. L.; Carta, P.; Belli, S.; Picchiri, O. F.; Flore, M. V.: Mortality of Sardinien lead and zinc miners: 1960-1988. Occup. Environ. Med. 51 (1994a), 674-682
• Cocco, P. L.; Carta, P.; Eure, V.; Picchin, G. F.; Zucca, C.: Lung cancer mortality among &♀; mine workers exposed to silica. J. Occup. Med. 36 (1994b), 894-898
• Cooper, W. C.; Wong, O.; Trent, L. S.; Harns, E; An updated study of taconite miners and millers exposed to silica an non-asbestiform amphiboles. J. Occup. Med. 34 (1992), 1173-1180
• Costello, L; Castellan, R. M.; Swecker, G. S.; Kullman, G. J.: Mortality of a cohort of U. S. workers employed in the crushed stone industry, 1940-1980. Am. J. md. Med. 27 (1995), 625-640
• Costello, L; Graham, W. G. B.: Vermont granite workers, mortality study. Am. J. Ind. Med. 13 (1988), 483-497
• De Klerk, N. H.; Musk, A. W.: Silica compensated silicosis, and lung cancer in Western Australian goldminers. Occup. Environ. Med. 55 (1998), 243-248
• De Klerk, N. H.; Musk, A. W.; Teltow, S.; Hansen, L; Eccles, J. L.: Preliminary lung cancer mortality among Western Australian gold miners exposed to silica. Scand. J. Work Environ. Health 21 (1995), Suppl. 2, 66-68
• Dong, D.; Xu, G.; Sun, Y.; Hu, P.: Lung cancer among workers exposed to silica dust in Chinese refractory plants. Scand. J. Work Environ. Health 21(1995), Suppl. 2, 69-72
• Ebihara, 1; Kawami, M.: Lung cancer and immunopathologic diseases among copper miners in a small copper mine, stone masons and pneumoconiotic potients in Japan. J. Science of Labour 74(1998), 3, Part II, 1- 14
• Finkelstein, M.: Silicosis Surveillance in Ontario: Detection Rates. Modifying Factors, and Screening Intervalls Am J md Med 25 (1994) 257-266.
• Finkelstein, M.: Radiographic silicosis and lung cancer risk among workers in Ontario. Am. J. Ind. Med. 34 (1998), 244-251
• Finkelstein, M.; Liss, G. M.; Kraner, F; Kusiak, R. A.: Mortality among workers receiving compensation awards for silicosis in Ontario, 1940-85. Br. J. Ind. Med. 44 (1987), 588-594
• Finkelstein, M. M.: Silicosis, radon and lung cancer risk in Ontario miners. Health Phys. 69 (1995), 396-399
• Forastiere, E; Lagorio, S.; Michellozzi, P.; Cavariani, F; Arca, M.; Borgia, P.; Perucci, C.; Axelson, O.: Silica, silicosis and lung cancer among ceramic workers: A case-referent study. Am. J. md. Med. 10 (1986), 363-370
• Forastiere, F.; Lagorio, S.; Michelozzi, P.; Perucci, C. A.; Axelson, O.: Mortality pattern of silicotic subjects in the Latium region. Italy. Br. J. md. Med. 46 (1989), 877-880
• Fu, Hua; Gu, X.-Q.; Jin, X-P.; Yu, S. -Z.; Wu, K. -O.; Goudutti, T. L.: Lung cancer among tin miners in Southeast China: Silica exposure, silicosis, and cigarette smoking. Am. J. md. Med. 26 (1994), 373-381
• Ohio, A., Kennedy, P., Schapira, R., Crurnbliss, A., Huidal, J.: Hypothesis: is lung disease after silica inhalation caused by oxidant generation, Lancet 336 (1990) 967-969.
• Goldsmith, D. F.; Beaumont, J. J.; Murrin, L. A.; Schenker, M. B.: Respiratory cancer and other chronic disease mortality among silicotics in Califomia. Am. J. md. Med. 28 (1995), 459-467
• Greenland, S.; Pearl, J; Robins, J. M.: Causal diagrams for epidemiologic research. Epidemiology 10(1999), 37-48
• Greim, H. (Hrsg. ): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe - Toxikologische Begründung von MAK-Werten (Sonderdruck) 29. Lieferung, München: WILWEY-VCH 1999
• Greim, H. (Hrsg. ): Gesundheitsschädliche Arbeitsstoffe - Toxikologische Begründung von MAK-Werten (Sonderdruck) 27. Lieferung, München: WILWEY-VCH 1998
• Gunel, P.; Hojberg, O.; Lynge, E.: Cancer incidence among Danish stone workers. Scand. J. Work Environ. Health 15 (1989), 265-270
• Hessel, P. A.; Sluis-Cremfa, O. K.; Hnizdo, E.: Silica exposure, silicosis, and lung cancer: a necropsy study. Br. J. Ind. Med. 47 (1990), 4-9
• Heuchert, O.: Bewertung epidemiologischer Studien zur Analyse der Beziehungen zwischen silikoseinduzierenden Feinstaubexpositionen und Lungenkrebs. Schriftenreihe der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, Sonderheft S. 57, Dortmund Berlin: Wirtschaftsverlag 1999
• Hnizdo, E; Sluis-Cremer, G. K.: Silica exposure, silicosis, and lung cancer: a mortality study of South African gold miners. Br. J. md. Med. 48 (1991), 53-60
• Hnizdo, E.; Murray, J.: Risk of pulmonary tuberculosis relative to silicosis and exposure to silica dust in South African gold miners. Occup. Environ. Med. 55 (1998), 496-502
• Hnizdo, E.; Murray, J.; Klepman, S.: Lung cancer in relation to exposure to silica dust, silicosis and uranium production in Suuth African gold miners. Thorax 52 (1997), 271-275
• Hnizdo, E.; Murray, L; Sluis-Cremer, O. K.; Thomas, R. O.: Correlation between radiological and pathological diagnosis of silicosis: An autopsy population based study. Am. J. Ind. Med. 24 (1993),427-445
• Hodgson, J. T.; Jones, R. D.: Mortality of a cohort of tin miners 1941-86. Br. J. Ind. Med. 47 (1990), 665-676
• Hua et al. (1994): siehe FU et al. (1994)
• IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Silica, some silicates, coal dust and para-aramid fibrils. Vol. 68, Lyon: IARC 1997,41-242
• Infante-Rivard, C.; Armstrong, B.; Petiitclerk, M.; Cloutier, L.; Theriault, O.: Lung cancer mortality and silicosis in Quebec. 1938-85. Lancet 23 (1989), 1504-1507
• Katsnelson, B. A.; Mokronosova, K. A.: Non-fibrous mineral dusts and malignant tumors. An epidemiological study of mortality. J. Occup. Med. 21(1979), 15-20
• Koskela, R. S.; Klockars, M.; Laurent, H.; Holopainen, M.: Silica dust exposure and lung cancer. Scand. J. Work. Environ. Health 21 (1994), 407-416
• Kusiak, R. A.; Springer, L; Ritchie, A. C.; Muller, J.: Carcinoma of the lung in Ontario gold minders: possible aetiological factors. Br. J. md. Med. 48 (1991), 808-817
• Lagorio, S.; Forastiere, E; Michelozzi, P.; Cavariani, F; Perucci, C. A.; Axflson O.: A case-referent study on lung cancer mortality among ceramic workers. In: Simonato, L.; Fletcher, A. C.; Saracci, R.; Thomas, T. L. (eds.): Occupational exposure to silica and cancer risk. Lyon: IARC 1990, 21-28. (IARC scientific publicatiuns, 97)
• Lapp, L., Castranoa, V. 1993: How silicosis and cual workers, pneumoconiosis develup - a cellular assesment Occupatiunal Medicine: State of the Art Review 8 (1): 35-56.
• Mastrangelo, O.; Zambon, P.; Simonato, L.; Rizzi, P.: A case referent study investigating the relationship between exposure to silica dust and lung cancer. Int. Arch. Occup. Environ. Health 60 (1988), 299-302
• McDonald, J. C.; Cherry, N.; McNamee, R.; Burgess, G.; Turner, S.: Preliminary analysis of proportional mortality in a cohort of British pottery workers exposed to crystalline silica. Scand. J. Work Environ. Health 21(1995), Suppl. 2, 63-65
• McDonald, J. C.; Gibbs, O.; Liddell, W.; McDonald, A.: Mortality after long exposure to curnnüngtonite-grunerite. Am. Rev. Respir. Dis 118 (1978), 271-277
• McDonald; J. C.; Burgess, O.I.; Turner, S.; Cheny, N. M.: Cohort study of Staffordshire pottery wurkers: (III) lung cancer, radiographic changes, silica exposure and smuking habit. Ann. Occup. Hyg.41 (1997), Suppl. 1,412-414
• McLaughlin, J. K.; Jing-Qiong, Ch.; Dosemeci, M.; Rong-An, Ch.; Rexing, S. H.; Zhien, W.; Jearl, F. J.; McCawley, M. A.; Blut, W. J.: A nested case-control study of lung cancer amung silica exposed workers in China. Br. J. Ind. Med. 49 (1992), 167-17 1
• Mehnert, W. H.; Staneczek, W.; Möhner, M.; Konetzke, G.; Müller, W.; Ahlendurf, W.; Beck, B.; Winkelmann, R.; Simonato, L.:
• A mortality study of a cohort of slate quarry workers in the 0erman Democratic Republic. In: Simonato, L.; Fletcher, A. C.; Saracci, R.; Thomas, T. L. (eds. ) Occupational Exposure to Silica an Cancer Risk. Lyon: IARC 1990, pp. 55-64 (IARC scientific publications, 97)
• Meijers, J. M. M.; Swaen, G. M. H.; Swaen, O. M. H.: Mortality and lung cancer in ceramic workers in the Netherlands: Preliminary results. Am. J. Ind. Med. 30 (1996), 26-30.
• Meijers, J. M. M.; Swaen, G. M. H.; Volovics, A.; Siagen, J. J. M.; Van Vliet, K.: Silica exposure and lung cancer in ceramic workers:
• A case-control study. Int. J. Epidemiol. 19 (1990), 19-25
• Merlo, F.; Duria, M.; Fontana, L.; Ceppi, M.; Chesi, E.; Santi, L.: Mortality from specific causes among silicotic subjects: A historical prospective study. In: Simonato, L.; Fletcher, A. C.; Saracci, R.; Thomas, T. L. (eds. ) Occupational Exposure to Silica an Cancer Risk. Lyon: IARC 1990,105-111. (IARC scientific publications, 97)
• Merlo, F; Custanini, M.; Reggiardu, G.; Ceppi, M.; Puntoni, R.: Lung cancer risk among refractory brick workers exposed to crystalline silica: A retrospektive cohort study. Epidemiology 2 (1991), 299-305
• Merlo, F; Fontana, L.; Reggiardo, O.; Ceppi, M.; Barisione, G.; Garrone, E.; Dotia, M.: Mortality among silicotics in Genua, Italy, from 1961 to 1987. Scand. J. Work Environ. Health 21 (1995), Suppl. 2, 77-80
• Miettinen, O.: Estimability and estimation in case-referent studies. Am. J. Epidemiol. 103 (1976), 226-235
• Miettinen, O.; Wang, J-D.: An alternative to the proportionate mortality ratio. Am. J. Epidemiol. 114 (1981), 144-148
• Morfeld, P., Piekarski,C.: Epidemiolugische Erkenntnisse zur kanzerogenen Wirkung von Steinkohlengrubenstäuben. Ergebnisse von Untersuchungen auf dem Gebiet der Staub- und Silikosebekämpfung im Steinkohlenbergbau, Bd. 20. Hrsg.: Ministerium für Wirtschaft und Mittelstand, Technologie und Verkehr des Landes Nordrhein-Westfalen, (1998), 281 - 324
• Müller, K. -M., Meile, A.: Morphologie fibrosierender Lungenerkrankungen In: W. Domschke: "Bindegewebe und innere Erkrankungen", Urban und Schwarzenberg 1996, 11-37
• Müller, K. -M.: Welchen Beitrag kann der Pathologe und Gutachter zum Thema "Quarz und Lungenkrebs" leisten? In: Berufskrankheiten in der keramischen und Glas-Industrie, Heft 40, Würzburg: Berufsgenossenschaft der keramischen und Glas-Industrie 1999
• Neuberger, M.; Kundi, M.; Westphal, O.; Grundorfer, W.: The Viennese dusty worker study. In: Goldsmith. D. M.; Shy, C. M. (eds.) Silica, Silicusis and Cancer. Controversy in Occupational Medicine. J, New York. Praeger 1986, 415-422
• Neuberger, M.; Westphal, O.; Bauer, P.: Long-term effect of occupational dust exposure. Jpn. J. Ind. Health 30 (1988), 362-370
• Ng, T.-P.; Chan, S.-L.; Lee, J.: Mortality of a cuhort of men in a silicosis register: Further evidence of an association with lung cancer. Am. J. md. Med. 17 (1990), 163-171
• Official statement of the American , Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med 155: 761-765 Begin, R O., Cantin, AM., Boileau, RD., Bisson, BY., 1987: Spectrum of alveolitis in quartz-exposed human subjects Chest 92: 1061-1067
• Partanen, T.; Pukkala, E.; Vainio, H.; Kurppa, K.; Koskinen, H.: Increased incidence uf lung and skin cancer in Finnish silicotic patients. J. Occup. Med. 36 (1994), 616-622
• Puntoni, R.; Goldsmith, D. F.; Valeno, E; Vercelli, M.; Bonassi, S.; Di Giorgio, E; Ceppi, M.; Stagnaro, E.; Filiberti, R.; Santi, L.; Merlo, F.: A cohort study of workers employed in a refractory brick plant. Tumori 74 (1988), 27-33
• Rafnsson, V.; Gunnarsdottir, H.: Lung cancer incidence among an Icelandie cuhort exposed to diatomeeous earth and cristubalite. Scand. J. Work Environ. Health 23 (1997), 187-192
• Reid, P. L; Sluis-Cremer, O. K.: Murtality of white South African gold miners. Occup. Environ. Med. 53 (1996), 11-16
• Rice, F. L.; Park, R.; Stayner, L.; Smith, R.; Gilbert, S.; Checkoway, H.: Cristalline silica exposure and lung cancer mortality in diatomaceuus earth industry workers: a quantitative risk assesment. Occup. Environ. Med. 58 (2001), 38-45
• Rom, W., Crystal, R. O.: Consequences of chronic inorganic dust exposure In: Crystat, R. O.; West, J. B.: The Lung Scientific Foundation; Raven Press, New York 1991: 1885-1897.
• Rubino, O. F.; Scansetti, O.: Coggiola, M.; Pira, E.; Piolatto, O.; Coscia, O. C.: Studio epidemiologico di mortalita in una coorte di silicotici nella regione Piemonte. In: DEUTSCH & MARCATu (eds. ) Silice, Silicusi e Canceru. Padua: University of Padua 1985, 121-132
• Samet, J. M.; Pathak, D. R.; Morgan, M. V.; Coultas, D. B.; James, D. S.; Hunt, W. C.: Silicosis and lung cancer risk in underground uranium miners. Health Phys. 66 (1994), 450-453
• Schüler, O.; Rüttner, J. R.: Silicosis and lung cancer in Switzerland. In: GOLDSMITH, D. F.; WINN, D. M.; SHY, C. M. (eds.): Silica, Silicosis and Cancer. Controversy in Occupational Medicine. New York: Praeger 1986, 357-366
• Sherson, D.; Svane, O.; Lynge, E.: Cancer incidence amung fondry wurkers in Denmark. Arch. Envirun. Health 46 (1991), 75-81
• Smith, A. H.; Lopipero, P.; Barroga, V. R.: Meta-analysis of studies of lung cancer among silicotics. Epidemiology 6 (1. 995), 617-624
• Steenland, K.; Beaumont, J.: A proportionate mortality study of granite cutters. Am. J. Ind. Med. 9 (1986), 189-201
• Steenland, K.; Brown, D.: Murtality study of gold miners xxposed to silica and nonasbestifurm amphibole minerals: An update with 14 more years of fullow-up. Am. J. md. Med. 27(1995), 217-229
• Thömas, T. L.: A preliminary investigation of mortality among workers in the pottery industrie. J. Epidemiol. 11(1982), 175-180
• Thomas, T. L.: Lung cancer mortality among pottery workers in the United States. In: Simonato, L.; Fletcher, A. C.; Saracci, R.; Thomas, T. L. (eds. ) Occup. Exposure to Silica and Cancer Risk Lyon: LARC 1990, 75-81. (IARC scientific publications, 97)
• Thomas, T. L.; Stewart, P. A.: Mortality from lung cancer and respiratory disease among pottery workers exposed to silica and talk. Am. J. Epidemiol. 125 (1987), 35-43
• Tornling, O.; Hogestedt, C.; Westerholm, P.: Lung cancer mcidence among Swedish ceramic workers with silicosis. In: Simonato, L.; Fletcher, A. C.; Saracci, R.; Thomas, T. L. (eds. ) Occupational Exposure to Silica and Cancer Risk. Lyon: IARC 1990, 113-119. (IARC scientific publications 97),
• Tsuda, T.; Babazono, A.; Yamamoto, E.; Mino, Y.; Matsuoka, H.: A meta-analysis on the relationship between pneumoconiosis and lung cancer. J Occup. Health 39 (1997), 285-294
• Ulm, K. & Waschulzik, B.: Quarzfeinstaub und Lungenkarzinom, Ergebnisse einer Fallkontrollstudie zur Untersuchung eines Zusammenhanges zwischen einer Exposition gegenüber langjährigem Quarzfeinstaub und dem Auftreten von Lungenkarzinomen. Hrsg. Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften. Meckenheim: DCM 1998
• Ulm, K.; Waschulzik, B.; Ehnes. H.; Guldner, K.; Thomasson, B.; Schwebig, A.; No, H.: Silica dust and lung cancer in the German Stone, quarrying, and ceramics industries: results of a case-control study. Thorax 54 (1999), 347-35m
• Vanhee, D., Gosset P., Buitelle A., Wallaert B., Tonne] A. B.: Cytokines and cytokine network in silicosis and cual workers, pneumoconiosis. Eur Respir J 8 (1995) 5, 834-842.
• Wang, Z.; Dung, D.; Liang, X; Qu, O.; Wa. L; Xu, X.: Cancer mortality among silicotics in China's metallurgical industry. Int. J. Epidemiol. 25 (1996), 913-917
• Weiss R., Paschen S., Schober P., Merz O., Schlimper H-U., Ferch H., Kreher A., Habersang S.: Siliciumdioxid. In: Bartholom, E (Hrsg) Ullmanns Encyklupädie der technischen Chemie, Korrosion bis Lacke. Band 21, 4. Aufl., Weinheim: Verlag Chemie 1982, 439-476
• Westerholm, P.: Silicosis: ubservations on a cancer register. Scand. J. Work Environ. Health 6 (1980), Suppl. 2, 26-37
• Westerholm, P.; Ahlmark, A.; Maasing, R.; Segelberg, 1.: Silicosis and lung cancer-a cohort study. In: GOLDSMITH, D. F.; WINN, D. M.; SHY, C. M. (eds.): Silica, Silicosis and Cancer. Controversy in Occupational Medicine. New York: Praeger 1986, pp. 327-333
• Winter, P. D.; Gardner, M. J.; Fletcher, A. C.; Jones, R. D.: A mortality follow-up study of pottery workers: preliminary findings on lung cancer. In: Simonato, L.; Fletcher, A. C.; Saracci, R.; Thomas, T. L. (eds. ) Occupational Exposure to Silica and Cancer Risk Lyon: IARC 1990; 83-94 (IARC scientific publications, 97)
• Woitowitz, H. -J. In: Valentin, H. et al.: Die gesetzlichen Berufskrankheiten; Erkrankungen der Atemwege In: Arbeitsmedizin, Band 2: Berufskrankheiten, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1985: 184-228.
• Woituwitz, H. -J.: Kanzerogenität des alveolengängigen Anteils von Quarzstaub. Arbeitsmed. Sozialmed. Umweltmed. 34 (1999) 524 - 532
• Xu, Z; Brown, L. M.; Pan, O. W. et al.: Cancer risk anong iron and steel workers in Anshan, China, Part II: Case-control studies of lung cancer and stomach cancer. Am. J. Ind. Med. 30 (1996), 7-15
• Zambon, P.; Simonato, L.; Mastrangelo, O.; Wikelmann, R.; Sala, B.; Crepet, M.: Mortality of workers compensated for silicosis dů the period 1959-1963 in the Veneto region of Italy. Scand. J. Work Environ. Health 13 (1987), 118-123

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ENDE