2.2.3.3 Beschränktes und unbeschränktes lineares Energieübertragungsvermögen

Von biophysikalischer Seite wurden neben dem Wertepaar i_p und R_max verschiedene andere Kenngrößen der Bahnstruktur eingeführt, die den Versuch repräsentieren, das komplizierte geometrische Muster näherungsweise durch eine einzige Maßzahl zu charakterisieren. Am bekanntesten ist die Größe "lineares Energieübertragungsvermögen" (engl. "linear energy transfer", abgekürzt LET [ZIR 521). Sie ist der Quotient aus der im statistischen Mittel auf einem Wegstück der Länge Δx in Wasser von dem ionisierenden Teilchen durch "Kollisionen", d. h. Ionisationen und Anregungen, auf die Materie übertragene Energie ΔE und der Weglänge Δx. Mit Rücksicht auf das "Borstenmuster" der Teilchenbahnen, d. h. die Verteilung der Startenergien der Sekundärelektronen, spricht man zum einen von dem "beschränkten linearen Energieübertragungsvermögen" (engl. "restricted linear energy transfer" [HAR 84, HAR 88, BAR 90, HAR 00] oder "restricted linear collision stopping power" [ICRU 70, ICRU 98])

L_Δ = ΔE_Δ/Δx,          ( 2.19)

in das nur diejenigen Energieübertragungen pro Stoßprozess in Wasser einbezogen sind, die einen Wert Δ nicht überschreiten, z.B. Δ = 100 eV oder 500 eV. Zum anderen ist seit langem der Begriff "unbeschränktes lineares Energieübertragungsvermögen" (engl. "unrestricted linear energy transfer" [ICRU 70, ICRP 91, ICRU 98])

L_∞ = ΔE/Δx           ( 2.20)  

in Gebrauch, der alle nach den Stoßgesetzen mögliche Energieübertragungen pro Stoßprozess in Wasser ohne Obergrenze umfasst, also mit dem Stoßbremsvermögen des betreffenden geladenen Teilchens für Wasser identisch ist. In den DIN-Normen [DIN 001 sind diese Begriffe im Sinne von Gl. ( 2.19) und ( 2.20) festgelegt. Im Strahlenschutz wird für die Größe L_∞ zur Abkürzung auch die nicht näher spezifizierte Bezeichnung "linear energy transfer" (LET) und das Formelsymbol L verwendet [ICRP 91, ICRU 93b, ICRU 98, DIN 99, STR 01].

Bei einem Strahlungsfeld, das ionisierende Teilchen verschiedener Art und Energie enthält, spricht man von einem "LET-Spektrum", womit die Verteilung der Teilchenfluenz oder der Energiedosis in Abhängigkeit von L_Δ oder L_∞ als Verteilungsvariable gemeint ist [HAR 641. Kenngrößen solcher Spektren, mit denen man gemessene RBW-Werte korrelieren kann, sind deren Mittelwerte oder höhere Momente. Zum Beispiel ist die mit Hilfe der Verteilungsfunktion D(L_Δ) definierte Größe

'L_Δ,D = (1/D) ∫ L_Δ D(L_Δ) dL_Δ         ( 2.21)

das "Dosismittel des beschränkten linearen Energieübertragungsvermögens" (engl. "dose mean restricted linear energy transfer"). Dabei bezeichnet D(L_Δ) dL_Δ die von ionisierenden Teilchen mit Werten des beschränkten linearen Energieübertragungsvermögens im Intervall L_Δ, bis L_Δ + dL_Δ erzeugte Energiedosis in Wasser. Solche Mittelwerte sind für viele Strahlungsqualitäten berechnet worden [ICRU 70, HAR 64, BLO 83, HAR 84, BAR 95], s. Tab. 2.2.

Durch die Beschränkung auf Energieabgaben des Primärteilchens pro Stoß, welche die "Abschneideenergie" Δ nicht überschreiten, erlaubt die Größe L_Δ eine Beschreibung des inneren Teils der Bahnstruktur, da die Reichweite der zugehörigen Sekundärelektronen den Startenergien <; Δ entspricht. Das beschränkte lineare Energieübertragungsvermögen wird daher auch als "Bahnkern-LET" bezeichnet [HAR 64]. Beispielsweise gehören zu den Werten Δ = 100 eV bzw. 500 eV die Sekundärelektronenreichweiten 4,9 und 23,4 nm in Wasser [WAT 96], so dass die bei einem Teilchendurchgang durch ein molekulares Target mit vergleichbarem Durchmesser (z.B. DNA-Doppelhelix oder Chromatinfaser) im Mittel deponierte Energie durch das Produkt aus L_Δ und Targetdicke in guter Näherung wiedergegeben wird. Sekundärelektronen mit größerer Reichweite (s. Gleichung 2.18) werden bei der Kennzeichnung von Teilchenbahnen durch die Größe L_Δ näherungsweise als selbstständige, mit der Primärteilchenbahn nicht korrelierte Komponenten des Strahlungsfeldes behandelt, die mit eigenen L_Δ -Werten in das LET-Spektrum eingehen [HOW 58, ICRP 64, ICRU 70, BLO 83, BAR 95, HAR 00]. Demgegenüber lässt die Angabe eines Wertes von L_∞ nicht erkennen, auf welchen radialen Bereich sich die Energiedeposition durch das ionisierende Teilchen erstreckt.

Zwischen den Teilchenbahn-Kenngrößen L_Δ und L_∞ besteht ein wesentlicher Unterschied auch im Hinblick auf die Fähigkeit, die statistischen Schwankungen der Anzahl und der Beträge der Energiedepositionen längs einer Teilchenbahn zu beschreiben. Statistische Schwankungen können aus reaktionskinetischen Gründen für die Ausbeute von Reaktionen zwischen den Folgeprodukten der atomaren Energiedepositionen von Bedeutung sein, da sie die Variationsbreite der Abstände zwischen den Entstehungsorten bestimmen. Kellerer und Chmelevsky [KEL 75a] haben klargestellt, dass die Größe L_∞ allein - solange die Teilchenart nicht bekannt ist - diese statistischen Schwankungen nicht wiedergeben kann, weil die Aufteilung des Musters der Energiedepositionen in Bahnkern und Sekundärelektronen durch L,. allein nicht eindeutig festgelegt ist. Bei der Kenngröße L_Δ bestehen diese Einschränkungen nicht [BLO 83, HAR 84, BLO 85, HAR 88, BAR 90, BAR 95].

Abb. 2.5: Abhängigkeit des unbeschränkten linearen Energieübertragungsvermögens L_∞ (ausgezogene Linie) und des Dosismittels des beschränkten linearen Energieübertragungsvermögens 'L_100,D (punktiert) von der spezifischen Energie E/m verschiedener schwerer Ionen [BAR 95].

Trotz dieser grundsätzlichen Einschränkungen wird bei der Ergebnisdarstellung von strahlenbiologischen Experimenten mit Protonen, Alphateilchen und schwereren Ionen in der Regel das unbeschränkte lineare Energieübertragungsvermögen L_∞ als Kenngröße der Bahnstruktur verwendet. Abgesehen von dem Argument der Einfachheit ist diese Praxis dadurch gerechtfertigt, dass in diesen Fällen die Teilchenart bekannt ist. Unter dieser Voraussetzung ist durch den Wert von L_∞ in der Regel die Energie und die spezifische Energie des schweren Ions und damit auch das Sekundärelektronenspektrum [ICRU 95] eindeutig festgelegt.

Für einige schwere Ionen zeigt Abb. 2.5 die Werte von L_∞ sowie den dosisgewichteten Mittelwert 'L_100,D. Bei, hohen Werten der spezifischen Energie des schweren Ions kann dieser Mittelwert infolge des darin enthaltenen Beitrags der Sekundärelektronen mit Startenergien von mehr als 100 eV die Werte L_∞ überschreiten. Die dargestellte starke Erhöhung des linearen Energieübertragungsvermögens der schwereren Ionen im Vergleich zu Protonen und Alphateilchen wird durch die höhere elektrische Ladung der schwereren Ionen verursacht. Der Anstieg des linearen Energieübertragungsvermögens mit abnehmender Teilchenenergie ist die Folge der Geschwindigkeitsabnahme des Teilchens und der sich daraus ergebenden längeren Wechselwirkungszeiten mit den Elektronenhüllen der Atome des durchstrahlten Materials. Das typische Maximum dieser Kurven kommt dadurch zustande, dass zu noch kleineren Energien hin weniger Möglichkeiten zu bestimmten atomaren Stoßprozessen bestehen, weil die Teilchenenergie dazu nicht mehr ausreicht; auch die Verminderung der Ionenladung durch Elektroneneinfang spielt bei den niedrigen Energien eine Rolle.

DA die Energie jedes ionisierenden Teilchens infolge der atomaren Stoßprozesse längs der Teilchenbahn abnimmt, ändern sich auch L_∞ und L_Δ entlang der Teilchenbahn. Startet ein Teilchen mit einer oberhalb des LET-Maximums liegenden Energie, so nehmen L_∞ und L_Δ längs der Teilchenbahn zunächst zu, durchlaufen bei einer von der Teilchenart abhängigen spezifischen Energie ihre Maximalwerte und nehmen dann zum Bahnende hin ab. Der Maximalwert von L_∞ entlang der Teilchenbahn wird "Bragg-Maximum" (engl: Bragg peak) genannt. Ein typischer Effekt der Energieabnahme zum Bahnende hin ist bei Teilchenspuren auch die Abnahme des Halbschatten-Radius, wie sich aus Gl. ( 2.18) ersehen lässt. Dieser in experimentell registrierten Bahnspuren gut sichtbare Effekt wird anschaulich als thin down bezeichnet [KAT 85].

Tab. 2.2: Mittelwerte des beschränkten und unbeschränkten linearen Energieübertragungsvermögens für verschiedene locker ionisierende Strahlungen, nach [BLO 83]. Die angegebenen Mittelwerte von L₁₀₀ und L500 sowie L_∞ gelten bei Elektronen- und Betastrahlung für die gesamte Elektronenbahn einschließlich weiterer Sekundärelektronen, bei Photonenstrahlung für die Bahnen der im ersten Stoß erzeugten Photo- und Comptonelektronen.

Ausführliche Tabellen der GrößenL_Δ und L_∞  wurden von der ICRU [ICRU 84, ICRU 92, ICRU 93a] und von Watt [WAT 96] zusammengestellt. Einige Beispiele für die Zahlenwerte dieser Größen bei locker ionisierenden Strahlungen zeigt Tabelle 2.2. Bei allen hier berücksichtigten Strahlungen liegt eine spektrale Verteilung der Primärstrahlung (Photonen, Elektronen) vor. Die nur schwache Änderung der LET-Mittelwerte zwischen 30 kV- und 150 kV-Röntgenstrahlung erklärt sich durch den Übergang von vorwiegendem Photoeffekt bei niederenergetischen Photonen zu vorwiegendem Comptoneffekt bei den höheren Energien. Beim Comptoneffekt wird nur ein Teil der Photonenenergie auf das Sekundärelektron übertragen; bei 50 keV Photonenenergie im Mittel nur 8 %, bei 100 keV nur 14 % und bei 200 keV nur 22 %. Die entsprechende Betonung kleiner Startenergien der Comptonelektronen im Vergleich zur fast vollständigen Energieübertragung auf Photoelektronen ist in Abb. 2.6 illustriert. Beim Comptoneffekt ist außerdem die Ausbeute an Augerelektronen wesentlich geringer als beim Photoeffekt, wie Abb. 2.6 ebenfalls erkennen lässt.

  Abb. 2.6: Startspektren der Photo-, Compton- und Augerelektronen für 30 kV-Röntgenstrahlung (Molybdän-Anode) mit überwiegendem Photoeffekt und für 150 kV-Röntgenstrahlung (Wolfram-Anode) mit überwiegendem Comptoneffekt. Die Linien im Spektrum stellen die Häufigkeit der Augerelektronen dar (rechte Ordinate). Man beachte den bei 1 keV wechselnden Abszissenmaßstab (nach [HER 79]).

2.2.3.4 Mikrodosimetrie

Die Kenngrößen L_∞ und L_Δ werden in der Regel aus verfügbaren Informationen über Teilchenart und Energiespektrum berechnet. Für den Fall, dass A priori keine genügend vollständigen Daten über Teilchenart und spektrale Zusammensetzung des Strahlungsfeldes vorliegen, z.B. bei extraterrestrischen Strahlungsfeldern, hinter den Abschirmwänden großer Teilchenbeschleuniger oder bei komplexen Abbremsbedingungen für Neutronen, etwa in der Strahlentherapie mit Neutronenquellen, hat Rossi [ROS 59, ICRU 83, ROS 96] eine mikrodosimetrische Messtechnik mittels kugelförmiger Proportionalzähler mit gewebeäquivalenter Gasfüllung und gewebeäquivalentem Wandmaterial eingeführt, deren Gasvolumen einen mikroskopischen Gewebebereich mit einem Durchmesser der Größenordnung 1 µm simuliert. Die gemessenen Impulshöhenverteilungen geben bei entsprechender Kalibrierung die Verteilungen der Energiedeposition pro Teilchendurchgang, ΔE, wieder, und als Verteilungsvariable wird die "lineare Energie" y= ΔE / 'l verwendet, wobei 'l = 4 r / 3 die mittlere Sehnenlänge einer Teilchenbahn beim Durchqueren einer Weichteil-Gewebekugel mit dem Radius r bezeichnet [ICRU 93b, ROS 96]. Unter dem Stichwort "experimentelle Mikrodosimetrie" sind die für verschiedene Strahlungen typischen y-Verteilungen wegen ihrer charakteristischen, gut wiedererkennbaren Form sehr bekannt geworden. Als unmittelbar messbares Charakteristikum der Strahlungsqualität, insbesondere zur Erkennung eines Gammastrahlungsanteils neben einem dicht ionisierenden Anteil, haben die Verteilungen und Mittelwerte der "linealen Energie" für den Strahlenschutz Bedeutung erlangt [BOO 84a, ICRU 83, ICRU 86, ROS 96].

In biophysikalischer Hinsicht ist der Informationsgehalt der y-Spektren dadurch eingeschränkt, dass sie oft Anteile von "Insidern", "Stoppern" und "Startern" [ICRU 83] enthalten, also von Teilchenbahnen, die im Gegensatz zu den "Crossern" das Kugelvolumen nicht vollständig durchqueren, s. z.B. [BLO 83, HAR 84]. Bei diesen Teilchenbahnen enthält die mittels Division der deponierten Energie ΔE durch die mittlere Sehnenlänge 'l erhaltene Messgröße y keine Information über die Nachbarschaftsverhältnisse der Energiedepositionsereignisse innerhalb der Teilchenbahnen, die einen Wert für die Vorhersage der Ausbeuten strahlenbiologischer Reaktionen hätte. Andererseits ist es bei Strahlungen, die im wesentlichen "Grosser" produzieren, z.B. bei den Rückstoßprotonen der in der Strahlentherapie verwendeten Neutronen im MeV-Bereich, mit Hilfe der experimentellen Mikrodosimetrie möglich, näherungsweise ihr LET-Spektrum zu erfassen und RBW-Werte von strahlentherapeutischem Interesse damit zu korrelieren [ROS 96].

Große experimentelle Anforderungen stellt der Übergang zur "Nanodosimetrie", d. h. zur Verkleinerung der untersuchten Gewebevolumina bis in den molekularen Bereich, in dem es sich bei den untersuchten Teilchenbahnabschnitten grundsätzlich um "Crosser" handelt. Mit neuen Untersuchungstechniken [DEN 02 a, DEN 02b, GRO 02] können Nachbarschaftsbeziehungen zwischen den einzelnen Energiedepositionsereignissen, z.B. im Chromatin des Zellkerns, festgestellt werden, die für die strahlenbiologischen Reaktionsausbeuten relevant sind.

Von ständig wachsender Bedeutung ist die rechnergestützte Simulation von Teilchenbahnen durch Monte-Carlo-Rechnung. Eine Kenngröße für die durch Monte-Carlo-Simulation berechenbaren Nachbarschaftsbeziehungen zwischen den einzelnen Energiedepositionsereignissen, auch im Nanometerbereich, ist z.B. die von Kellerer und Chmelevsky [KEL 75b] eingeführte "proximity function": Für eine Teilchenbahn, auf der in einem Gewebebereich insgesamt die Energie E deponiert worden ist, betrachtet man, zentriert auf den Ort eines durch die Monte-Carlo-Simulation erhaltenen Wechselwirkungsereignisses k mit der Energiedeposition ε_k, die gesamte durch weitere Wechselwirkungsereignisse der gleichen Teilchenbahn in einem Umkreis vom Radius x deponierte Energie ε(x). Die "proximity function" t(x) ist dann die mit ε_k/E gewichtete Summe der ε(x)-Werte über alle k, differenziert nach x:

t(x) = d / dx [Σ_k ε(x) ε_k / E].    ( 2.22)

Diese Größe hat die Einheit keV/µm und stellt die mit ε_k/E gewichtete, abstandsabhängige Dichte der Energiedeposition in der Nachbarschaft eines zufällig ausgewählten Energiedepositionsereignisses dar. Die "proximity function" kann mit der erwarteten abstandsabhängigen Reaktionsausbeute bimolekularer Reaktionen zwischen Folgeprodukten dieser Energiedepositionen in Verbindung gebracht werden, wobei gemäß Gl. ( 2.22) allerdings speziell angenommen wird, dass die Reaktionswahrscheinlichkeiten der Höhe der Energiedepositionen proportional sind. Eine getrennte Behandlung von Bahnkern und weitreichenden Sekundärelektronen ist hier nicht erforderlich, außerdem können Nachbarschaftsbeziehungen zwischen verschiedenen Sekundärelektronenbahnen des gleichen Primärteilchens erfasst werden, die bei sehr dicht ionisierenden schweren Ionen eine Rolle spielen können. Anwendungsbeispiele siehe [BLO 83], [DAY 90], [ROS 96] und [KEL 02b].

Aufgrund von Monte-Carlo-Simulationen sind auch andere topologische Kenngrößen der Strahlungsqualität berechnet worden, z.B. die Wahrscheinlichkeiten für Reaktionen zweiter Ordnung zwischen Folgeprodukten der Primärionisationen längs der Elektronenbahnen [BLO 85, BAR 90], die topologischen Muster der Einzelstrangbrüche und BASEnschäden in der DNA, insbesondere deren lokale Gruppierungen zu "clustered damage"-Ereignissen [NIK 01, SCHU 03] und die Ausbeute an DNA-Fragmenten verschiedener Länge bei realistischer molekularer Simulation des Zellkern-Chromatins [FRI 02]. Bei allen derartigen Fragestellungen geht es um die Aufklärung des Wirkungsmechanismus, durch den sich der experimentell beobachtete Einfluss der Strahlungsqualität auf die Häufigkeit und Stärke biologischer Strahlenwirkungen erklären lässt (siehe Abschnitt 2.2.4).

2.2.4 Ansätze zu einer Theorie der RBW

Für zelluläre Strahlenwirkungen ist seit langem bekannt, dass die RBW, ausgehend von einem Minimum bei hochenergetischer Gammastrahlung, mit wachsendem LET zunimmt und im Bereich der Alphateilchen ein Maximum durchläuft [LEA 55, ICRU 70]. Als typisches Beispiel soll in diesem Abschnitt die LET-Abhängigkeit des Ausbeutekoeffizienten α für Chromosomenaberrationen vom Austauschtyp (siehe Gl. 2.1 und 2.2) diskutiert werden. Die Form dieser Funktion - lineare Anstiegsflanke und Maximum bei etwa 80 keV/µm - ist in Abb. 2.7 dargestellt. Die Lage des Wirksamkeitsmaximums auf der LET-Skala entspricht ungefähr dem Bragg-Peak von Protonen (s. Abb. 2.5). Für Zellinaktivierung und neoplastische Zelltransformation wurden ebenfalls ausgeprägte Maxima des linearen Ausbeutekoeffizienten bei etwa 100 keV/µm gefunden [BAR 64, YAN 85].

  Abb. 2.7: LET-Abhängigkeit des Ausbeutekoeffizienten α für Chromosomenaberrationen vom Austauschtyp (dizentrische Chromosomen) nach (EDW 90], s. a. (YAK 99]. Abzisse: L_∞

Aufgabe einer Theorie der RBW ist die Erklärung der beobachteten LET-Abhängigkeit durch das Ansprechen der molekularen und biologischen Wirkungsmechanismen auf Unterschiede in der Teilchenbahnstruktur. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Berücksichtigung der statistischen Schwankungen der die biologischen Strahlenwirkungen einleitenden physikalischen Ereignisse, z.B. der Anzahl der Teilchendurchgänge durch eine Zelle bei gegebener Dosis oder der Abstände zwischen den Energiedepositionsereignissen längs einer Teilchenbahn bei gegebener primärer Ionisationsdichte, wie schon Dessauer und Mitarbeiter erkannt haben [DES 22, BLA 22], s. a. [TIM 47, TIM 72].

So versuchte P. Jordan [JOR 38], die Abhängigkeit der RBW (für die Zellinaktivierung) von der primären Ionisationsdichte mit dem Modell des Konzentrations- und Sättigungseffektes zu erklären, wonach in einem molekularen Targetbereich, z.B. in einem Chromosom oder einer anderen Organelle der lebenden Zelle, eine bestimmte minimale Energiedeposition zur Erzielung eines Effektes erforderlich ist. Danach nimmt die Wahrscheinlichkeit, dass ein ionisierendes Teilchen bei einer Durchquerung dieses Targets die erforderliche Energiedeposition erbringt, unter Berücksichtigung der in 2.2.3.2 beschriebenen statistischen Schwankungen mit zunehmender primärer linearer Ionisationsdichte bzw. zunehmendem LET zunächst kontinuierlich zu (Konzentrationseffekt). Aber eine weitere Erhöhung der Ionisationsdichte über den erforderlichen Wert hinaus ändert die Wirkungswahrscheinlichkeit des Teilchendurchganges nicht mehr; die Wirksamkeit sinkt sogar, wenn man sie als Quotienten aus der Wirkungswahrscheinlichkeit und der in der Zelle deponierten Energie betrachtet (Sättigungseffekt). Nach den Untersuchungen der RBW für das klonogene Zellüberleben von Barendsen [BAR 64] wurde das Modell des Konzentrations- und Sättigungseffektes unter genauer Berücksichtigung der Verteilung der niederenergetischen Sekundärelektronen von Howard-Flanders weiter verfeinert [HOW 58, HAR 64]. Barendsens Analyse der LET-Abhängigkeit ergab, dass der zytoletale Effekt mindestens zwei Primärionisationen pro Target erfordert [BAR 67].

Während bei dem Modell des Konzentrations- und Sättigungseffektes der Teilchendurchgang durch ein Target betrachtet wurde, kam D. E. Lea [LEA 55] durch Analyse der strahleninduzierten Chromosomenaberrationen vom Austauschtyp (Aberrationen, an denen zwei Chromosomen oder Chromosomenabschnitte beteiligt sind, z.B. reziproke Translokationen, dizentrische Chromosomen, Chromosomenringe, Inversionen und interstitielle Deletionen) zu dem Modell von zwei auf benachbarten Chromosomen oder benachbarten Chromosomenabschnitten lokalisierten Targets, die nacheinander von der Teilchenbahn durchlaufen werden, und deren strahleninduzierte molekulare Läsionen später in eine "paarweise Wechselwirkung" (engl.: lesion-lesion interaction) eintreten. Wiederum unter Berücksichtigung der statistischen Schwankungen der Anzahl der Primärionisationen auf einem gegebenen Bahnabschnitt (siehe Abschnitt 2.2.3.2), aber unter der Annahme, dass der Effekt mindestens eine Primärionisation in jedem der zwei Targets erforderte, konnte auch Lea eine mit der primären Ionisationsdichte zunächst ansteigende und dann ein Maximum durchlaufende RBW berechnen. An die Seite des von Dessauer, Jordan, Howard-Flanders und Barendsen benutzten Mehrtreffer-Modells war damit das Lea'sche Zwei-Target-Modell getreten. Lea's Ansätze wurden später von Neary [NEA 65] zu einer umfassenden Theorie ausgebaut und von Ballarini und Ottolenghi durch umfangreiche Monte-Carlo-Rechnungen auf die heute bekannte Architektur des Zellkerns übertragen [BAL 01]. Die Theorie der "lesion-lesion interaction" wurde auch im Hinblick auf die Modifikation der Wirkung durch Reparatur primärer molekularer Läsionen vor ihrer "paarweisen Wechselwirkung" sowie durch "gesättigte Fehlreparatur" erweitert [HAR 91].

Dabei stellt sich die Aufgabe, die Modellvorstellungen von "mindestens zwei Treffern in einem Target" und von "mindestens einem Treffer in jedem von zwei Targets" sowie die Möglichkeit, dass diese Effekte sowohl von statistisch nicht miteinander korrelierten Teilchenbahnen als auch von den durch eine gemeinsame Teilchenbahn korrelierten Treffern stammen können, in einem zusammenfassenden Modell zu vereinen. Dies ist der Ansatz der "dual radiation action theory" von Kellerer und Rossi [KEL 72, KEL 78, ROS 96], die von einer Reaktion 2. Ordnung zwischen "Subläsionen" im Zellkern ausgeht. Ihr wichtigster Erfolg besteht darin, dass sich aus der statistischen Theorie linear-quadratische Dosis-Effekt-Beziehungen ergeben, wobei die lineare Komponente wie bei den früheren Theorien die topologischen Beziehungen zwischen den Energiedepositionen innerhalb der einzelnen Teilchenbahnen und daher die von der primären Ionisationsdichte abhängige RBW widerspiegelt.

Die weitere Entwicklung der Vorstellungen zur Entstehung der Chromosomenaberrationen vom Austauschtyp wurde besonders durch Experimente mithilfe der Fusion zweier Zellkerne nach Bestrahlung bestimmt. Cornforth [COR 89] konnte zunächst für die quadratische Ausbeutekomponente zeigen, dass Chromosomenaberrationen vom Austauschtyp durch den Mechanismus der lesion-lesion interaction zwischen zwei verschiedenen Chromosomendomänen entstehen, während Darroudi et al. [DAR 01] und Ludwikow et al. [LUD 02] der Beweis einer bei der linearen Ausbeutekomponente vorherrschenden "lesion-nonlesion interaction" gelang. Die Existenz dieses Mechanismus war z.B. aufgrund der Ergebnisse von Experimenten mit ultraweicher Röntgenstrahlung [GOO 93] und aufgrund der starken reaktionskinetischen Unterschiede zwischen linearer und quadratischer Komponente bei der Bildung der aberranten Chromosomenformen [GRE 97, GRE 00] postuliert worden. Eine gegenwärtige Aufgabe der RBWTheorie ist es daher, das zur Erklärung der LET-Abhängigkeit der RBW_M (lineare Ausbeutekomponente) vermutete Targetpaar innerhalb einer Chromosomendomäne zu identifizieren, wozu sich z.B. die Schleifenstruktur des Chromatins anbietet (s. z.B. [JOH 94, JOH 98, FRI 01]). Der RBW-Anstieg für strahleninduzierte Chromosomenaberrationen mit dem LET (Abb. 2.7) würde sich dann durch die mit der primären Ionisationsdichte bzw. dem LET ansteigende Wahrscheinlichkeit erklären, dass eine solche Schleife oder dass ein Paar benachbarter Schleifen durch die Wirkung eines einzigen Teilchendurchgangs an zwei Stellen durchtrennt wird, so dass es bei Nichtreparatur dieser Schäden zu einer Deletion des dazwischen liegenden Chromatinabschnitts kommt [OTT 95, GRE 97, FRI 01]. Die Schleife würde hierdurch an der Deletionsstelle für Fehlreparaturprozesse zugänglich werden (Entstehung von Austauschaberrationen und interstitiellen Deletionen sowie von Mutationen durch Exonverlust) oder aber dauerhaft durchtrennt bleiben (Entstehung von terminalen Deletionen und Mikrokernen). Das Durchtrennen einer Chromatinschleife wird durch eine schnelle lokale Chromatindenaturierung mit einem Energieverbrauch von einigen hundert eV [HAR 02a, HAR 02b] erklärt.

Wesentlichen Einfluss auf die Stärke der RBW-Änderungen, z.B. die Steilheit des Anstiegs der RBW mit wachsendem LET und die Höhe des bei ca. 100 keV/µm liegenden RBW-Maximums (Abb. 2.7), hat demnach der zugrundeliegende biologische Mechanismus. So ist z.B. auch die maximale RBW für Mutationen etwa zweimal so groß wie die für die Zellinaktivierung [GOO 93]. Für alle Wirkungsmechanismen, bei denen die dosisproportionale Ausbeutekomponente auf der primären physikalischen Wechselwirkung eines ionisierenden Teilchens mit einem Targetpaar beruht, ist neben dem linearen Energieübertragungsvermögen aus geometrischen Gründen die Teilchenreichweite ein weiterer wichtiger mikrodosimetrischer Parameter [HAR 65a]. Ein weiterer Grund für die stärkere oder schwächere Auswirkung der Bahnstruktur der ionisierenden Teilchen auf die biologische Wirksamkeit scheint bei der unterschiedlichen Reparaturkinetik der verschiedenen LET-abhängig gebildeten molekularen Läsionen im Verhältnis zur zeitlichen Entwicklung des zellulären Schadens, z.B. nach Maßgabe der Zellzykluskinetik, zu liegen [YAN 85, GRE 96, GRE 99].

Andere Modelle zum Verständnis der RBW, die allerdings halbempirischen Charakter haben und vor allem auf die Zellinaktivierung anwendbar sind, gehen von der Bahnstruktur und der durch die primäre Ionenspur und Sekundärelektronen deponierten lokalen Dosis aus. Hierbei sind zwei Ansätze zu unterscheiden: Katz und Mitarbeiter [BUT 67, KAT 94] betrachten nur den Zellkern und errechnen auf Grund des Verhaltens bei Röntgen- oder Gammastrahlen die Inaktivierungswahrscheinlichkeit durch schwere geladene Teilchen. Sie unterscheiden dabei zwei Inaktivierungsmodi, welche sie als "ion kill" und "gamma kill" bezeichnen. Im ersten Fall wird die Zelle durch einen einzigen Teilchendurchgang abgetötet, während im zweiten die Inaktivierung demselben Muster wie bei locker ionisierenden Strahlen folgt. Es ergibt sich dabei eine Überlagerung von exponentiellen ("ion kill") und nichtexponentiellen Dosiswirkungskurven. Scholz [SCH 97] berechnet die lokale Energiedeposition innerhalb des Zellkerns und bestimmt, ebenfalls auf der Basis des Verhaltens bei Gammastrahlung, die Bildung "letaler Läsionen". Die beschriebenen Methoden wurden kürzlich einem Vergleich unterzogen [PAG 01], aber eine kritische Wertung beider Ansätze steht bisher noch aus.

Abschließend sei noch darauf hingewiesen, dass die Bewertung der biologischen Wirkung verschiedener Strahlenarten auf der (bisher nicht widerlegten) Annahme basiert, dass die Wirkungsunterschiede nur quantitativer, nicht aber qualitativer Natur sind. Wird beispielsweise die RBW von Spaltneutronen im Vergleich zu ⁶⁰Co -Gammastrahlung im Hinblick auf die im Tierversuch beobachtete strahleninduzierte Karzinogenese betrachtet, so wird für beide Strahlungen der gleiche Wirkungsmechanismus angenommen. Der Unterschied - nämlich dass bei Gammastrahlung für ein gegebenes Wirkungsniveau eine höhere Dosis erforderlich ist - wird allein als Folge der Unterschiede in der Teilchenbahnstruktur angesehen. Bei speziellen Effekten, die auf einer besonderen Art der Energiedeposition beruhen und daher z.B. nur bei schweren geladenen Teilchen, nicht aber bei locker ionisierenden Strahlen auftreten, ist das Konzept der RBW nach Gl. ( 2.11) nicht mehr anwendbar.

2.2.5 Übertragbarkeit der RBW aus experimentellen Untersuchungen auf den Menschen und Berücksichtigung der im Körper erzeugten Sekundärstrahlungen

Die in vitro für verschiedene Wirkungen auf Einzelzellen ermittelten RBW-Werte dürfen wegen der bei der Einzelzelle fehlenden systemischen Einflüsse (z.B. klonale Expansion mutierter Zellen, Immunabwehr, Angiogenese) sowie Geschlechts- und Alterseinflüsse (z.B. [UPT 84, HAN 001), denen möglicherweise eine eigene Abhängigkeit von der Strahlungsqualität zukommt, nicht direkt zahlenmäßig auf die Karzinogenese in einem Organismus übertragen werden, sondern haben lediglich orientierende Bedeutung. Relevanz für die Karzinogenese beim Menschen haben vor allem die aus Tierversuchen (z.B. [WOL 00, UNSC 93, UNSC 94]) abgeleiteten RBW-Werte, solange keine epidemiologischen Daten vorliegen.

Bei der Übertragung von RBW-Werten aus Tierversuchen auf den Menschen ist zusätzlich zu beachten, dass sich trotz Gleichheit der einfallenden Strahlung in dem größeren Volumen des menschlichen Körpers ein anderes LET-Spektrum aufbauen kann als in einem kleinen Versuchstier. Dies ist auf die Entstehung von Sekundärstrahlungen im bestrahlten Körper zurückzuführen, z.B. bei einfallender Photonenstrahlung auf den Aufbau von Compton-Streustrahlung [NIL 75, MIL 97], bei einfallender Neutronenstrahlung auf den Aufbau von Einfang-Gammastrahlung [DIE 94]. Zur Berücksichtigung dieses Effektes wurde, mit Gültigkeit für alle dosisproportionalen biologischen Wirkungen, insbesondere die stochastischen Strahlenwirkungen, die folgende "Mischungsregel" aufgestellt [HAR 01b]: Liegen in einem Organ oder Gewebe T des Körpers die relativen Dosisanteile d_iT von Strahlungsfeldkomponenten i mit verschiedenen LET-Werten vor, und sind RBW_iT die RBW-Werte dieser Komponenten für die Karzinogenese, so ist

RBW_T =  Σ_i RBW_iT d_iT      ( 2.23)

die resultierende RBW im Organ oder Gewebe T. Gl. ( 2.23) erlaubt es, aus den im Tierversuch bestimmten RBW_iT-Werten und den relativen Beiträgen d_iT der Primär- und Sekundärstrahlungskomponenten zur mittleren Organdosis eine resultierende RBW_T für das betreffende Organ oder Gewebe T des menschlichen Körpers zu berechnen. In Anknüpfung hieran wird in Abschnitt 4.5 die Auswirkung der von einer Neutronenstrahlung erzeugten γ-Strahlung auf die Festsetzung von w_R Werten diskutiert.

2.3 Die Bewertungsfaktoren w_R und Q(L) im Strahlenschutz

2.3.1 Allgemeines

Für den Strahlenschutz hat man zum einen Dosisgrößen definiert, mit denen auf der Basis von strahlenbiologischen Erkenntnissen und Risikoüberlegungen Dosisgrenzwerte für die Exposition von Organen und des gesamten Körpers festgelegt werden können ("Körperdosisgrößen"). Zum anderen wurden Dosisgrößen geschaffen, die für Messungen im Rahmen der Strahlenschutz-Überwachung von Personen und Strahlenschutzbereichen geeignet sind ("Dosis-Messgrößen").

Bei der Definition dieser Größen, die für alle ionisierenden Strahlungen gelten, hat man ihrer unterschiedlichen Wirksamkeit dadurch Rechnung getragen, dass man die dem Gewebe bzw. (bei Messungen) dem gewebeäquivalenten Material zugeführte Energiedosis mit einem entsprechenden Bewertungsfaktor multipliziert. Als Bewertungsfaktoren hat die ICRP 1991 für die Körperdosisgrößen den Bewertungsfaktor w_R und für die Messgrößen den Bewertungsfaktor Q(L) eingeführt.

2.3.2 w_R für Körperdosisgrößen

Die Körperdosisgrößen sind wie folgt definiert:

Die Organdosis H_T,R (engl.: equivalent dose to an organ or tissue) ist das Produkt aus der Organ-Energiedosis D_T,R und dem Strahlungs-Wichtungsfaktor w_R für die Strahlungsqualität R. Dabei ist die Organ-Energiedosis D_T,R die in einem Organ oder Gewebe T mit der Strahlungsqualität R erzeugte mittlere Energiedosis (Einheit Gray, Gy), gemittelt über dessen Masse [DIN 99].

Wirken mehrere Strahlungsqualitäten zusammen, so ist die gesamte Organdosis H_T die Summe der Organdosen, die von einzelnen Strahlungsqualitäten herrühren:

H_T = Σ_R H_T,R = Σ_R w_R D_T,R .     ( 2.24)

Die Einheit der Organdosis ist das Sievert (Sv) mit 1 Sv = 1 J/kg.

Die effektive Dosis E (engl.: effective dose) ist die Summe der mit den zugehörigen Gewebe-Wichtungsfaktoren W_T multiplizierten Organdosen H_T in relevanten Organen und Geweben:

E = Σ_T w_T H_T.           ( 2.25)

Der Wichtungsfaktor w_R ist formal als das auf den Strahlenschutz übertragene Analogen zur RBW anzusehen, wobei die RBW jedoch für beliebige biologische Effekte gilt und empirisch möglichst genau ermittelte, gegebenenfalls dosis- und dosisleistungsabhängige Zahlenwerte hat, während sich der Wichtungsfaktor w_R ausschließlich auf die im Strahlenschutz relevanten stochastischen Strahlenwirkungen bezieht und mit gerundeten, dosisunabhängigen, durch Vereinbarung festgelegten Zahlenwerten versehen wird. Der Strahlungs-Wichtungsfaktor w_R bewertet die biologische Wirksamkeit der Strahlung relativ zu der von Photonenstrahlung. Bei äußerer Exposition des Körpers bezieht er sich auf die in den Körper einfallende Strahlung, bei Exposition durch inkorporierte Stoffe auf die von den Radionukliden emittierte Strahlung. Die Werte für w_R sind in Tab. 2.3 angegeben.

Tab. 2.3: Strahlungs-Wichtungsfaktoren w_R [ICRP 91]

Für Neutronen hat die ICRP den Wichtungsfaktor w_R in Ergänzung zu der oben angegebenen Stufenfunktion zusätzlich auch als stetige Funktion in Abhängigkeit von der Neutronenenergie E_n definiert:

w_R = 5 + 17 exp[-(ln (2E_n))²/6]            ( 2.26)

mit E_n in MeV [ICRP 91]. In der Praxis wird zur Berechnung von Körperdosen bei Neutronenexposition diese stetige Funktion verwendet (s. Abb. 2.8). Auch bei den 1996 von der ICRP publizierten Fluenz-zu-Dosis-Konversionskoeffizienten wird diese Funktion verwendet [ICRP 96].

Abb. 2.8: Strahlungs-Wichtungsfaktoren (w_R) für Neutronen [ICRP 91]. Die gepunktete Kurve entspricht Gleichung 2.26.

Das Konzept des Bewertungsfaktors w_R bezieht sich auf stochastische Strahlenwirkungen; dementsprechend sind die unter Verwendung von w_R berechneten Körperdosisgrößen primär zur Begrenzung stochastischer Strahlenwirkungen vorgesehen. Zur Begrenzung deterministischer Effekte sollen sie daher nicht ohne weiteres herangezogen werden:

"The equivalent dose is not always the appropriate quantity for use in relation to deterministic effects because the values of radiation weighting factors have been chosen to reflect the relative biological effectiveness (RBE) of the different TYPEs and energies of radiation in producing stochastic effects" (ICRP 60, § 57) [ICRP 91].

Es muss betont werden, dass das beschriebene System nur für die Zwecke der Körperdosisbegrenzung im Strahlenschutz entwickelt wurde. In Anbetracht der Unsicherheiten bei den zugrunde liegenden tierexperimentellen Daten, und um das Regulationssystem des Strahlenschutzes praktikabel zu halten, hat die ICRP auf eine zu große Differenzierung der w_R -Werte bewusst verzichtet. Die w_R -Werte sind daher nur dann in der gegenwärtigen groben Abstufung gerechtfertigt, wenn ihre Anwendungsgrenzen beachtet werden, insbesondere dürfen sie nicht unbesehen zur quantitativen Risikoabschätzung herangezogen werden. Bei einer prospektiven oder retrospektiven Risikoabschätzung für Personengruppen oder im Einzelfall bedarf es vielmehr einer sorgfältigen Prüfung der jeweiligen Situation, wobei auf epidemiologische (soweit vorhanden) und strahlenbiologische Erkenntnisse zurückgegriffen werden sollte:

"Both equivalent dose and effective dose are quantities intended for use in radiological protection, including the assessment of risk in general terms. They provide A basis for estimating the probability of stochastic effects only for absorbed doses well below the thresholds for deterministic effects. For the estimation of the likely consequences of an exposure of A known population, it will sometimes be better to use absorbed dose and specific data relating to the relative biological effectiveness of the radiations concerned and the probability coefficients relating to the exposed population" (ICRP 60, § 32) [ICRP 91].

2.3.3 Q(L) für Dosis-Messgrößen

Die Dosis-Messgrößen zur Messung der Orts- und Personendosis sind als Aquivalentdosisgrößen in Phantomen bzw. im menschlichen Körper definiert [DIN 99, ICRU 931. Die Äquivalentdosis H (engl.: dose equivalent [ICRU 93]) an einem Punkt eines Strahlungsfeldes ist definiert als Produkt aus der Energiedosis D in ICRU-Weichteil-Gewebe (relative Massenanteile: 10,1 % Wasserstoff, 11,1% Kohlenstoff, 2,6 % Stickstoff und 76,2 % Sauerstoff; Dichte: 1g/cm³) und dem Qualitätsfaktor Q [ICRU 93b, DIN 99]:

H = Q D.           ( 2.27)

Der Qualitätsfaktor Q für die Dosis-Messgrößen entspricht dem Strahlungs-Wichtungsfaktor w_R bei den Körperdosisgrößen. Er ist allerdings eine auf das Strahlungsfeld an dem betrachteten Punkt, an dem die Dosis erzeugt wird, und nicht auf die in den Körper einfallende Strahlung bezogene Größe.

Q ist als Funktion des unbeschränkten linearen Energieübertragungsvermögens L_∞ (Kurzbezeichnung L) festgelegt. Das unbeschränkte lineare Energieübertragungsvermögen (engl.: linear energy transfer, LET) entspricht dem Stoßbremsvermögen (engl.: stopping power) von Wasser (ähnlich dem von Gewebe) für geladene Teilchen. Die Funktion Q(L) (siehe Tab. 2.4) gibt die Beobachtung wieder, dass die Wirkung eines geladenen Teilchens beim Durchqueren einer Zelle oder eines Zellkerns von der Ionisierungsdichte entlang der Teilchenspur (der "Bahnstruktur") abhängt. Der Festlegung einer für die Strahlenschutzdosimetrie angemessenen Q(L)-Funktion liegen strahlenbiologische Ergebnisse mit Teilchen unterschiedlicher Art und Energie zugrunde [ICRP 91].

Tab. 2.4: Qualitätsfaktoren Q in Abhängigkeit vom unbeschränkten linearen Energieübertragungsvermögen L nach ICRP 60 [ICRP 91]

Es müssen aber auch andere Überlegungen, insbesondere zur Praktikabilität, berücksichtigt werden [ICRP 91, HAR 01a, HAR Olb]. So basiert die Festlegung Q(L) = 1 für L < 7 keV/µm (ICRP 26 [ICRP 77]) bzw. L < 10 keV/µm (ICRP 60 [ICRP 91]) auf der Entscheidung der ICRP, aus praktischen Erwägungen alle Elektronen- und Photonenstrahlungen einheitlich mit Q = 1 zu bewerten. Das Maximum der Funktion Q(L) liegt bei etwa 100 keV/µm. Dieser Wert entspricht ungefähr dem Maximum des Stoßbremsvermögens von Wasser für Protonen, das im Energiebereich von ca. 100 keV bis 200 keV (im Bragg-Peak) erreicht wird. Der in ICRP 60 [ICRP 91] festgelegte Abfall der Funktion Q(L) bei L-Werten größer als 100 keV/µm (s. Tab. 2.4) soll der Tatsache Rechnung tragen, dass es bei sehr hohen Ionisationsdichten zu einer Abnahme der Wirkung pro Dosiseinheit kommt.

Die ICRP ist sich der Grenzen des von ihr vorgeschlagenen Konzepts wohl bewusst, indem sie feststellt:

"Simplicity is important to reflect our lack of precise information in man and an appreciation of the practical aspects of radiation protection. For example, the Commission does not believe it is helpful to adopt different quality factor values for different photon energies" (ICRP 60, § A7) [ICRP 91].

Das Stoßbremsvermögen hängt von der Teilchenart und der Energie des betrachteten Teilchens ab, s. Abschn. 2.2.3. In einem Gewebe oder gewebeäquivalenten Material ist deshalb der Qualitätsfaktor an einem Punkt immer ein Mittelwert unter Berücksichtigung der Dosisbeiträge mit verschiedenen L-Werten, d. h.

Dabei ist D(L)dL die von Teilchen mit L-Werten zwischen L und L + dL erzeugte Dosis. Neutronenstrahlung beispielsweise erzeugt in Gewebe ein komplexes Spektrum verschiedener geladener Sekundärteilchen. Ist das Sekundärteilchenspektrum an einem Ort bekannt und sind die entsprechenden Dosisanteile D(L) sowie die Funktion Q(L) vorgegeben, so kann ein mittlerer Qualitätsfaktor 'Q berechnet werden.

Obgleich die Verteilungsfunktion D(L) in einem Phantom im engeren Sinne nicht direkt messbar ist [ROS 96], besteht an der Möglichkeit zu einer ausreichend genauen numerischen Ermittlung der Verteilungsfunktion D(L) an den interessierenden Punkten in mathematischen Phantomen durch entsprechende Berechnungen, insbesondere durch Monte-Carlo-Rechnungen, auch bei komplexen Strahlungsfeldern kein Zweifel. An dieser Stelle ist es zweckmäßig, an die im Strahlenschutz geläufigen Inkorporations-Dosisfaktoren zu erinnern, die ebensowenig wie die Größe D(L) im Einzelfall direkt gemessen werden können, sondern durch komplexe Rechnungen für typische Fälle ermittelt werden.

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