Vorwort

Die Strahlenschutzkommission hatte in ihrer Empfehlung aus dem Jahr 2010 "Physikalisch-technische Qualitätssicherung in der Strahlentherapie - Vorschläge zur Prüfung des gesamten Behandlungssystems" empfohlen, Festlegungen von verbindlichen Toleranzwerten zu treffen. Da bisher keine verbindlichen Toleranzwerte für die dosimetrische und geometrische Unsicherheit sowohl der Einzelkomponenten als auch des Gesamtsystems in der Strahlentherapie vorliegen, sollten herstellerunabhängige Toleranzwerte und Reaktionsschwellen in Abhängigkeit von der jeweiligen therapeutischen Maßnahme für das Gesamtsystem angegeben werden.

Zur Erarbeitung des Entwurfs der vorliegenden Stellungnahme wurde in der Arbeitsgruppe "Qualitätssicherung in der Medizin" der Ausschüsse "Strahlenschutz in der Medizin" und "Strahlenschutztechnik" der Strahlenschutzkommission eine Adhoc-Arbeitsgruppe eingerichtet, der folgende Mitglieder angehörten:

• Prof. Dr. Ludwig Bogner (Regensburg)
• PD Dr. Jochen Willner (Klinikum Bayreuth)
• Frau Prof. Dr. Stephanie E. Combs (Universitätsklinikum der TUM, München).

Als Sachverständige waren beteiligt:

• Prof. Dr. Claus Belka (Universitätsklinikum der LMU, München)
• Prof. Dr. Stephan Mose (Schwarzwald-Baar Klinikum Villingen-Schwenningen)
• Frau Prof. Dr. Hilke Vorwerk (Universität Marburg)
• Prof. Dr. Ulrich Wolf (Universität Leipzig)
• Prof. Dr. Klemens Zink (Technische Hochschule Mittelhessen, Gießen).

In der vorliegenden Stellungnahme werden Toleranzgrenzen für dosimetrische und geometrische Bestrahlungsparameter angegeben, deren Einhaltung nach gegenwärtigem Wissensstand eine optimale strahlentherapeutische Behandlung gewährleistet. Aus den Toleranzgrenzen und den bekannten Unsicherheiten der einzelnen Glieder der strahlentherapeutischen Kette werden geometrische und dosimetrische Reaktionsschwellen abgeleitet, bei deren Überschreitung Untersuchungen zur Abklärung eingeleitet werden sollen. Sie dienen zum Schutz vor Übertretungen von Toleranzgrenzen und zur Optimierung des Strahlenschutzes. Die Empfehlung befasst sich mit den Toleranzen für strahlentherapeutische perkutane Behandlungen mit Photonen und Elektronen. Für die Anwendung von Protonen und Schwerionen zur Strahlenbehandlung kann das grundlegende Konzept dieser Stellungnahme genutzt werden, allerdings sind besondere Aspekte zu berücksichtigen, die nicht Gegenstand dieser Stellungnahme sind.

Bonn, im Februar 2018

1 Hintergrund und Ziele

Das Ziel strahlentherapeutischer Behandlungen maligner Erkrankungen ist die Heilung des Patienten oder eine möglichst dauerhafte Linderung von Beschwerden bei gleichzeitiger Vermeidung von behandlungsbedingten Komplikationen. Im Mittelpunkt der Optimierung der Strahlentherapie stehen damit die Tumorkontrolle und die gleichzeitige Minimierung möglicher Nebenwirkungen, die insbesondere aufgrund der Exposition gesunden Gewebes auftreten können.

Durch die technischen Entwicklungen der letzten Jahrzehnte werden der Aufbau und der Ablauf strahlentherapeutischer Behandlungen immer komplexer. Die Therapie wird unter Vernetzung verschiedener Einzelkomponenten durchgeführt, die zusammen ein komplexes Gesamtsystem ergeben, in dem viele Daten zwischen den Einzelsystemen ausgetauscht werden. Damit tritt die Qualitätssicherung aller wesentlichen physikalisch-technischen Aspekte nicht nur der Einzelkomponenten sondern des gesamten strahlentherapeutischen Prozesses immer weiter in den Vordergrund.

Die Strahlenschutzkommission (SSK) hatte in ihrer Empfehlung "Physikalisch-technische Qualitätssicherung in der Strahlentherapie - Vorschläge zur Prüfung des gesamten Behandlungssystems" ( SSK 2010) empfohlen, dass ein vernetztes zusammenwirkendes System wie in der Strahlentherapie sowohl hinsichtlich der Einzelkomponenten als auch des Gesamtsystems überprüft werden muss. Da keine verbindlichen Toleranzwerte für die dosimetrische und geometrische Unsicherheit sowohl der Einzelkomponenten als auch des gesamten Systems vorliegen und die vorliegenden Toleranzdefinitionen keinen Bezug zur geplanten therapeutischen Maßnahme aufweisen, sollten herstellerunabhängige Toleranzwerte in der Strahlentherapie in Abhängigkeit von der jeweiligen therapeutischen Maßnahme für das Gesamtsystem erarbeitet werden.

Die vorliegende Stellungnahme befasst sich mit der Angabe von Reaktionsschwellen und Toleranzgrenzen ¹⁾ für dosimetrische und geometrische Bestrahlungsparameter, deren Einhalten nach heutigem Wissensstand eine optimale strahlentherapeutische Behandlung gewährleistet. Dabei soll differenziert werden nach der Präzisionsanforderung, die sich aus der medizinischen Indikation ergibt. Dazu müssen die medizinischen Anforderungen und physikalisch-technischen Leistungsparameter bestmöglich aufeinander abgestimmt sein, was durch entsprechende Prüfungen nachzuweisen ist.

Die Stellungnahme beschäftigt sich mit den Toleranzen für strahlentherapeutische perkutane Behandlungen mit Photonen und Elektronen. Aufgrund der Komplexität der Therapiemaßnahmen kann die Stellungnahme nicht jede spezielle strahlentherapeutische Maßnahme abbilden. Für spezielle Technologien oder Geräte wie die Tomotherapie und Cyberknife bzw. Gammaknife sollten die dargelegten Anforderungen soweit wie möglich angepasst und berücksichtigt werden. Toleranzen für die intraoperative Radiotherapie (IORT) und für die Brachytherapie werden wegen der grundlegend unterschiedlichen Methodik nicht betrachtet. Für die Anwendung von Protonen und Schwerionen zur Strahlenbehandlung kann das grundlegende Konzept dieser Stellungnahme genutzt werden, allerdings sind besondere Aspekte zu berücksichtigen, die nicht Gegenstand dieser Stellungnahme sind.

Die vorliegende Stellungnahme betrifft auch die Anwender, Hersteller oder Lieferanten, Genehmigungs- und Aufsichtsbehörden und ärztlichen Stellen sowie forschungsfördernde Institutionen und wissenschaftliche Einrichtungen.

2 Stellungnahme

Eine Festlegung von Reaktionsschwellen und Toleranzgrenzen für verschiedene therapeutische Maßnahmen sollte auf der Basis der folgenden Indikationsklassen (IK) erfolgen:

• IK 1: Indikationen mit höchster Präzisionsanforderung
  z.B. einzeitige oder stark hypofraktionierte Bestrahlung von Herden in kritischer Nähe zu Risikostrukturen mittels Hochpräzisionstherapie (Radiochirurgie),
• IK 2: Indikationen mit erhöhten Präzisionsanforderungen
  z.B. Dosiseskalation beim Prostatakarzinom (z.B. mittels IMRT), fraktionierte Bestrahlungen mit möglicher organschädigender Dosis, z.B. in unmittelbarer Nähe zum Rückenmark oder anderen kritischen Organen, auch 3D geplante fraktionierte kleinvolumige Bestrahlung oder fraktionierte Stereotaxie bzw. Körperstereotaxie ohne Nähe zum Rückenmark,
• IK 3: Indikationen mit üblichen Präzisionsanforderungen
  z.B. Beckenbestrahlung beim Rektumkarzinom mittels 3D-konformaler Therapie,
• IK 4: Indikationen mit geringen Präzisionsanforderungen
  z.B. Schmerzbestrahlung bei ossären Metastasen ohne Vorbelastung oder Bestrahlung von degenerativen oder entzündlichen Erkrankungen mittels Direkteinstellungen und vereinfachter Methodik der Dosisberechnung.

In der Strahlentherapie sind regelmäßige Prüfungen des Gesamtsystems je Bestrahlungsgerät getrennt für dosimetrische und geometrische Abweichungen und je nach Behandlungsspektrum zu fordern, z.B. anhand von geeigneten Phantomen entsprechend der Empfehlung der SSK von 2010 ( SSK 2010). Dabei sollten die Indikationsklassen mit den höchsten bestehenden Anforderungen zur Orientierung dienen. Die Prüfintervalle sollten im Qualitätsmanagementsystem festgelegt und Vorgaben dazu erstellt werden.

Für regulativ einsetzbare Toleranzgrenzen sind wissenschaftliche Arbeiten unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen Indikationsklassen erforderlich.

Aktuell können die in den folgenden Tabellen angegebenen Toleranzgrenzen und Reaktionsschwellen für dosimetrische und geometrische Abweichungen angewendet werden:

Toleranzgrenzen und Reaktionsschwellen für dosimetrische Abweichungen (weitere Differenzierung siehe Nummer 3.3 der wissenschaftlichen Begründung)

Toleranzgrenzen und Reaktionsschwellen für geometrische Abweichungen (weitere Differenzierung siehe Nummer 3.3 der wissenschaftlichen Begründung)

Kritische Einzelkomponenten mit möglicher Variabilität im zeitlichen Verlauf sollten häufiger als das Gesamtsystem geprüft werden.

Bestrahlungen an einem Gerät sollten möglichst nicht durchgeführt werden, falls eine der entsprechenden Indikationsklasse zugeordnete Toleranzgrenze überschritten wird.

Bei Erreichen der Reaktionsschwelle sollten geeignete Überprüfungs- und Korrekturmaßnahmen ergriffen und diese sowie die Ergebnisse dokumentiert werden.

Die SSK sieht erheblichen Forschungsbedarf bei der Anwendung der in dieser Stellungnahme verwendeten Toleranzparameter, um die Auswirkungen von Unsicherheiten und von Zielvolumen- bzw. Risikoorgankonzepten auf das klinische Behandlungsergebnis zu dokumentieren. Des Weiteren sind Arbeiten zur Optimierung der strahlenbiologischen Modelle im Hinblick auf die Abschätzung der Tumorkontrollwahrscheinlichkeit und des Risikos der Normalgewebsbelastung erforderlich.

Die ärztliche Bewertung der Abweichungen und Toleranzen und ihre Auswirkung auf den Einzelfall bleiben in der Verantwortung des behandelnden Arztes. So kann es in bestimmten Fällen notwendig sein, Toleranzen zu überschreiten, da therapeutische Alternativen fehlen oder keine negativen Auswirkungen für den Patienten zu befürchten sind. Spezielle Situationen können in dieser Stellungnahme nicht abgebildet werden.

3 Wissenschaftliche Begründung

3.1 Erläuterungen

3.1.1 Gesetzliche Forderungen und allgemeine Vorschläge

Die Strahlenschutzverordnung in ihrer aktuellen Fassung ( StrlSchV) schreibt in § 83 StrlSchV vor, dass an allen Anlagen zur Erzeugung ionisierender Strahlung sowie an Bestrahlungsvorrichtungen und deren Zubehör vor Inbetriebnahme eine Abnahmeprüfung durchgeführt werden muss. Zusätzlich wird bei Anlagen zur Erzeugung ionisierender Strahlung eine Prüfung gefordert, die alle in die strahlentherapeutische Kette eingebundenen Systeme zur Lokalisation, Therapieplanung und Positionierung umfasst ( § 83 Absatz 5 StrlSchV). In § 83 Absatz 6 StrlSchV findet sich weiterhin die Forderung nach der betriebsinternen Qualitätssicherung an allen für die Untersuchung oder Behandlung von Menschen eingesetzten Anlagen und Geräten.

Während für die kontinuierliche Qualitätssicherung eine Reihe von Empfehlungen, Leitlinien und Normen sowohl auf nationaler als auch auf internationaler Ebene existieren, gibt es für die Prüfung des Gesamtsystems derzeit nur die Empfehlung der SSK ( SSK 2010). Für die Durchführung der Abnahmeprüfung existieren auf nationaler Ebene noch keine verbindlichen Regelungen. Anfang 2013 wurde der Arbeitskreis "Technische Prüfungen nach der StrlSchV" des Fachausschusses Strahlenschutz gegründet, der konkrete Vorgaben für die technische Prüfung der Geräte und Systeme erarbeiten soll.

In dieser Situation können als physikalisch-technische Reaktionsschwellen und Toleranzgrenzen für geometrische und dosimetrische Parameter nur solche Werte definiert werden, wie sie nach dem derzeitigen Stand von Wissenschaft und Technik realisierbar sind. Die Vorschläge erfolgen aufgrund der Datenlage in Vorschriften und Normen und der aktuellen Literatur (Publikationen, aktuelle Guidelines) unter Einbeziehung der Einschätzungen der Expertengruppe der SSK.

Eine detaillierte Auflistung von weiterführenden Informationen ist im Anhang 1 zusammengestellt.

3.1.2 Beschreibung der Unsicherheiten in der Strahlentherapie

Ein wichtiger Aspekt für den Strahlenschutz in der Strahlentherapie und damit auch für die physikalisch-technische Qualitätssicherung als Gegenstand dieser Stellungnahme ist die zunehmende Komplexität der Strahlentherapie, die heute nicht mehr losgelöst als eine einzelne Anwendungsart ionisierender Strahlung verstanden werden kann, sondern als eine zwingende Verkettung verschiedener, einander bedingender Schritte zu einem Gesamtprozess gesehen werden muss. In Abbildung 1 ist der Ablauf einer Bestrahlungsplanung und -durchführung (die strahlentherapeutische Kette) adaptiert an die Darstellung aus der Empfehlung der SSK ( SSK 2010) dargestellt.

Die vorliegende Stellungnahme beschäftigt sich mit den Toleranzen für strahlentherapeutische perkutane Behandlungen mit Photonen und Elektronen. Für spezielle Technologien oder Geräte wie die Tomotherapie und Cyberknife bzw. Gammaknife sollten die dargelegten Anforderungen soweit wie möglich angepasst und berücksichtigt werden. Toleranzen für die intraoperative Radiotherapie (IORT) und für die Brachytherapie werden aufgrund der grundlegend unterschiedlichen Methodik nicht betrachtet. Für die Anwendung von Protonen und Schwerionen zur Strahlenbehandlung kann das grundlegende Konzept dieser Stellungnahme genutzt werden, allerdings sind besondere Aspekte zu berücksichtigen, die nicht Gegenstand dieser Stellungnahme sind.

Im Folgenden sollen die Unsicherheiten der wesentlichen Prozessschritte, welche in der Abbildung mit grauen Ellipsen dargestellt sind, betrachtet und bewertet werden. Dazu gehören die Patientenlagerung, die Planungscomputertomographie sowie die Bildfusion der diagnostischen Bildgebung mit der Planungscomputertomographie. Außerdem werden die Zielvolumendefinition, die Bestrahlungsplanung inklusive der physikalischen Verifikation und die Bestrahlung inklusive der verschiedenen Vorbereitungen zur Kontrolle der Patientenpositionierung, der Durchführung, Verifikation und Dokumentation der Bestrahlung beleuchtet. Die mit schwarzen Kreisen dargestellten Prozessschritte, welche die rechtfertigende Indikation, die diagnostische Bildgebung an sich und die Nachsorge umfassen, wurden dabei nicht betrachtet.

Abbildung 1: Behandlungskette der Strahlentherapie - betrachtete Komponenten (nach SSK 2010)

Generell wird im Rahmen einer strahlentherapeutischen Behandlung zwischen systematischen Unsicherheiten, die im Rahmen der Vorbereitung der Behandlung entstehen (Lagerungsabweichung und Organbeweglichkeit während der Planung, Kalibrierungsunsicherheit), und zufälligen Unsicherheiten bei der täglichen Bestrahlung (inter- und intrafraktionelle Ungenauigkeiten durch Patientenlagerung, Bewegung von Organ, maschinenbedingte Unsicherheiten, etc.) unterschieden (Van Herk 2004) ²⁾. Der entscheidende Aspekt der zufälligen Unsicherheiten ist die inter- und intrafraktionelle Mittelung der Dosisverteilung durch die Organbewegung und durch die täglichen Lagerungsungenauigkeiten. Die Deformation der Dosisverteilung (z.B. bei Größenänderung eines Lungentumors durch Atemverschieblichkeit mit der Folge von Dichteunterschieden im behandelten Volumen (treated volume, TV) spielt quantitativ nur eine untergeordnete Rolle. In letzter Instanz ist die zufällige Gesamtunsicherheit weitgehend unabhängig von der verwendeten Bestrahlungstechnik (z.B. 3-D konformale Technik vs. IMRT). Nur sogenannte "interplay-Effekte" aufgrund sich bewegender Geräteteile (z.B. multi leaf collimator [MLC] bei der slidingwindow-IMRT) spielen eine Rolle bei der Bestimmung der zufälligen Unsicherheiten. Die zufällige Gesamtunsicherheit wird nicht von der systematischen Unsicherheit beeinflusst, welche definitionsgemäß in allen Fraktionen gleich groß ist. Während das Verwischen der Dosis durch die zufälligen Lagerungsungenauigkeiten bzw. die Organbeweglichkeit abschätzbar ist (z.B. initiale tägliche Verifikationen), muss die systematische Unsicherheit erfasst und nach Möglichkeit korrigiert werden. Systematische Unsicherheiten haben auf das Behandlungsergebnis einen größeren Einfluss als zufällige Unsicherheiten, da sie im Verlauf der Therapie bei jeder Fraktion durchgängig auftreten. Jede einzelne systematische Unsicherheit führt zu einer Verschiebung der applizierten Dosis in eine bestimmte Richtung und damit in der Regel auch zu einer Vergrößerung der systematischen Gesamtunsicherheit. Deswegen ist - unabhängig von der klinischen Expertise des Arztes, des Physikers und der MTRA bei Lagerung, Einzeichnung und Planung - der hohe Anspruch an die gerätetechnische, physikalische (Planungsequipment, Bestrahlungsgerät) Qualitätssicherung zu fordern.

3.1.3 Medizinische Zielvolumenaspekte

Die Definition der medizinischen Zielvolumina ist mit erheblichen Unsicherheiten verbunden, wobei die klinische Erfahrung des Radioonkologen in enger Korrelation zu den genannten Unsicherheiten steht. Zudem beeinflusst die zugrunde liegende Bildgebung in einem erheblichen Maße die Zielvolumendefinition, wie zum Beispiel eine einfache CT-Technik im Vergleich zu einer schnellen Spiral-, Mehrzeilen- oder 4D-CT-Technik oder einer MRT- oder PET-Bildgebung. Die Definition der Zielvolumina erschwert sich dadurch, dass die Bildgebung aktuell nicht in der Lage ist, einen subklinischen Tumorbefall nachzuweisen. Um die Ungenauigkeiten der Zielvolumina zu minimieren, sollten alle Institute eigene und reproduzierbare Zielvolumenkonzepte anhand aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse für alle häufig auftretenden Tumorentitäten erstellen. Ziel der Erstellung dieser Zielvolumenkonzepte ist eine hohe geometrische Reproduzierbarkeit. Das Planungszielvolumen (planning target volume, PTV) berechnet sich aus dem klinischen Zielvolumen (CTV) plus Sicherheitsabstand, welcher die Lagerungs- und Positionierungsungenauigkeiten des Patienten enthält. In der Literatur werden Vorschläge dazu gemacht, wie das PTV so definiert werden kann, dass in das Volumen jegliche Variationen durch mögliche Unsicherheiten eingeschlossen sind. In Anhang 2 ist eine Sammlung publizierter Lagerungsungenauigkeiten für verschiedene Lokalisationen zusammengestellt. Grundsätzlich gilt, je kleiner das Volumen des PTV ist, je kleiner der Abstand CTV-PTV, und je dichter das PTV am Risikoorgan liegt, desto kleiner sollte die Reaktionsschwelle sein, bei der das aktuell zu bestrahlende Setup korrigiert werden muss. Ziel jeglicher diesbezüglicher Untersuchungen ist es daher, die möglichen Unsicherheitsgrenzen quantitativ zu evaluieren und daraus Vorgaben für die Definition des PTV erstellen zu können.

Hierbei muss berücksichtigt werden, dass diese Angaben nur in Kenntnis der verwendeten Lagerungstechnik, der verwendeten Bildgebung, der geplanten Verifikationen und der zu bestrahlenden Region zu werten sind. Weiterhin erschweren die inter- und intrafraktionelle Beweglichkeit des Tumors und der Risikoorgane sowie die Patientenlagerungsunsicherheit die akkurate Definition des PTV.

Letztlich muss jedoch klar sein, dass eine für jede Strahlentherapie allgemein gültige, harte Festlegung der Ränder der jeweiligen Unsicherheitsgrenzen aufgrund unterschiedlicher Gerätetechnik, unterschiedlichem Lagerungsmaterials, unterschiedlicher Einzeichnung und Planung und unterschiedlichem Equipment bei der Verifikation in den jeweiligen Abteilungen unrealistisch ist.

Nur wenige Arbeitsgruppen haben bisher die klinischen Auswirkungen von CTV-PTV-Abständen wissenschaftlich ausgewertet. Engels et al. (Engels et al. 2014) berichten von einer Verschlechterung der Behandlungserfolge (5-Jahres-Freiheit von biochemischem Rezidiv) in der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms, wenn die CTV-PTV-Abstände unter 5 mm verkleinert wurden. Eine Publikation von Crehange et al. (Crehange et al. 2012) konnte bei Vergleich eines Kollektivs mit 5 mm vs. 10 mm CTV-PTV-Abstand keine Unterschiede bei Toxizität oder Behandlungserfolg feststellen. Eine ähnliche Analyse von Chen et al. (Chen et al. 2011) bei Patienten mit Erkrankungen im HNO-Bereich welche mittels IMRT bestrahlt wurden, konnte keinen Unterschied der Behandlungsergebnisse zwischen 3 mm und 5 mm CTV-PTV-Abständen erkennen.

Eine weitere vielzitierte Studie beschreibt eine Verschlechterung der Lokalkontrolle beim Prostatakarzinom bei ausgedehntem Rektum zum Zeitpunkt der Planungsuntersuchung (De Crevoisier et al. 2005). Diese Ergebnisse konnten von Engels et al. (Engels et al. 2009) reproduziert und bestätigt werden.

Bei der Betrachtung der Präzision des Gesamtsystems "Strahlentherapie" muss dem Betrachter somit immer bewusst sein, dass der höchste Grad der Unsicherheit der großen Unschärfe von biologischen Systemen und der Subjektivität der ärztlichen Zielvolumendefinitionen und Indikationsstellung geschuldet ist. Will man die Präzision in der Radioonkologie weiter steigern, so sind diese Stellgrößen sicherlich vordringlich zu beachten.

Es ist daher sinnvoll, Forschung und Weiterentwicklung auf dem Gebiet der Zielvolumendefinition zu fördern, z.B. durch Konturieratlanten und Erforschung der klinischen Auswirkungen verschiedener Zielvolumenkonzepte, Änderungen des Zielvolumens oder der Organe (z.B. Füllungszustände oder Veränderungen) im zeitlichen Verlauf einer Strahlenbehandlung mit möglichen klinischen und dosimetrischen Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis. Auch die klinische Auswirkung unterschiedlicher Größen der zufälligen Lagerungsabweichung in Relation zum CTV-PTV-Sicherheitsabstand auf das Behandlungsergebnis ist derzeit noch unzureichend wissenschaftlich beleuchtet.

Die medizinischen Einflussfaktoren der Zielvolumendefinition auf die Gesamtunsicherheit werden aufgrund der begrenzten Evidenz und der begrenzten messtechnischen Beurteilbarkeit aus den weiteren Betrachtungen ausgeklammert, ebenso der im Rahmen der Planung zu berücksichtigende Einfluss der über das Planungs-CT hinausgehenden bildgebenden Verfahren auf die Zielvolumendefinition (z.B. MRT-Bildfusion).

3.1.4 Indikationsklassen

Man kann die in der Radioonkologie notwendigen Präzisionsanforderungen und damit zusammenhängend die Reaktions- und Toleranzschwellen näherungsweise in unterschiedliche Klassen einteilen. Entscheidend dabei sind die Höhe der angestrebten Gesamt- und Einzeldosis und die Nähe zum Risikoorgan bzw. dessen Toleranz. Für den individuellen Fall muss es dem Radioonkologen überlassen bleiben, die Zuordnung in die jeweilige Indikationsklasse (IK) festzulegen. Zur Definition von anwendungsspezifischen Toleranzgrenzen wird hier eine Kategorisierung in folgende Präzisionsklassen vorgenommen:

• IK 1: Indikationen mit höchster Präzisionsanforderung z.B. einzeitige oder stark hypofraktionierte Bestrahlung von Herden in kritischer Nähe zu Risikostrukturen mittels Hochpräzisionstherapie (Radiochirurgie),
• IK 2: Indikationen mit erhöhten Präzisionsanforderungen z.B. Dosiseskalation beim Prostatakarzinom (z.B. mittels IMRT), fraktionierte Bestrahlungen mit möglicher organschädigender Dosis, z.B. in unmittelbarer Nähe zum Rückenmark oder anderen kritischen Organen, auch 3D-geplante fraktionierte kleinvolumige Bestrahlung oder fraktionierte Stereotaxie bzw. Körperstereotaxie ohne Nähe zum Rückenmark,
• IK 3: Indikationen mit üblichen Präzisionsanforderungen z.B. Beckenbestrahlung beim Rektumkarzinom mittels 3D-konformaler Therapie,
• IK 4: Indikationen mit geringen Präzisionsanforderungen z.B. Schmerzbestrahlung bei ossären Metastasen ohne Vorbelastung oder Bestrahlung von degenerativen oder entzündlichen Erkrankungen mittels Direkteinstellungen und vereinfachter Methodik der Dosisberechnung.

3.1.5 Strahlenbiologische Aspekte

Die für eine erfolgreiche Strahlentherapie nötige Festlegung von Zielvolumina und Strahlendosen erfolgt bislang weitgehend auf der Grundlage empirischer klinischer Erfahrungen oder entsprechender Dosisfindungsstudien.

Um das Verhältnis zwischen physikalischer Dosis und durch sie induzierten biologischen Effekten quantitativ zu beschreiben, wurden verschiedene mathematische Modelle entwickelt, wie z.B. das linearquadratische Modell (LQ-Modell). Diese Modelle spiegeln nur in begrenztem Umfang mechanistische Prozesse wider. So ordnet man verschiedenen Bereichen der mathematischen Dosiseffektkurve unterschiedliche Reparatur- oder Zelltodprozesse zu.

Auch wenn die Modelle kaum die realen biologischen Abläufe im Detail abbilden, sind sie hilfreich für die Abschätzung der Folgen bei der Einführung neuer Parameter und insbesondere bei der Abschätzung klinischer Effektwahrscheinlichkeiten.

Im Zusammenhang mit jeglichen klinischen Übertragungen oder insbesondere bei der Integration in Bestrahlungsplanungssysteme muss immer bedacht werden, dass die Modelle selbst nur Annäherungen an die wahren Dosis-Effekt-Zusammenhänge sind.

Die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit (tumor control probability, TCP) in Abhängigkeit der Behandlungsdosis zeigt einen sigmoiden Kurvenverlauf, der sich theoretisch unter anderem auf Basis des LQ-Modells herleiten lässt. Für die vorliegenden Betrachtungen ist vor allem die Steigung der Kurve von Bedeutung, anhand welcher abgeschätzt werden kann, wie sich eine Änderung der applizierten Dosis im Behandlungsvolumen auf die TCP auswirkt. Typische Steigungen bei 50 % TCP (auch als γ(50) bezeichnet) liegen im Bereich von 2 % TCP pro Gy. Der Wert von γ(50) dient auch als Multiplikationsfaktor zur Abschätzung, wie sich Unsicherheiten in der applizierten Dosis auf Unsicherheiten in der biologischen Antwort auswirken. Beobachtete TCP-Kurven hängen von einer Vielzahl von Parametern ab - je heterogener das untersuchte Patientenkollektiv und die sonstigen Behandlungsparameter sind, desto flacher verläuft die Kurve.

Auch die Wahrscheinlichkeit für Komplikationen im Normalgewebe (normal tissue complication probability, NTCP) in Abhängigkeit von der Dosis folgt einem sigmoiden Kurvenverlauf. Neben der Dosis ist hierfür auch der Volumenanteil des betroffenen Organs entscheidend, der die Dosis erhalten hat. Auch hier spiegelt die Steigung der Kurve theoretisch wider, wie sehr sich Unsicherheiten in der Dosis auswirken können. Allerdings gilt für TCP- und NTCP-Kurven, dass die beobachteten Daten im Allgemeinen deutlich streuen, sodass auch die Kurvenverläufe mit einer deutlichen Unsicherheit behaftet sind, die jedoch häufig nicht quantifiziert wird. Ebenso sind die zugrunde liegenden Annahmen meist nicht validiert.

Die in der Strahlentherapie angewandten Toleranzdosen von Normalgewebe sollen die statistische Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von akuten oder späten Nebenwirkungen in Abhängigkeit von Dosis und Organ wiedergeben. Bis vor wenigen Jahren wurden hierfür hauptsächlich die von Emami et al. (Emami et al. 1991) kompilierten Werte herangezogen. Seit 2010 bietet die QUANTEC-Initiative (Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic) ein Tabellenwerk basierend auf Daten zu dosimetrischen Parametern und Effekten auf Normalgewebe an, die aus veröffentlichten Studien extrahiert wurden (Marks et al. 2010). Trotz Vorteilen gegenüber den früheren Emami-Tabellen (Emami et al. 1991) sind auch die Daten der QUANTEC-Initiative lediglich als Annäherungen zu betrachten. So hatten viele der herangezogenen Studien den therapeutischen Effekt zum Hauptthema, sodass Nebenwirkungen teilweise unzureichend dokumentiert waren. Zudem stammen die Studiendaten aus unterschiedlichen Zeiträumen, sodass zu vermuten ist, dass in ihnen unterschiedliche Dosis-Berechnungsalgorithmen, unterschiedliche Qualitäten der Zielvolumina- und Normalgewebsdefinitionen sowie unterschiedliche Klassifikationssysteme und Dokumentationsqualitäten der Nebenwirkungsraten genutzt wurden. Dabei ist insbesondere der Zusammenhang von bestrahltem Volumen und Nebenwirkungswahrscheinlichkeit wegen der über die Jahre zunehmenden Verwendung konformer und hochkonformer Verfahren mit assoziierten Teilorganbelastungen kritisch.

Eine ausführliche Zusammenfassung von Toleranzwerten für kritische Organe bei stereotaktischer Einzeit- und fraktionierter Hochpräzisionstherapie findet sich bei Grimm et al. (Grimm et al. 2011).

Generell können die angegebenen Werte nur grobe Anhaltspunkte für Nebenwirkungswahrscheinlichkeiten darstellen, die für die einzelnen Patienten mit Informationen zu weiteren Faktoren (z.B. Nebenerkrankungen, Vorbehandlungen) ergänzt werden müssen. Interindividuelle Unterschiede in der Empfindlichkeit der Normalgewebe werden bislang aufgrund fehlender akzeptierter Vorhersagemarker auch noch nicht berücksichtigt.

Die SSK sieht hier erheblichen Forschungsbedarf. Entsprechende klinische Forschung sollte unterstützt werden.

3.2 Methodik

3.2.1 Unsicherheiten - Fehlerfortpflanzung

Zur Ableitung dieser Toleranzen werden die Unsicherheiten aller Einflussparameter innerhalb der strahlentherapeutischen Kette wie Patientenlagerung (Reproduzierbarkeit der Lagerung), geometrische und dosimetrische Parameter des Bestrahlungsgerätes, Parameter des Bestrahlungsplanungsprozesses etc. für die definierten Indikationsklassen betrachtet. Zur Abschätzung der Gesamtunsicherheiten wird angenommen, dass die Unsicherheiten aller Einflussparameter normalverteilt und darüber hinaus nicht korreliert sind. Die Gesamtunsicherheit im Rahmen der strahlentherapeutischen Kette ergibt sich damit aus den Gesetzen der Fehlerfortpflanzung. Die angegebenen Werte stellen damit eine obere Abschätzung dar. Die Angaben in den nachfolgenden Tabellen geben stets das 95 %-Konfidenzintervall (1,96 s-Angabe) an, Literaturwerte, die als Standardunsicherheit angegeben sind, wurden entsprechend umgerechnet.

Geometrische Unsicherheiten der Bestrahlungsparameter haben in der Regel dosimetrische Unsicherheiten zur Folge (z.B. Unsicherheiten der Lamellenpositionierung des MLC im Rahmen der IMRT) und umgekehrt. Vor diesem Hintergrund stellt die strikte Trennung der Unsicherheiten in geometrische und dosimetrische Einflussfaktoren eine weitere Vereinfachung dar, die aus Gründen der besseren Anwendbarkeit der Werte vorgenommen worden ist. Es sei an dieser Stelle nochmals darauf hingewiesen, dass die in den folgenden Abschnitten wiedergegebenen Tabellen ausschließlich Unsicherheiten der physikalisch-technischen Bestrahlungsparameter enthalten. Unsicherheiten, die aus der Konturierung der Zielvolumina und Risikostrukturen resultieren, werden aufgrund der mangelnden Datenlage nicht berücksichtigt. Dies gilt auch für Unsicherheiten der intrafraktionellen und interfraktionellen Patientenlagerung, die z. T. bei der Errechnung einer Gesamtunsicherheit zusätzlich beachtet werden müssen. Teilweise (z.B. bei Anwendung der 3D-IGRT) können diese durch Lagerungskorrektur wieder eliminiert werden. In der systematischen Untersuchung des Einflusses dieser Unsicherheiten auf den strahlentherapeutischen Erfolg sieht die SSK einen vordringlichen Forschungsbedarf.

Beispielhaft sind in den Tabellen 1.1 und 1.2 die Einzelunsicherheiten der strahlentherapeutischen Kette sowie die resultierende Gesamtunsicherheit aufgeführt. Dabei wird von einem multiplikativen Einfluss der dosimetrischen Einzelunsicherheiten auf die Gesamtunsicherheit ausgegangen (nach Ahnesjö und Aspradakis 1999), während die geometrischen Unsicherheiten sich additiv verhalten. Dem entsprechend sind die Einzelkomponenten bei der Dosimetrie die relativen Unsicherheiten, während bei der Geometrie die absoluten Unsicherheiten für die Ermittlung der Gesamtunsicherheit herangezogen wurden. Hinsichtlich der dosimetrischen Gesamtunsicherheit einer strahlentherapeutischen Behandlung stellt die Unsicherheit der Dosisberechnung im Bestrahlungsplanungssystem eine wesentliche Einflussgröße dar. In Tabelle 1.1 sind Werte aus (Ahnesjö und Aspradakis 1999) zur Abschätzung der auf unterschiedliche Einflussfaktoren zurückzuführenden dosimetrischen Unsicherheiten zusammen mit verschiedenen Annahmen für die Genauigkeit der Dosisberechnung aufgeführt, um deren Auswirkungen auf das dosimetrische Gesamtergebnis beurteilen zu können. Es zeigt sich, dass selbst bei einer Genauigkeit der Dosisberechnung von 2 % beim technologischen Stand von Ende der neunziger Jahre des letzten Jahrhunderts eine Gesamtunsicherheit von nur wenig unter 5 % erreichbar war. Erst mit einer - damals als "zukünftige Entwicklung" bezeichneten und mit einer Halbierung der Unsicherheiten charakterisierten - Verbesserung der Beschleunigertechnik und neuen Methoden der Patientenpositionierung (z.B. IGRT) lässt sich eine deutliche Verringerung der dosimetrischen Unsicherheit erzielen, wobei eine Genauigkeit der Dosisberechnung von besser als 1 % praktisch keinen Vorteil mehr zeigt. Angesetzt wurde von den Autoren eine Reduktion der Unsicherheiten beim Patienten-Setup auf zwei Drittel des in der ersten Spalte angegebenen Wertes.

Tabelle 1.1: Kombination der Beiträge einzelner Einflussfaktoren bei der Applikation der Bestrahlung
mit unterschiedlichen hypothetischen Werten für die Unsicherheit der Dosisberechnung am Patientenmodell zur dosimetrischen Gesamtunsicherheit (nach Ahnesjö und Aspradakis 1999)

Ähnliche Überlegungen lassen sich auch für die geometrischen Unsicherheiten anstellen. In Tabelle 1.2 sind exemplarisch für verschiedene geometrische Einflussparameter einer Bestrahlungsanlage Unsicherheiten angenommen und die resultierende Gesamtunsicherheit analog der Methodik in Tabelle 1.1 ermittelt worden. Zu beachten ist dabei, dass systematische Unsicherheiten der Patientenlagerung nicht berücksichtigt sind.

Tabelle 1.2: Die Unsicherheit des Gesamtsystems (ohne Lagerungsabweichung)
wird exemplarisch in angenommene Unsicherheiten einzelner geometrischer Parameter einer Patientenbestrahlung aufgeteilt. Der erste und letzte angegebene Einflussfaktor sind komplementär, wenn das Isozentrum des Beschleunigers die geometrische Referenz für die Bildgebung darstellt. Daher ist bei der Ermittlung der Gesamtunsicherheit auch nur einer der beiden Faktoren berücksichtigt.

3.2.2 Reaktionsschwellen und Toleranzgrenzen

Reaktionsschwellen sind Werte aus der Qualitätssicherung, bei deren Überschreitung im Rahmen des internen Qualitätssicherungskonzepts eine Ursachenforschung durchgeführt und eine festgelegte Handlung ausgelöst wird ( SSK 2010, SSK 2010a).

Toleranzgrenzen sind Werte aus der Qualitätssicherung, bei deren Überschreitung bis zur Klärung der Ursachen und bis zur Abhilfe des Problems ein Patientenbetrieb an dem Gerät nicht oder nur mit den Einschränkungen, die vom Strahlenschutzbeauftragten angeordnet werden, möglich ist ( SSK 2010, SSK 2010a).

Um Toleranzen aller Einflussparameter, die sich auf das strahlentherapeutische Behandlungsergebnis auswirken, festlegen zu können, müsste ein funktioneller Zusammenhang der Art

P₊ = TCP ⋅ (1-NTCP)

bekannt sein. Darin bedeuten

Bei genauer Kenntnis der TCP- und NTCP-Daten könnten dosimetrische Toleranzgrenzen TG_- bzw. TG₊ durch Festlegung von Werten minimal akzeptabler Heilungsrate bzw. maximal akzeptabler Komplikationsrate definiert werden. Eine schematische Darstellung ist in Abbildung 2 gegeben.

Abbildung 2: Darstellung der Prozedur zur Ableitung von Toleranzgrenzen aus TCP und NTCP-Daten.
TG_- ist die Dosis bei minimal akzeptierter Heilungs- oder Effektrate, TG₊ die Dosis bei maximal akzeptierter Komplikationsrate. Die farbige Kurve entspricht der Funktion "P₊" für die Wahrscheinlichkeit komplikationsfreier Heilung (Originalabbildung aus ESTRO 2010. Nutzung mit freundlicher Genehmigung der European Society for Radiotherapy & Oncology).

P₊ hängt jedoch in komplexer Weise sowohl von geometrischen und dosimetrischen als auch von biologischen und medizinischen Einflussfaktoren ab. Im Detail sind diese Zusammenhänge derzeit nicht ausreichend validiert. Deshalb wird hier die folgende Vorgehensweise gewählt:

1. Es wird die medizinisch tolerable dosimetrische und geometrische Ungenauigkeit in Abhängigkeit von der gewählten Indikationsklasse abgeschätzt. Aufgrund des Mangels an verlässlichen Daten basiert die Stellungnahme im Wesentlichen auf medizinischen Erfahrungswerten und den Einschätzungen von Radioonkologen, die im Rahmen einer Umfrage erhoben wurden. Die geometrischen und dosimetrischen Toleranzgrenzen werden aus den abgeschätzten medizinischen Daten abgeleitet.
2. Es werden Unsicherheiten für geometrische und dosimetrische Parameter festgelegt, die nach dem derzeitigen Stand von Wissenschaft und Technik realisierbar sind. Die Festlegungen erfolgen auf Grund der Datenlage in Vorschriften und Normen und der aktuellen Literatur (Publikationen, aktuelle Guidelines, Ergebnisse des Arbeitskreises 7 der DGMP [Block 2012]) unter Einbeziehung der Einschätzungen der Expertengruppe der SSK. Die Festlegungen werden getrennt für die verschiedenen Indikationsklassen getroffen. Aus diesen Einzelunsicherheiten wird nach oben beschriebener Methode eine Gesamtunsicherheit errechnet, getrennt für Geometrie und Dosimetrie.
3. Aus den Toleranzgrenzen und den bekannten Unsicherheiten werden geometrische und dosimetrische Reaktionsschwellen abgeleitet, bei deren Überschreitung Untersuchungen zur Abklärung eingeleitet werden sollten. Diese dienen zum Schutz vor Übertretungen von Toleranzgrenzen und zur Optimierung des Strahlenschutzes. Die Untersuchungen können beispielsweise darin bestehen, dass ein Strahlenschutzbeauftragter bzw. der Medizinphysik-Experte zur Entscheidung über das weitere Vorgehen informiert wird, Kalibrierroutinen durchgeführt werden oder der Service gerufen wird.

Bei der Festlegung der Reaktionsschwelle ist zu berücksichtigen, dass die einzelnen Glieder der Strahlentherapiekette mit Unsicherheiten behaftet sind. Aus der Abschätzung der individuellen Unsicherheiten kann nach den Gesetzen der Fehlerfortpflanzung die gesamte Unsicherheit als Standardabweichung s berechnet werden. Für die Ableitung der Reaktionsschwellen aus den Toleranzgrenzen wird das Konzept der Konfidenzlimits verwendet, das von Venselaar et al. (Venselaar et al. 2001) für die Evaluation der Ungenauigkeiten multipler Datenpunkte im bestrahlten Volumen entwickelt wurde. Dieses Modell wird auch in (ESTRO 2010) verwendet. In Analogie zu diesem Modell werden die in dieser Arbeit angegebenen 1,96 s-Werte der Ungenauigkeiten physikalisch-technischer Parameter zur Festlegung eines Konfidenzintervalls C_α verwendet. Nach der Definition von C_α liegen (1-α) % der Werte der wahren Dosis D_w innerhalb und α % der Werte außerhalb des Intervalls. Die einseitige Abweichung (α/2) ist für Anwendungen definiert, bei denen nur eine Flanke der statistischen Verteilung interessiert. Zur Festlegung der Reaktionsschwelle RS aus der oberen Toleranzgrenze TG₊ muss die Unsicherheit der Bestimmung der wahren Dosis D_w berücksichtigt werden ( Abbildung 3).

Abbildung 3: Bestimmung der Reaktionsschwelle RS aus der oberen Toleranzgrenze TG₊
unter Berücksichtigung der Unsicherheit der gemessenen "wahren" Dosis D_w. Innerhalb des Konfidenzintervalls liegen (1- ±) % der Werte von D_w, außerhalb liegen ± % der Werte. In dieser Grafik weicht die wahre Dosis von der verordneten Dosis DV nach oben ab. Damit liegen im dargestellten Fall ±/2 der gemessenen Werte oberhalb der Toleranzgrenze und die Reaktionsschwelle ist erreicht.

Im Folgenden wird auf Grund der höheren Relevanz für einen Strahlenschaden auf die Behandlung der unteren Toleranzgrenze TG_- verzichtet. Die obere Toleranzgrenze TG₊ wird im Folgenden mit TG bezeichnet. Nach Festlegung von Werten für TG und das Konfidenzlevel α kann die Reaktionsschwelle RS aus der statistischen Unsicherheit s berechnet werden (ESTRO 2010). Eine ähnliche Methodik wurde in einer Empfehlung der SSK zu Messunsicherheiten bei messtechnischen Prüfungen angewandt (SSK 2016). Palta et al. (Palta et al. 2003) schlug ein Konfidenzlevel von 95 % vor, das einem (α/2) = 0,025 mit einem Konfidenzintervall von 1,96 s entspricht. Damit ergibt sich zur Berechnung der Reaktionsschwelle RS:

RS = TG - 1,96 s/2.

Venselaar et al. (Venselaar et al. 2001) schlugen für die Evaluation von Daten von Bestrahlungsplanungssystemen die Verwendung eines Konfidenzintervalls von 1,5 s vor, entsprechend einem Konfidenzniveau von 87 %, das einem (α/2) = 0,065 entspricht. Dieser Wert erscheint nach Meinung der Autoren für viele klinische Anwendungen praktikabler:

RS = TG - 1,5 s/2.

Zur Veranschaulichung des Modells ist in Abbildung 4 ein Beispiel mit einer Toleranzgrenze TG = 8 % und einer statistischen Unsicherheit von s = 2 % wiedergegeben. Dabei werden relative Dosisangaben d = 100 (D - D_v) / D_v verwendet, mit der verordneten Dosis D_v. Mit einem Konfidenzintervall von 1,96 s ergibt sich eine Reaktionsschwelle RS = 4 %.

Abbildung 4: Beispiel für die Bestimmung der Reaktionsschwelle RS
mit TG = 8 % und s = 2 % mit einem Konfidenzintervall ± von 1,96 s. Die Kurve zeigt die angenommene Wahrscheinlichkeitsverteilung der wahren Dosis. Es ergibt sich eine Reaktionsschwelle von 4 %.

Die Feststellung einer Überschreitung der Reaktionsschwellen, deren Ursachen und Konsequenzen muss im Betriebsbuch nach § 34 StrlSchV dokumentiert werden. Die Überprüfung der ermittelten Werte sollte innerhalb der regelmäßigen Konstanzprüfung erfolgen. Wenn möglich sollte die Dokumentation durch bildliche Darstellung der Ergebnisse ergänzt werden und neben den Ergebnissen auch die Reaktionsschwellen, Toleranzgrenzen sowie alle wesentlichen Einstellparameter und die verwendeten Messmittel enthalten.

Bei Überschreiten der jeweiligen Toleranzgrenze soll die entsprechende Indikationsklasse an diesem Bestrahlungsgerät nicht angewandt werden.

3.3 Ergebnisse

3.3.1 Indikationsspezifische Toleranzgrenzen

Um die Anforderungen der Radioonkologen an die physikalisch-technische Präzision der strahlentherapeutischen Behandlungen bestimmen zu können, wurde eine Umfrage bei den Radioonkologen der DEGRO (Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie) durchgeführt. Es nahmen 49 Radioonkologen teil. Daraus wurden die medizinischen Anforderungen an die dosimetrischen und geometrischen Ungenauigkeiten in Abhängigkeit von der gewählten Indikationsklasse ermittelt. In Tabelle 2 ist das Ergebnis dargestellt:

Tabelle 2: Medizinische Anforderungen an die physikalisch-technische Präzision
(Werte aus einer Meinungsumfrage bei 49 Radioonkologen der DEGRO, MW: Mittelwert, s: Standardabweichung, 90 %: 90 %-Perzentile)

Tabelle 2 gibt das Meinungsbild bzw. die Erwartungen der befragten Radioonkologen wieder und reflektiert allgemeines und individuelles Erfahrungswissen. Ein ähnliches Vorgehen wurde in (ESTRO 2010) beschrieben.

3.3.2 Plausibilitätsbetrachtungen zu den Toleranzgrenzen

1. Geometrische Präzision

Für die Einzeitbestrahlung (Radiochirurgie) in IK 1 sind die höchsten Präzisionsanforderungen zu stellen, da hier ein geometrisches Verfehlen des Zielgebiets für das therapeutische Ergebnis fatale Folgen haben kann. Da die geometrische Präzision der Gesamt-Methodik inklusive Bildgebung, Konturierung und Gerätetechnik nicht beliebig genau sein kann, wurde von 90 % der befragten Radioonkologen ein Wert von maximal 2 mm angegeben.

Für die IK 4, in der meist einfache Bestrahlungstechniken zum Einsatz kommen (z.B. Direkteinstellungen bei gutartigen Erkrankungen), wird das Zielgebiet oft festgelegt anhand klinischer Untersuchungsbefunde wie z.B. Druckschmerzareale oder nur anhand von Röntgenbildern. Da meist auch nur niedrige therapeutische Strahlendosen zur Anwendung kommen, werden die festzulegenden Feldgrenzen häufig auf einen Zentimeter gerundet und anhand empirischer Parameter festgelegt. Somit erscheint der angegebene Wert von 10 mm plausibel.

Für die IK 2 und IK 3, welche hinsichtlich der Präzisionsanforderungen zwischen IK 1 und IK 4 liegen und welche sich auch graduell unterscheiden, wurden Werte der 90 %-Perzentile von 5 mm bzw. 10 mm ermittelt. Diese Werte sind darauf zurückzuführen, dass es sich bei diesen Behandlungsindikationen in der Regel um fraktionierte Bestrahlungen handelt, bei welchen über einen Zeitraum von mehreren Wochen mit vertretbarem Aufwand bei den täglich stattfindenden und mehrere Minuten dauernden Behandlungen eine höchstmögliche Präzision erreicht werden kann, wobei die Präzisionsanforderung durch die Nähe des Zielgebiets zu kritischen Organen bzw. durch die Mobilität des Zielvolumens hinsichtlich Form und Lage bestimmt wird. Als Beispiel sei der täglich unterschiedliche Füllungszustand von Blase und Darm genannt, welcher das klinische Zielvolumen bei Bestrahlung der Prostata verschieben und verformen kann. Diese Bewegungen liegen meist in einer Größenordnung von 5 mm bis zu 1 cm - wodurch die Festlegung des klinischen Zielvolumens einer Unsicherheit unterliegt, welche der Radioonkologe durch einen unterschiedlichen CTV-PTV-Abstand berücksichtigt. Somit sind auch die Präzisionsanforderungen des Radioonkologen hinsichtlich dieser Indikationsklassen in der angegebenen Größenordnung graduell unterschiedlich.

2. Dosimetrische Präzision

Die Angaben zur Toleranz bei der dosimetrischen Präzision sind entsprechend den von IK 4 bis IK 1 zunehmenden Risiken der Strahlenbehandlung plausibel. Wie bei der geometrischen Präzision ist auch in IK 1 die höchste Präzision zu fordern, insbesondere wenn das Zielgebiet in der Nähe kritischer Organe liegt. Dass die modernen Bestrahlungsplanungssysteme und Therapiesysteme auch bei optimierten Algorithmen wie z.B. Monte-Carlo-Berechnungen eine Restunsicherheit beinhalten, ist dem Radioonkologen bewusst. Die angegebenen Werte der 90 %-Perzentile bewegen sich in einem kleineren Bereich (5 % in IK 1 und IK 2, 7 % in IK 3 und 10 % in IK 4), was dem Wunsch des Radioonkologen nach einer möglichst genauen Dosisapplikation entspricht. Klare und "harte" Grenzwerte existieren in den meisten Fällen jedoch nicht. Im Einzelfall kann sich eine 5 %-ige Dosisabweichung (z.B. bei einer Überdosierung im Tumor und einer Unterdosierung in einem Risikoorgan) sogar für den Patienten günstiger auswirken. In der 3D-konformalen Strahlentherapie werden Inhomogenitäten im Zielvolumen von - 5 % bis + 7 % als tolerabel eingestuft (ICRU 1993). Im Falle einer dosimetrischen IMRT-Verifikation wird häufig das Gamma-Qualitätskriterium angewandt, bei welchem eine 3 %-ige Dosisabweichung noch als akzeptabel eingestuft wird (Low et al. 1998, ICRU 2010).

Die Forschung an Modellen zur Tumorkontrollwahrscheinlichkeit (Uzan et al. 2016, Chen et al. 2014, Liu et al. 2017) erlaubt Evaluationen von Studien zum klinischen Behandlungsergebnis bei einzelnen Tumorentitäten (Guckenberger et al. 2016, Tai et al. 2016). Es existieren aber noch beträchtliche Unsicherheiten bei den in diesen Modellen abgeleiteten TCP- und NTCP-Werten, die letztendlich die Grundlage für die strahlentherapeutische Dosisverordnung darstellen. Die Datenlage ist noch nicht ausreichend, um daraus Toleranzgrenzen für die hier eingeführten Indikationsklassen mit ausreichender Sicherheit abzuleiten. Auch die verwendeten Modelle bedürfen weiterer Optimierung, um das komplexe Geschehen einer "Tumorkontrolle" oder einer "nebenwirkungsarmen Tumorkontrolle", die von multiplen methodischen, biologischen und klinischen Parametern beeinflusst werden, in verlässlichen Modellen abzubilden. Vor diesem Hintergrund erklären sich die relativ kleinen angegebenen Dosistoleranzwerte der befragten Radioonkologen vor allem in den IK 1 bis IK 2, da man zu den bereits bestehenden beschriebenen Unsicherheiten nicht noch weitere Unsicherheiten durch ungenaue Dosisapplikation zu akzeptieren bereit ist. Nach Expertenmeinung sind die in der Umfrage angegebenen Toleranzwerte jedoch mit heutigem Stand der Technik erreichbar und somit plausibel.

Die bisher vorliegenden Daten zur Strahlentoleranz der oben erwähnten kritischen Organe werden meist als sigmoide Dosis-Wirkungs-Kurve angegeben, welche durch einen Wert D50 und eine Steigung g50 beschrieben wird, wobei die Steigung der Kurven in der Regel eher flach ist und keine sprunghaften Änderungen aufweist. Trotz umfangreicher Datensammlungen (QUANTEC-Initiative, Marks et al. 2010) liegt hier noch eine erhebliche Unsicherheit in der evidenzbasierten Datenlage vor, weshalb auch hier eine gewisse Unsicherheit der Dosierungsangaben in Kauf genommen werden muss.

Die größere Schwankungsbreite in IK 4 spiegelt eine in vielen Fällen nicht ausreichende Evidenz zur anzuwendenden Strahlendosis im Zielgebiet insbesondere bei niedrig dosierter Bestrahlung gutartiger Erkrankungen wider. Verschiedene Dosierungsschemata mit Einzeldosen zwischen 0,3 Gy und 1 Gy führen klinisch meist zu ähnlich guten therapeutischen Ergebnissen, was sich in der Akzeptanz höherer Unsicherheiten durch den Radioonkologen widerspiegelt.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass sowohl hinsichtlich der geforderten geometrischen als auch hinsichtlich der dosimetrischen Toleranzdaten aller Indikationsklassen erheblicher Forschungsbedarf besteht, um die hier angegebenen Toleranzwerte wissenschaftlich zu validieren.

3.3.3 Physikalisch-technische Unsicherheiten in der Strahlentherapie als Grundlage für die Ableitung von Reaktionsschwellen

Entsprechend der definierten Indikationsklassen werden in den folgenden Tabellen 3.1, 3.2 und 4 die dosimetrischen und geometrischen Unsicherheiten abgeschätzt. Die Einzelbeiträge der Unsicherheiten sind dabei der angegebenen Literatur entnommen, soweit nicht anders angegeben, wurden die Werte als 1,96 s-Intervall der Unsicherheit interpretiert.

Die Angaben der dosimetrischen Unsicherheiten beziehen sich dabei ausschließlich auf Dosiswerte innerhalb des Hochdosisbereichs des bestrahlten Volumens, die relativen Unsicherheiten außerhalb eines Bestrahlungsfeldes können aufgrund der Unsicherheiten der Dosisberechnungsalgorithmen in diesen Bereichen deutlich höher sein. Die angegebenen Daten basieren auf den von dem DGMP-Arbeitskreis zusammengestellten Literaturdaten (Block 2012) sowie Erfahrungen und Einschätzungen der Experten ( Tabelle 3.1 Spalte 3 und Tabelle 3.2 Spalte 2). In den jeweiligen Indikationsklassen ist angegeben, ob die jeweilige Unsicherheit bei üblichen Bestrahlungstechniken relevant ist.

Bei den geometrischen Unsicherheiten werden neben den allgemeinen Literaturdaten zusätzlich Daten für eine stereotaktische Bestrahlung mit speziellen stereotaktischen Lagerungs- und Einstellhilfen sowie Daten für eine stereotaktische Bestrahlung mit kV-Bildgebung angegeben.

Tabelle 3.1: Beiträge der dosimetrischen Unsicherheiten zur Gesamtunsicherheit

Erläuterung zur Tabelle 3.1
Voraussetzungen für die Gültigkeit der angegebenen Unsicherheiten sind:

• Kommissionierung des Planungssystems nach aktuellem Stand der Wissenschaft und Technik
• Nutzung eines adäquaten (dem Dosisgradienten angepassten) Rechenrasters bei Bestrahlungsplanung
• Adäquate Messung der Outputfaktoren für IK 1 und IK 2 (DIN 2014)
• Adäquate Kalibrierung des MLC insbesondere bei der Anwendung kleiner Felder.

Tabelle 3.2: Beiträge der geometrischen Unsicherheiten zur Gesamtunsicherheit

Zur Abschätzung der Gesamtunsicherheit wurde die quadratische Summe gebildet, d. h. es wird angenommen, dass die einzelnen Beiträge nicht korreliert sind.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Gesamtunsicherheit (ohne Lagerungsabweichung) in den jeweiligen Indikationsklassen

• * Der in der Tabelle angegebene im Vergleich niedrige Wert ergibt sich aus der Methodik der Unsicherheitsaddition. Da bei IK 4 in der Regel sehr einfache Bestrahlungstechniken angewandt werden, entfallen mehrere Unsicherheitsquellen (siehe auch Tabelle 3.2).
• Die angegebenen Werte entsprechen der 1,96-fachen Standardabweichung.
• PIDV = patientenindividuelle Dosisverifikation
• Bei Geometrie nicht enthalten: Lagerungsabweichung ohne IGRT (siehe Anhang 2).

3.3.4 Reaktionsschwellen und Toleranzgrenzen - Vorschläge

Aus der Tabelle 4 (Zusammenfassung der Gesamtunsicherheit) und Tabelle 2 (Medizinische Anforderungen an die physikalisch-technische Präzision) ergeben sich unter Anwendung des oben genannten Formalismus die Toleranzgrenzen und Reaktionsschwellen für die dosimetrischen und geometrischen Unsicherheiten nach den folgenden Tabellen 5 und 6.

Zur praktischen Anwendung werden die in den Tabellen angegebenen gerundeten Werte der Reaktionsschwellen vorgeschlagen.

Die Toleranzgrenzen entsprechen den Werten der 90 %-Perzentile aus Tabelle 2.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Toleranzgrenzen und Reaktionsschwellen für Dosimetrie (Dosimetrische Ungenauigkeit)

Für die Indikationsklassen IK 1 und IK 2 wird vorgeschlagen, aufgrund der höheren Präzisionsanforderungen Anforderungen an das Konfidenzlimit mit ± = 2,5 % (1,96 s) anzusetzen (Palta et al. 2003) und für die Indikationsklassen IK 3 und IK 4 die pragmatischeren Werte von ± = 6,5 % (1,5 s) zu verwenden (Venselaar et al. 2001).

Analog zur Dosimetrie wurden die Werte für die geometrischen Toleranzgrenzen und Reaktionsschwellen abgeleitet.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Toleranzgrenzen und Reaktionsschwellen für Geometrie (Geometrische Ungenauigkeit)

Die ärztliche Bewertung der Abweichungen und Toleranzen und ihre Auswirkung auf den Einzelfall bleiben in der Verantwortung des behandelnden Arztes. So kann es in bestimmten Fällen notwendig sein, Toleranzen zu überschreiten, da therapeutische Alternativen fehlen oder keine negativen Auswirkungen für den Patienten zu befürchten sind. Spezielle Situationen können in dieser Stellungnahme nicht abgebildet werden.

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Nachfolgend sind relevante Normen, Leitlinien und Anforderungskataloge aufgeführt, die apparative Qualitätsmerkmale von Neugeräten sowie Empfehlungen zur Qualitätssicherung enthalten. Quantitative Kenngrößen zu apparativen Qualitätsmerkmalen sowie Angaben zu Reaktionsschwellen und Toleranzgrenzen finden sich fast nur in den internationalen Dokumenten.

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Tabelle A2.1: Systematische und zufällige Unsicherheiten bei der Patientenpositionierung in unterschiedlichen anatomischen Regionen

Tabelle A2.2: Inter- und intrafraktionelle Unsicherheiten bei der Patientenpositionierung in unterschiedlichen anatomischen Regionen

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ENDE