umwelt-online: Vergleichende Bewertung der biologischen Wirksamkeit verschiedener ionisierender Strahlungen (2)

2.1.2.2 Mutationen

Mutationen in den Körperzellen stellen einen wichtigen Schritt bei der Tumorinitiation dar. Mutationen in den Keimzellen können in der Nachkommenschaft zu schweren Erbkrankheiten führen. Mutationen können in vitro mit verschiedenen Verfahren untersucht und quantifiziert werden.

Der am meisten benutzte experimentelle Ansatz ist die Prüfung von Zellen auf Resistenz gegenüber 6-Thioguanin, welche durch einen Ausfall des Gens für das Enzym Hypoxanthin-Phosphoribosyl-Transferase (HPRT) bewirkt wird. Das Gen liegt auf dem X-Chromosom und kann daher, obwohl die Mutation rezessiv ist, auch in diploiden Zellen untersucht werden. Dies gilt auch für weibliche Zellen, da hier das zweite X-Chromosom in der Regel inaktiv ist. Ursache für die strahleninduzierte Ausschaltung des HPRT-Gens sind Deletionen innerhalb dieses Gens.

Mutationen an dem Gen für Thymidinkinase, welche zu einer Resistenz gegen Fluorothymidin führen, können nur in hemizygoten Zellen (TK6 und deren Derivaten) untersucht werden.

Ein besonders empfindliches Mutationssystem stellen AL-Zellen dar. Sie sind hybride Hamsterzellen, die ein menschliches Chromosom enthalten. Dieses trägt die Information für Oberflächenrezeptoren, an denen bestimmte Substanzen binden und damit die Zellen abtöten können. Eine Mutation der Gene, welche für diese Rezeptoren kodieren, verhindert diese selektive Empfindlichkeit. Da das menschliche Chromosom für die Hamsterzelle nicht essentiell ist, führt auch sein kompletter Verlust nicht zum Absterben der Zelle. Dieses System ist sehr empfindlich und kann daher auch bei relativ niedrigen Dosen eingesetzt werden. Dies liegt einmal an dem großen Treffbereich, zum anderen aber auch daran, dass im humanen Chromosom auch große Deletionen nicht zur Inaktivierung von für die Zelle essentiellen Genen führen.

2.1.2.3 Neoplastische Zelltransformation

Die neoplastische Transformation wird als wichtiger Schritt der initialen Phase der Karzinogenese angesehen. Der entsprechende Test besteht im Allgemeinen in der quantitativen Erfassung eines geänderten Wachstumsverhaltens in geeigneten Zell-Linien.

Diese können z.B. untransformierte embryonale Zellen sein (verwendet werden meist die des syrischen Hamsters: "Syrian hamster embryo cells", SHE), aber auch spezielle bereits immortalisierte Zellen, die in Dauerkultur gehalten werden können, z.B. die Mauszelllinie C3H1OT ½ oder verschiedene Maus-L-Linien. Alle diese Zellen wachsen normalerweise in Einzelzellschichten ("monolayers"), und als Indiz einer neoplastischen Transformation wird die Bildung von "Foci" betrachtet, d. h. das Auftreten begrenzter Zonen mit dreidimensionalem Wachstum nach Einwirkung karzinogener Agenzien. Andere Versuchsansätze benutzen als Indiz die Expression von Genen für typische Oberflächenproteine (dies ist in der Hybridlinie CGL1 der Fall) oder auch das Proliferationsvermögen in Medien mit niedriger Serumkonzentration.

Das wichtigste biologische Kriterium für eine definitive onkogene Transformation ist jedoch das Tumorwachstum in immunsupprimierten Versuchstieren nach Injektion transformierter Zellen.

Als Transformationshäufigkeit wird der Quotient aus der Anzahl der Transformationen und der Anzahl der Zellen bezeichnet, wobei zu unterscheiden ist, ob man sich auf die Anzahl der bestrahlten oder die Anzahl der überlebenden Zellen bezieht. Ähnlich wie bei Chromosomenaberrationen werden auch bei der neoplastischen Zelltransformation linearquadratische und lineare Dosis-Wirkungs-Beziehungen (vgl. Gl. 2.1 und 2.2) beobachtet. Abb. 2.2 zeigt Beispiele der Dosis-Wirkungs-Beziehungen für die neoplastische Zelltransformation.

2.1.2.4 Bystander-Effekt, "adaptive Response", genomische Instabilität

Die Vorstellung einer "Strahlenwirkung auf die Einzelzelle", die auch in diesem Bericht verwendet wird, hat durch die strahlenbiologische Forschung des letzten Jahrzehnts eine wesentliche Ergänzung erfahren. Zahlreiche Untersuchungen zeigten, dass von den durch ionisierende Teilchen getroffenen Zellen Signale ausgehen, die in nicht getroffenen Nachbar-Zellen (engl. bystanders) der gleichen Zellkultur die für Strahlenwirkungen typischen Phänomene ebenfalls auslösen können [ZHO 01]; Übersichten bei [MOT 01, ÖST 03]). Über die Natur der Signalübermittlung gibt es nach dem heutigen Stand nur Vermutungen. Die Existenz des Bystander-Effekts nicht nur unter In-vitro-Bedingungen, sondern auch in vivo gilt als nachgewiesen [MOT 02]. Für die im Strahlenschutz zur Bewertung der unterschiedlichen Wirksamkeit verschiedener ionisierender Strahlungen besonders herangezogenen Tierexperimente stellt der Bystander-Effekt jedoch keinen Anlass zur Revision der Ergebnisse dar, weil die im Tierversuch beobachteten makroskopischen Strahlenwirkungen, z.B. die Karzinogenese, die Wirkung der von getroffenen auf nicht getroffene Zellen übermittelten molekularen Signale mit einschließen. Dies schließt nicht aus, dass die Auswirkungen des Bystander-Effekts auch im Tierversuch im derzeit experimentell nicht zugänglichen Bereich bei sehr niedrigen Dosen besonders ausgeprägt sind, wodurch die Extrapolation der Dosis-Effekt-Beziehung in den niedrigen Dosisbereich mit weiteren Unsicherheiten belastet wird. Für andere Effekte, wie z.B. die "adaptive Response" (Reduktion der Strahlensensibilität durch eine Vorbestrahlung) oder die "genomische Instabilität" (über mehrere Zellgenerationen persistierende nichtklonale Anomalien), die noch Gegenstand der strahlenbiologischen Forschung sind, gilt ebenfalls, dass die Ergebnisse von Tierversuchen die Wirkungen dieser Effekte mit einschließen.

2.1.3 Tierversuche

2.1.3.1 Keimbahnmutationen

Keimbahnmutationen, d. h. Mutationen in Keimzellen, sind vor allem in großen Mäusekollektiven untersucht worden. Dabei bedient man sich spezieller gut charakterisierter genetischer Loci ("specific locus method") in Inzuchtstämmen (SEA 74). Durch Rückkreuzungen können auch Rezessivmutationen erfasst werden. Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen sind im Allgemeinen nicht linear. Durch Vergleich der Mutationsraten in bestrahlten und unbestrahlten Tieren lässt sich die "Verdopplungsdosis" bestimmen, d. h. die Dosis, welche zu einer Verdopplung der Mutationshäufigkeit im Vergleich zur spontanen Mutationsrate führt. Die Verdopplungsdosis hat sich als quantitative Kenngröße etabliert und spielt eine wichtige Rolle bei der Abschätzung des menschlichen genetischen Risikos (s. a. UNSC 00). Keimbahnmutationen sind außer mit locker ionisierenden Strahlen nur mit Neutronen untersucht worden.

2.1.3.2 Strahleninduzierte Tumoren

Bei Tierversuchen sind die im Folgenden eingeführten Begriffe (siehe z.B. [KRE 00]) zur Beschreibung der Erkrankungshäufigkeit (meist Krebshäufigkeit) strahlenexponierter Individuen von Bedeutung, sie werden jedoch häufig auch bei epidemiologischen Untersuchungen an Bevölkerungsgruppen angewendet. Die folgenden Erläuterungen beziehen sich auf die "Morbidität", d. h. die Häufigkeit der Erkrankungsfälle; alle Begriffe lassen sich jedoch sinngemäß auf die "Mortalität", die Häufigkeit der durch eine Erkrankung bedingten Todesfälle, übertragen.

Die kumulative Inzidenz (kurz auch "Inzidenz" genannt) zählt die Neuerkrankungen ("Fälle"), die in einem bestimmten Tierkollektiv während eines gewissen Zeitraumes auftreten, und setzt sie in Bezug zu der Anzahl der am Anfang dieser Beobachtungsperiode gesunden Tiere. Die kumulative Inzidenz bezieht sich immer auf einen definierten Zeitabschnitt, evtl. auf die ganze Versuchszeit, d. h. die Dauer von Versuchsbeginn bis zu einem definierten Zeitpunkt oder Lebensalter, bzw. auf die ganze Lebenszeit der Tiere. Sie kann als Proportion (Prozentsatz, Anteil) ausgedrückt werden und nimmt Werte zwischen 0 und 1 (zwischen 0 und 100 %) an. Dieser relative Anteil ist für ein gesundes Individuum des am Anfang der Beobachtungsperiode vorhandenen Tierkollektivs ein Schätzwert für die Wahrscheinlichkeit, innerhalb dieser Beobachtungsperiode (d. h. bis zu einem angegebenen Zeitpunkt bzw. bis zu einem bestimmten Alter) zu erkranken.

Die Inzidenzdichte (Erkrankungsgeschwindigkeit, Inzidenzrate, Hazardrate) bezieht sich nicht mehr auf die Anfangspopulation, sondern auf die innerhalb eines Kollektivs beobachtete "Subjektzeit". Die Größe eines Studienkollektivs ist im Laufe der Zeit normalerweise nicht konstant. Um dies zu berücksichtigen, kann die Subjektzeit jedes Tieres, also die Zeit von Eintritt in die Studie bis zum Studienende bzw. bis zum Auftreten der interessierenden Erkrankung bzw. bis zum Eintreten eines konkurrierenden Ereignisses (z.B. Tod) ermittelt werden. Die Summe aller Subjektzeiten des Kollektivs wird in "Subjektjahren" (Tierjahren) angegeben. Die Inzidenzdichte gibt an, wieviele Neuerkrankungen pro Subjektzeit auftreten (z.B. "n Tumoren pro Tierjahr").

Bei der Bestimmung der Tumorinzidenz bestrahlter Tiere wird häufig eine Korrektur durchgeführt, um eventuellen Unterschieden in der Gesamtmortalität dieser Tiere im Vergleich zur Gesamtmortalität der unbestrahlten Kontrolltiere Rechnung zu tragen. Für eine solche Korrektur wird beispielsweise der Vergleich der Altersverteilung des untersuchten Kollektivs mit der Altersverteilung des Kontrollkollektivs verwendet ("alterskorrigierte Tumorinzidenz").

Als Beispiel ist in Abb. 2.3 für verschiedene Dosen die alterskorrigierte Lebertumorinzidenz I(D), bezogen auf die Lebenszeit, bei BC3F1-Mäusen aufgetragen, die im Alter von 3 Monaten entweder mit 250 kV-Röntgenstrahlung oder mit Spaltneutronen bestrahlt wurden. An diese Werte wurden die häufig verwendeten Dosis-Wirkungs-Funktionen der Form

I(D) = I₀ + α_n · D (Neutronen) ( 2.3)

bzw. I(D) = I₀ + α_r · D + b_r · D₂ (Röntgenstrahlung) ( 2.4)

angepasst. I₀ bezeichnet dabei die Lebertumorinzidenz der Kontrolltiere.

Anstelle der Tumorinzidenz wird bei Tierexperimenten (insbesondere bei Mäusen) häufig auch die Lebenszeitverkürzung in-folge strahleninduzierter letaler Tumoren als Risikomaß verwendet. Bei niedrigen Dosen scheint die Lebenszeitverkürzung bestrahlter Tiere in der Hauptsache durch Tumoren verursacht zu sein, erst bei sehr hohen Dosen ist sie überwiegend durch nicht stochastische Todesursachen bedingt. In Abschnitt 4.3.4 wird auf weitere Einzelheiten zur Lebenszeitverkürzung näher eingegangen.

2.1.3.3 Katarakt des Auges

Deterministische Wirkungen sind nicht Gegenstand der Betrachtungen dieses Dokuments. Zur Klarstellung der Abgrenzung sollen jedoch einige grundsätzliche Bemerkungen gemacht werden:

Deterministische Wirkungen treten in der Regel als typische Strahlungsfolgen in exponierten Personen auf; die Stärke des Effektes ist dosisabhängig, und es existieren Schwellendosen. Im Strahlenschutz werden zur Vermeidung deterministischer Wirkungen spezielle Organgrenzwerte angegeben, die deutlich unterhalb der Schwellendosen liegen. Obwohl die Strahlungswichtung mit w_R -Werten sich auf stochastische Wirkungen bezieht, werden Organgrenzwerte üblicherweise auch in der Einheit "Sv" angegeben, was im Rahmen des Schutzprinzips nicht zu beanstanden ist, da RBW-Werte für deterministische Wirkungen in der Regel deutlich niedriger sind als die w_R -Werte für stochastische Wirkungen. An dieser Stelle muss jedoch deutlich darauf hingewiesen werden, dass das beschriebene Verfahren nur im Rahmen der Risikobegrenzung zulässig ist. w_R Ausmaß zu erwartender deterministischer Wirkungen wird bei Abschätzungen auf der Basis von w_R -Werten allerdings erheblich überschätzt, da diese die stochastischen Effekte kennzeichnen. Dies kann z.B. bei der Prognose der Folgen von Strahlenunfällen zu gravierenden Fehleinschätzungen führen. In diesem Fall ist unbedingt auf epidemiologische Daten und klinische Erfahrung zurückzugreifen.

Katarakte nehmen eine Sonderstellung ein. Es ist umstritten, ob die Linsentrübung als deterministischer oder stochastischer Prozess bezeichnet werden kann. Einerseits nimmt die Stärke der Linsentrübung mit ansteigender Dosis zu und meistens wird auch die Existenz einer Schwellendosis angenommen [ICRP 91, UNSC 94, OTA 96] (deterministischer Effekt), wobei der Wert der Schwellendosis sehr unterschiedlich angegeben wird (von 0,2 Gy bis 8 Gy für Photonen), andererseits sind Linsentrübungen in Hiroshima und Nagasaki nur statistisch mit einer relativ geringen Wahrscheinlichkeit (ca. 2 % bei 1 Gy Augendosis) [OTA 96] aufgetreten. Außerdem lassen sich die Daten nach Worgul et al. [WOR 96] auch mit der Annahme einer Dosis-Wirkungs-Beziehung ohne Schwelle vereinbaren. Wichtig ist auch, dass - ähnlich wie bei Krebserkrankungen - Linsentrübungen mit nicht zu vernachlässigender Wahrscheinlichkeit spontan auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit mit höherem Lebensalter zunimmt. Die Bedeutung der Linsentrübung für den Strahlenschutz hängt jedoch nicht von der Klassifikation in stochastische, und deterministische Effekte ab, sondern sie ist in jedem Fall als ein charakteristischer Strahlenschaden zu werten.

Das Auge ist in dem System der Gewebewichtungsfaktoren, die sich nur auf die karzinogene und genetische Wirkung beziehen, nicht verzeichnet. Bei der Ermittlung der effektiven Dosis liefert seine Exposition also keinen Beitrag. Im Gegensatz zu deterministischen Wirkungen sind für Katarakte hohe RBW-Werte gefunden worden, welche oft deutlich größer sind als die w_R -Werte für die entsprechenden Strahlenarten. Um einen Schutz dieses wichtigen Organs sicherzustellen, müssen somit besondere Überlegungen angestellt werden.

1. Bei einer gleichmäßigen Ganzkörperexposition mit durchdringender Strahlung ist bei der Einhaltung des Grenzwertes für die effektive Dosis (20 mSv pro Jahr), gleichbedeutend mit Dosen von 20 mGy bei locker ionisierenden Strahlungen und 1 mGy bei Neutronen, auch der Schutz in Bezug auf die strahlenbedingte Linsentrübung sichergestellt. Bei Dosen dieser Größenordnung sind Katarakte bisher nicht nachgewiesen worden. Im Extremfall einer reinen Neutronenstrahlung (w_R = 20) entspräche dem Grenzwert der effektiven Dosis, 20 mSv pro Jahr, eine Neutronendosis von 1 mGy pro Jahr.
2. Anders sind die Verhältnisse bei Teilkörperbestrahlung. Es muss geprüft werden, inwieweit der bisherige Organgrenzwert von 150 mSv pro Jahr bei der Benutzung der w_R -Werte genügend konservativ ist. Sollte man zu dem Schluss kommen, dass dies nicht der Fall ist, gäbe es zwei Möglichkeiten; entweder die generelle Absenkung des Organgrenzwertes oder aber die Einführung eines speziellen Wichtungsfaktors für das Auge. In diesem Fall wird das Auge in dem allgemeinen System der Organdosisermittlung nicht berücksichtigt, das auf organunabhängigen Strahlungs-Wichtungsfaktoren basiert. Die erste Möglichkeit erscheint nicht praktikabel, da eine Exposition des Auges weit überwiegend bei beruflicher Strahlenexposition mit locker ionisierenden Strahlen erfolgt und eine Absenkung des Grenzwertes, die nur im Hinblick auf dicht ionisierende Strahlen durchgeführt würde, zu einer nicht vertretbaren Verschärfung der Regelungen führen würde. Es sollte daher in dem Falle geprüft werden, in welcher Form dem Schutz des Auges gegenüber der Wirkung dichtionisierender Strahlung durch eine spezifische Wichtung (außerhalb des w_R -Systems) Rechnung getragen werden kann.

2.1.4 Strahlenbedingtes Krebsrisiko beim Menschen

Bei strahlenepidemiologischen Untersuchungen im Hinblick auf Krebserkrankungen werden zur Quantifizierung der Erkrankungshäufigkeit die Begriffe "Rate" und "Risiko" verwendet. Der Begriff "Rate" kennzeichnet den Bezug auf einen Zeitraum (z.B. Anzahl der Fälle pro 100.000 Personen pro Jahr), während es sich bei "Risiko" um die Wahrscheinlichkeit handelt, innerhalb eines bestimmten Zeitraums zu erkranken, also um die über die Zeit integrierte Erkrankungsrate. Zum Vergleich des strahlenbedingten Effektes mit dem "Normalrisiko" dienen die Begriffe "zusätzliches Risiko" (excess risk, ER = Differenz von Gesamtrisiko und Normalrisiko), "relatives Risiko" (relative risk, RR = Quotient aus Gesamtrisiko und Normalrisiko) und "zusätzliches relatives Risiko" (excess relative risk, ERR = Quotient aus zusätzlichem Risiko und Normalrisiko, wobei ERR = RR - 1). Entsprechende Maße für die Strahlenwirkung können auch auf der Basis der "Raten" definiert werden. Im Folgenden werden die wesentlichen Risikomaße in ihrer einfachsten Form beschrieben (siehe z.B. [UNSC 94], für eingehendere Beschreibungen siehe z.B. [BRE 87, HEN 87]).

Die altersspezifische Krebsrate r(α) gibt an, wie viele Fälle von Krebsneuerkrankungen bei Personen einer definierten Bevölkerungsgruppe eines bestimmten Alters, bezogen auf die Gesamtzahl dieser Personen diesen Alters und auf die Beobachtungszeit, aufgetreten sind. Die "Normalrate" oder "Spontanrate" r₀(α) wird üblicherweise aus den Daten einer nicht (oder nur gering) exponierten Vergleichsgruppe geschätzt oder aus den Daten eines für die Fragestellung repräsentativen Krebsregisters ("Normalbevölkerung") ermittelt. Die Abschätzung der Normalrate mittels einer nicht exponierten Vergleichsgruppe ist die Methode der Wahl. Im Gegensatz zu Tierkollektiven steht jedoch bei menschlichen Studienkohorten eine solche (interne) Vergleichsgruppe häufig nicht zur Verfügung.

Mithilfe der Normalrate lässt sich für die Beobachtungszeit die erwartete Anzahl (expected: E) von Krebsfällen in einer bestrahlten Population bestimmen: es wird also die Anzahl der Fälle abgeschätzt, die in einer unbestrahlten Population gleicher Größe und gleicher Altersverteilung während der Beobachtungszeit aufgetreten wäre. Die Berechnung von E erfolgt mithilfe der sogenannten Personenjahre PY (person-years). Die Anzahl der Personenjahre ist dabei definiert als die Summe aller Jahre, die von den Personen der Studienkohorte im Laufe des Beobachtungszeitraumes (Follow-up) beigetragen werden, also die Gesamtzeit, die diese Personen "unter Risiko" stehen. Betrachtet man die Personenjahre, PY, einer Kohorte als Funktion des Alters α und multipliziert man diese mit der altersspezifischen Normalrate r₀(α), so erhält man die erwartete Anzahl E der Tumoren durch Aufsummieren:

E = Σ_α PY (α) · r₀ (α) ( 2.5)

Andererseits wird in der bestrahlten Population eine gewisse Anzahl von Fällen tatsächlich beobachtet (observed: 0). Das relative Risiko ist dann der aus 0 und E gebildete Quotient

RR = O/E, ( 2.6)

die Anzahl zusätzlicher Fälle ist die aus O und E gebildete Differenz

ER = O - E ( 2.7)

und das zusätzliche relative Risiko beträgt

ERR = (O - E) / E = RR - 1. ( 2.8)

Sofern das relative oder zusätzliche Risiko im Zusammenhang mit einer bestimmten (über die Kohorte gemittelten) Dosis D steht, wird für Risikoabschätzungen oft der Begriff Risikokoeffizient verwendet. Kann eine lineare Beziehung zwischen Effekt und Dosis vorausgesetzt werden, so ergibt sich ein dosisunabhängiger Risikokoeffizient

ERR/D = (O - E) / (E · D).  ( 2.9)

Wird für die Dosisabhängigkeit eine nicht-lineare Funktion angenommen, beispielsweise eine linear-quadratische Beziehung, so wird üblicherweise der Wert von ERR bei einer bestimmten Dosis (z.B. bei 1 Gy) angegeben. RR = 2, entsprechend ERR = 1, bedeutet eine Verdoppelung des Erkrankungsrisikos in der bestrahlten Population im Vergleich zu einer unbestrahlten Population. Die Dosis, die mit ERR = 1 assoziiert ist, wird Verdoppelungsdosis genannt. Beispiele für ERR sind in Tab. 3.3 (Abschnitt) angegeben.

Eine andere Möglichkeit zur Quantifizierung des strahlenbedingten Risikos und zur Ermöglichung von Risikoabschätzungen besteht in der Angabe des "zusätzlichen absoluten Risikos" (excess absolute risk: EAR), definiert durch

EAR/D = (O - E) / (PY · D). ( 2.10)

Hierbei wird der Beobachtungszeit einer Studienkohorte durch Bezug auf die Personenjahre Rechnung getragen. (Anmerkung: die mathematisch korrekte Bezeichnung wäre "zusätzliche absolute Rate pro Dosis"). Beispiele für EAR sind in Tab. 3.3 angegeben.

Da das zusätzliche Risiko in der Regel nicht nur von der Dosis, sondern auch von anderen Parametern wie Alter bei Exposition oder Zeit seit Exposition abhängt, ist die Angabe eines über alle Alter und über die Beobachtungszeit "gemittelten" Risikowertes eine grobe Vereinfachung. Daher sollten in eine Risikomodellierung Risikofunktionen Eingang finden, mittels derer komplexere Beziehungen der relevanten Einflussgrößen beschrieben werden. Häufig stehen jedoch komplexere Risikomodelle nicht zur Verfügung bzw. unterscheiden sich die Risikomodelle verschiedener Studienkohorten in einer Weise, dass Risikovergleiche erschwert oder unmöglich werden. Dann können die oben beschriebenen Größen als mittleres "Risikomaß" oder als Anhaltspunkt für Vergleiche zwischen unterschiedlichen Kohorten mit ähnlicher Verteilung in Alter und Alter bei Exposition herangezogen werden. Anderenfalls, also bei Studienpopulationen, die sich stark voneinander unterscheiden (beispielsweise in der Altersverteilung), müssen Rückschlüsse aus Vergleichen (beispielsweise hinsichtlich der RBW unterschiedlicher Strahlenarten) vorsichtig und unter entsprechendem Vorbehalt gezogen werden.

2.2 Relative Biologische Wirksamkeit (RBW)

2.2.1 Definition der RBW

In der strahlenbiologischen Forschung wird die unterschiedliche Wirksamkeit verschiedener ionisierender Strahlungen durch die "Relative Biologische Wirksamkeit" (RBW, engl.: "relative biological effectiveness", RBE) quantifiziert. Die RBW ist definiert als Quotient aus den Dosen, die bei der untersuchten Strahlung und der Referenzstrahlung zu einem quantitativ gleichen biologischen Effekt führen:

RBW = Dosis (Referenzstrahlung) / Dosis (untersuchte Strahlung). ( 2.11)

Je kleiner die für den betrachteten Effekt erforderliche Dosis der untersuchten Strahlung ist, umso höher liegt nach Gl. ( 2.11) der Zahlenwert der RBW. Als Referenzstrahlung ist einvernehmlich Photonenstrahlung festgelegt, allerdings ohne einheitliche Spezifizierung der Energie (siehe Tab. 2.1).

Tab. 2.1: Literatur zur Wahl der Referenzstrahlung bei RBW-Angaben

Die Tabelle 2.1 zeigt eine Auswahl von Aussagen zur Wahl der Referenzstrahlung. Lehrbücher sind in diese Liste mit aufgenommen, um den Verbreitungsgrad der einzelnen Aussagen erkennen zu lassen.

Die "klassische" Referenzstrahlung ist die hart gefilterte Röntgenstrahlung von etwa 250 kV Röhrenspannung, und an dieser Festlegung halten viele Autoren bis heute fest. Die Filterung einer Röntgenstrahlung hat große Bedeutung für die Form des Photonenspektrums (siehe Abb. 2.1), und ihr Einfluss auf die RBW ist erheblich (siehe Abschnitt 3.2.1).

Abb. 2.1: Relative spektrale Verteilung der Photonenfluenz einer 220 kV-Röntgenstrahlung bei "weicher" Filterung (ausgezogene Kurve) und "harter" Filterung (gestrichelte Kurve)

Die Maxima beider Kurven sind auf gleiche Höhe normiert [PAN 02].

Es besteht jedoch auch ein Trend, als Referenzstrahlung ⁶⁰Co oder ¹³⁷Cs-Gammastrahlung zu wählen. Ein Grund dafür ist die Möglichkeit, bei Tierexperimenten eine homogenere Körperexposition als bei harter Röntgenstrahlung zu erreichen; ferner spielt in der Praxis der RBW-Untersuchungen die Ausrüstung der Laboratorien mit Strahlenquellen eine Rolle. Aber auch unter Strahlenschutz-Gesichtspunkten besteht die Tendenz, als Referenzstrahlung ⁶⁰Co -Gammastrahlung zu wählen, weil es sich bei der Strahlenexposition der Bevölkerung von Hiroshima und Nagasaki vorwiegend um energiereiche Photonenstrahlung gehandelt hat. Bei der von außen in den Körper einfallenden Photonenstrahlung lag der Dosisanteil von Photonen mit Energien oberhalb von 1 MeV bei etwa 80 %, so dass das LET-Spektrum der einfallenden Photonenstrahlung demjenigen von ⁶⁰Co-Gammastrahlung nahekam [HAR 01a, HAR 01b]. Zur "Projektion" der an den Überlebenden von Hiroshima und Nagasaki ermittelten Risikokoeffizienten auf andere Strahlungsqualitäten, z.B. Spaltneutronen, werden daher oft näherungsweise die auf ⁶⁰Co-Gammastrahlung bezogenen RBW-Werte aus Tierversuchen verwendet [KEL 01, KEL 02b]. Die Genauigkeit dieser "Projektion" wird allerdings erst dann akzeptabel, wenn man die Veränderung der Strahlungsqualität durch die im menschlichen Körper entstehenden Sekundärstrahlungen - bei äußerer Photonenstrahlung durch die Photonen-Streustrahlung und bei von außen einfallenden Spaltneutronen durch die Einfang-Gammastrahlung - mit berücksichtigt [DIE 94, HAR 01b], siehe Abschn. 2.2.5, 3.5 und 4.5.

Die internationalen Gremien haben in Anbetracht der in der Praxis bestehenden Unterschiede die Wahl der Referenzstrahlung nicht eingeschränkt, sie empfehlen jedoch nachdrücklich, dass bei Angabe eines RBW-Wertes in jedem Fall die Bezugsstrahlung anzugeben ist. Wenn diese Angabe fehlt, kann es zu Unsicherheiten bei der Interpretation experimenteller Ergebnisse kommen, da sich für strahlenbiologische Effekte in der Regel eine deutliche Abhängigkeit der Dosis-Wirkungs-Beziehung von der Photonenenergie nachweisen lässt (s. Kap. 3).

2.2.2 Dosisabhängigkeit der RBW

Die RBW hängt vom gewählten biologischen Endpunkt, vom untersuchten Objekt, von der Dosis und von der Dosisleistung ab. Die in vielen Fällen vorhandene Dosis- und Dosisleistungsabhängigkeit der RBW ergibt sich aus ihrer Definition als Quotient aus den Energiedosen der Referenzstrahlung und der jeweils untersuchten Strahlung, die in einem bestimmten biologischen System für eine bestimmte Art der biologischen Wirkung einen quantitativ gleichen Effekt bewirken, siehe Gl. ( 2.11). Die RBW wird dosisabhängig, wenn die Dosis-Wirkungsbeziehungen der untersuchten Strahlung und der Referenzstrahlung verschieden stark gekrümmt sind, und kann dann in dem für den Strahlenschutz wichtigen niedrigen Dosisbereich die höchsten Werte erreichen.

Abb. 2.2: Transformationsfrequenz überlebender C3H10T ½ Mäuseembryo-Fibroblasten nach Bestrahlung in der exponentiellen Wachstumsphase mit C_K-Photonen (charakteristische Röntgenstrahlung des Kohlenstoffs, 278 eV) und mit ⁶⁰Co -Gammastrahlung als Funktion der applizierten Dosis, nach [FRA 95].

Die RBW-Angaben beziehen sich auf die Wirkungsniveaus 1 x 10^-4, 0.5 x 10^-4 und 0.1 x 10^-4. Darstellung übernommen aus [HAR 01 b].

Abb. 2.2 zeigt als Beispiel für eine dosisabhängige RBW bei einem In vitro-Experiment die Transformationsfrequenz der neoplastischen Zelttransformation von Mäuseembryonenzellen C3H10T ½ bei Anwendung zweier Strahlungsqualitäten, der charakteristischen Röntgenstrahlung des Kohlenstoffs als untersuchter Strahlung und der ⁶⁰Co-Gammastrahlung als Referenzstrahlung [FRA 95]. Infolge der unterschiedlichen Kurvenkrümmung nimmt die RBW, wie in Abb. 2.2 dargestellt, mit abnehmender Dosis zu und erreicht für sehr niedrige Dosen den maximalen Wert 4.

Auch bei Tierexperimenten zur Karzinogenese erhält man oft dosisabhängige RBW-Werte. Abb. 2.3 zeigt als Beispiel die Dosis-Wirkungs-Beziehungen für die Inzidenz von Lebertumoren im Tierversuch nach Neutronen- und Röntgenbestrahlung. Auch in diesem Fall nimmt die RBW infolge der unterschiedlichen Kurvenkrümmung - geradliniger Verlauf bei Neutronen, nichtlinearer Verlauf bei Röntgenstrahlung - mit abnehmender Dosis zu und erreicht im Grenzfall sehr niedriger Dosis ihren höchsten Wert. Dieser wird nach ICRP 60, § B63 [ICRP 91] als "maximale relative biologische Wirksamkeit" RBW_M (engl. RBE_M) bezeichnet. Im Beispiel Abb. 2.2 beträgt die RBW_M ungefähr 4. Im Beispiel Abb. 2.3 lässt sich die RBW_M nicht bestimmen; in diesem Fall ist es sinnvoll, die RBW für eine bestimmte Dosis anzugeben, beispielsweise beträgt die RBW etwa 29 für D_r = 1 Gy.

Abb. 2.3 zeigt auch, dass die Ursache für den Anstieg der RBW mit abnehmender Dosis nicht in einer Zunahme der dosisbezogenen Wirksamkeit der hier untersuchten Neutronenstrahlung, sondern in einer Abnahme der dosisbezogenen Wirksamkeit der locker ionisierenden Referenzstrahlung liegt.

Die RBW_M hat - im Vergleich zur Quantifizierung der Wirksamkeitsunterschiede durch RBW-Werte bei höheren Dosen - den Vorteil des eindeutigen Bezuges auf sehr niedrige Dosen und damit der unmittelbaren Relevanz für den Strahlenschutz. Hängt die Form der Dosis-Wirkungs-Beziehung von der zeitlichen Dosisverteilung ab, dann hat auch diese Einfluss auf die Zahlenwerte der RBW. Nimmt z.B. mit abnehmender Dosisleistung oder stärkerer Fraktionierung die Wirkung der locker ionisierenden Referenzstrahlung ab, die der untersuchten dicht ionisierenden Strahlung jedoch zu, so wird die RBW_M gemäß ICRP 60, § B64 [ICRP 91] grundsätzlich aus der steilsten Anfangssteigung für die dicht ionisierende und der geringsten Anfangssteigung für die locker ionisierende Strahlung ermittelt.

Abb. 2.3: Kumulative alterskorrigierte Inzidenz von Lebertumoren (bezogen auf die gesamte Lebenszeit) bei BC3F1-Mäusen, die im Alter von 3 Monaten mit Spaltneutronen oder 250 kV_p-Röntgenstrahlung exponiert wurden, als Funktion der applizierten Dosis nach [DIM 90]. Die Angaben zur relativen biologischen Wirksamkeit (RBW) beziehen sich auf die Wirkungsniveaus 40%, 30%, 20% und 12,5%.

Eine Schwierigkeit bei Anwendungen der RBW_M besteht allerdings darin, dass die Messfehler der in den Dosis-Wirkungs-Beziehungen zusammengefassten experimentellen Daten zu einer erheblichen Messunsicherheit der aus ihnen abgeleiteten RBW_M führen können. Dienen experimentell bestimmte RBW_M-Werte, wie in den Abschnitten 3 bis 5 dieser Dokumentation ausführlich dargestellt, in erster Linie zur Orientierung bei der Festlegung von Strahlenschutz-Wichtungsfaktoren w_R für die verschiedenen ionisierenden Strahlungen, so sind Messunsicherheiten der RBW_M eher akzeptabel als bei Verwendung der RBW_M zur retrospektiven Risikoabschätzung im Einzelfall oder zur prospektiven Risikoabschätzung für bestimmte Expositionssituationen.

Das Standardverfahren zur Ermittlung der RBW_M beruht auf der Anpassung linearer oder linear-quadratischer Funktionen an die dosisabhängigen Messdaten der biologischen Wirkung, Y(D), nach Abzug des "Untergrundes", d. h. der bei der Dosis Null beobachteten Spontanwirkung, und unter Beachtung des Beitrages des Untergrundes zur Messunsicherheit. Für die locker ionisierende Referenzstrahlung (r) ist in der Regel die linear-quadratische Anpassungsfunktion

Y(Dr) = a_r D_r + R_r D_r²  ( 2.12)

geeignet. Handelt es sich bei der untersuchten Strahlung beispielsweise um Neutronen (n), so lassen sich die Messdaten zumeist durch die lineare Funktion

Y(D_n) = α_n D_n ( 2.13)

anpassen. Die RBW, nach Gl. ( 2.11) das Dosisverhältnis bei gleicher Wirkung, ergibt sich dann aus Gl. ( 2.12) und ( 2.13) als dosisabhängige Funktion

RBW = D_r/ D_r, = α_n / (α_r + β_rD_r), ( 2.14)

die mit abnehmender Dosis D_r ansteigt und im Grenzfall sehr niedriger Dosis ihren Maximalwert

RBW_M = α_n / α_r ( 2.15)

erreicht. Werden α_n und α_r durch Kurvenanpassung ermittelt, so resultiert die Messunsicherheit der RBW_M aus der Kombination der Messunsicherheiten dieser Koeffizienten, die ihrerseits aus den Messunsicherheiten der Einzeldaten hervorgehen.

Es ist daher zur Absicherung zweckmäßig, die RBW_M auch durch alternative Verfahren aus den Messwerten zu ermitteln. Hierbei wird die RBW zunächst wie in Abb. 2.2 und 2.3 bei verschiedenen Wirkungsniveaus direkt aus den Messdaten entnommen und dann auf den Grenzfall sehr kleiner Dosen extrapoliert. Schon lange [KEL 72, ICRU 86, ROS 96] ist das im CIRRPC-Bericht No. 10 [CIR 95] dargestellte Verfahren im Gebrauch, die RBW als Funktion der Neutronendosis D_n, zu betrachten und aus dem Kurvenverlauf auf die RBW_M zu schließen. Aber auch die nach Gl. (2.14) erwartete hyperbelartige Abhängigkeit der RBW von D_r ist zu einer einfachen Ermittlung der RBW_M geeignet, denn sie ist gleichbedeutend mit einer linearen Dosisabhängigkeit des Reziprokwertes

1/RBW = α_r / α_n + (β_r / α_n) · D_r. ( 2.16)

Die RBW_M = α_n / α_r lässt sich daher als Kehrwert des Ordinatenabschnitts einer linearen Auftragung von 1/RBW als Funktion von D_r ermitteln. Das Verfahren nach Gl. (2.16) lässt sich auch für den Fall anwenden, dass die Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Neutronenstrahlung eine merkliche Nichtlinearität enthält; Gl. (2.16) gilt dann in erster Näherung.

Wegen der Auswirkung der Messunsicherheiten bei der direkten Ermittlung der RBW_M aus nichtlinearen Dosis-Wirkungs-Beziehungen empfiehlt Edwards [EDW 97a], bei der Auswertung des einzelnen Tierexperiments von einem Wert RBW_H im Bereich hoher Dosis und Dosisleistung auszugehen, wo genauere Daten existieren, z.B. im Bereich von etwa 1 Gy Photonendosis. Die Nichtlinearität und Dosisleistungsabhängigkeit der Dosis-Wirkungs-Beziehung der Referenzstrahlung werden dann bei der Ermittlung der RBW_M durch einen nach ICRP 60 [ICRP 91] aus einer Gesamtheit von Tierexperimenten ermittelten "dose and doserate effectiveness factor" (DDREF) berücksichtigt:

RBW_M = RBW_H · DDREF,  ( 2.17)

wobei DDREF > 1.

In Anbetracht der unvermeidlichen Unsicherheiten bei der Ermittlung des Faktors DDREF aus einem Satz von Tierexperimenten sowie des Verlustes der Spezifität bei der erforderlichen Mittelung über verschiedene Tumorarten und Tierspezies ist jedoch fraglich, ob die praktische Anwendung dieses Verfahrens gegenüber der oben dargestellten direkten Ermittlung der RBW_M aus der Dosis-Wirkungs-Beziehung des Einzelexperiments Vorteile bringt. Es wird eine nur scheinbare Genauigkeit der Ermittlung der RBW_M erreicht; die Unsicherheiten der so ermittelten RBW_M-Werte werden nicht mehr quantifiziert. Kritik an der Anwendung dieses Verfahrens ist auch anzumelden, weil der Faktor DDREF eine für die Belange der Risikoabschätzung beim Menschen eingeführte Konvention darstellt und daher streng von den tierexperimentell zu bestimmenden RBW-Werten getrennt werden sollte. Zudem ist das DDREF-Konzept im Hinblick auf Risikoabschätzungen umstritten [KEL 02 b].

2.2.3 Charakterisierung der Strahlungsqualität

2.2.3.1 Physikalischer Begriff der Strahlungsqualität

Zur Kennzeichnung und Unterscheidung der verschiedenen ionisierenden Strahlungen dient neben der Angabe der Strahlungsart (Teilchenart) die Strahlungsqualität. Unter physikalischen Gesichtspunkten wird die Strahlungsqualität durch die für das Spektrum der Strahlung charakteristischen Daten gekennzeichnet [ICRU 83, DIN 00]. Bei Röntgenstrahlung ist dies das Datenpaar aus der maximalen Röhrenspannung in kV (in der älteren Literatur: kV_p) und der Filterung in mm Al und mm Cu (s. Abb. 2.1), oder - gleichwertig damit - der Halbwertschichtdicke in Standardmaterialien wie Al und Cu. Bei hochenergetischer Photonenstrahlung aus Elektronenbeschleunigern gibt man die nominelle Beschleunigungsspannung in MV, oft auch zusätzlich die effektive Photonenenergie in MeV an. Bei den durch Beschleuniger erzeugten Korpuskularstrahlungen einschließlich der Elektronen und Neutronen dient die wahrscheinlichste Energie und ggf. das Energiespektrum, bei Neutronen aus der Uranspaltung die Angabe "Spaltspektrum" und bei moderierten Neutronen die Angabe "thermische Neutronen" zur Kennzeichnung der Strahlungsqualität. Die kinetische Energie schwerer Ionen wird oft auch durch die "spezifische Energie", den Quotienten E/m aus der kinetischen Energie E und der Teilchenmasse m, charakterisiert, weil dieser Quotient die Teilchengeschwindigkeit sowie die maximale Startenergie der Sekundärelektronen, 4 meE/m bestimmt (m_e = Ruhemasse des Elektrons = 9,1095 · 10^-31 kg.). Bei Alpha-, Beta- und Gammastrahlung aus Radionukliden genügt die Angabe des Radionuklids, da die Emissionsspektren tabelliert sind [BRO 86], oder es wird zusätzlich die maximale Energie der Alpha- und Betateilchen und die mittlere Energie des Gammaspektrums unter Beachtung der Filterung angegeben.

2.2.3.2 Geometrisches Muster der Teilchenbahnen

Unter biophysikalischen Gesichtspunkten wurde die unterschiedliche biologische Wirksamkeit von ionisierenden Strahlungen verschiedener Strahlungsqualität schon frühzeitig mit dem durch "Teilchenbahndetektoren", d. h. Wilsonschen Nebelkammern, Blasenkammern und Kernspuremulsionen, sichtbar gemachten geometrischen Muster der Energiedepositionsereignisse (Ionisationen und Anregungen) entlang der Teilchenbahnen in Verbindung gebracht, denn es war aus reaktionskinetischen Gründen naheliegend, einen Einfluss der Abstände zwischen den Orten der Energiedepositionen auf die Ausbeute chemischer Reaktionen zwischen deren molekularen Folgeprodukten anzunehmen [s. z.B. JOR 38, LEA 55, ICRU 70, ICRU 83]. Dieses Muster, oft als Bahnstruktur eines ionisierenden Teilchens bezeichnet, erinnert an eine Flaschenbürste (siehe Abb. 2.4): es hat eine Symmetrieachse, die in den Bahnspurbildern durch eine Perlenkette von Energiedepositionsereignissen längs der im mikroskopischen Maßstab fast geradlinigen Flugbahn des Primärteilchens markiert ist, und es besitzt einen Halbschattenbereich (engl.: penumbra) mit annähernd radial, gleichsam "borstenartig" verlaufenden Zweigbahnen der von dem Primärteilchen durch atomare Stoßprozesse freigesetzten Sekundärelektronen.

Abb. 2.4: Typische Bahnspurbilder von hoch- und nieder-energetischen Elektronen, Mesonen und schweren Ionen in Kernspuremulsionen [SHA 58]. Bei He-, Fl-, Ti- und As-Ionen ist die Kernladungszahl Z und die spezifische Energie E/m angegeben (Kurvenparameter in heutiger Schreibweise: 50 MeV/u, 0,2 GeV/u und 0,5 GeV/u mit u = 1,6606 x 10^-27 kg).

Das charakteristische Merkmal des "Bahnkerns" ist die primäre Ionisationsdichte i_p. Man versteht darunter die längs der Primärteilchenbahn gemessene lineare Dichte der "Primärionisationen", d. h. der Einzelionisationen und der Startpunkte der Sekundärelektronenbahnen. Abb. 2.4 verdeutlicht die große Variabilität der primären Ionisationsdichte, die sich bei den verschiedenen Teilchenarten und -energien von einem Minimum bei 2 µm^-1 bis zu Werten von ca. 10⁵ µm^-1 in Wasser erstreckt. Zur anschaulichen Kennzeichnung dieser Unterschiede wurden die Bezeichnungen locker ionisierende Strahlung (engl.: sparsely ionizing radiation) und dicht ionisierende Strahlung (engl.: densely ionizing radiation) geprägt. Typische Vertreter dieser Klassen sind einerseits Elektronen von 10 MeV und andererseits Alphateilchen von 5 MeV mit primären Ionisationsdichten von 2 µm^-1 bzw. 7000 µm^-1 in Wasser. Die für die primäre Ionisationsdichte eines ionisierenden Teilchens bestimmenden Faktoren sind Teilchenladung, Teilchengeschwindigkeit und Teilchenenergie, da sie Stärke, Dauer und Art seiner atomaren Stoßprozesse beeinflussen. Zahlenwerte der primären Ionisationsdichte und ihres Kehrwertes, der mittleren freien Weglänge zwischen den Primärionisationen, sind in [WAT 96] tabelliert. Chen und Watt [CHE 86] haben vorgeschlagen, die primäre Ionisationsdichte zur Beschreibung der Strahlenqualität und zur Deutung der biologischen Wirksamkeit zu nutzen.

Die primäre Ionisationsdichte i_p ist ein statistischer Mittelwert; die tatsächliche Anzahl der Primärionisationen auf einem Bahnstück der Länge Δx variiert gemäß einer Poissonverteilung um ihren Mittelwert i_pΔx. Beispielsweise besteht bei i_p = 2 µm^-1 für ein Bahnstück der Länge Δx = 0,1 µm, also für i_pΔx = 0,2, eine Wahrscheinlichkeit von 1 - e^-0,2 =18,1 %, dass mindestens eine Primärionisation entsteht. Die Wahrscheinlichkeit für mindestens zwei Primärionisationen auf diesem Bahnstück beträgt 1 - e^-0,2 (1+ 0,2) = 1,8 %. Man erkennt an diesem Beispiel die große Bedeutung der statistischen Schwankungen für das Zustandekommen derjenigen biologischen Reaktionen, die in einem bestimmten Nahbereich ein Zusammenwirken von zwei oder mehreren molekularen Folgeprodukten der Primärionisationen, beispielsweise im Chromatin des Zellkerns, voraussetzen (s. a. 2.2.4).

Der Radius des durch die Sekundärelektronen bestrahlten zylinderförmigen Halbschattenbereiches ist durch deren maximale Reichweite R_max bestimmt, die ihrerseits nach den Stoßgesetzen von der spezifischen Energie E/m des Primärteilchens abhängt. Für Wasser als Bremsmedium gilt die Näherungsformel [KIE 86]

R_max = 0,0618 (E/m)^1,7  ( 2.18)

mit R_max in µm und E/m in MeV/u, wobei u = atomare Masseneinheit = 1,6606 x 10^-27 kg. Die maximale Sekundärelektronenreichweite kann im Bereich der für den Strahlenschutz relevanten schweren Ionen Werte von der Größenordnung nm bis zur Größenordnung mm annehmen. Abb. 2.4 lässt ihre große Variation zwischen den verschiedenen schweren Ionen erkennen. Eine Ausnahme von der E/m-Abhängigkeit der maximalen Sekundärelektronenreichweite machen als Primärteilchen die Elektronen, die - wegen der Massengleichheit - bei jeder Elektron-Elektron-Kollision maximal die Hälfte ihrer kinetischen Energie an Sekundärelektronen abgeben können, so dass Primärelektronen mit Energien von z.B. 10 MeV Sekundärelektronen mit maximalen Reichweiten von 2,5 cm erzeugen.

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