Abschnitt VIII
Umgebungs- und Prozessüberwachung

VIII.1. Allgemeine Anforderungen

VIII.1.1. Jeder Standort muss über ein Umgebungs- und Prozessüberwachungsprogramm verfügen, um die Kontrollen zu überwachen, mit denen das Risiko einer mikrobiellen und Partikelkontamination minimiert werden soll. Das Programm, das Teil der allgemeinen Kontaminationskontrollstrategie ist, muss in der Regel die folgenden Elemente umfassen:

• Umgebungsüberwachung - Gesamtpartikel;
• Umgebungs- und Personalüberwachung - lebensfähige Partikel;
• Temperatur, relative Luftfeuchtigkeit und andere spezifische Merkmale;
• Simulation des aseptischen Prozesses (nur bei aseptisch hergestellten Produkten).

VIII.1.2. Die Zuverlässigkeit der einzelnen Elemente des Überwachungssystems ist bei isolierter Betrachtung begrenzt. Daher kann das Ergebnis eines der oben beschriebenen Elemente für sich genommen nicht als Indikator für Asepsis angesehen werden. Die Ergebnisse aller Elemente des Programms tragen jedoch dazu bei, die Zuverlässigkeit der Konzeption, der Validierung und des Betriebs des überwachten Systems zu bestätigen.

VIII.1.3. Die Informationen aus dem Programm müssen für die routinemäßige Zertifizierung/Freigabe von Chargen und für die regelmäßige Bewertung während der Prozessüberprüfung oder -untersuchung verwendet werden. Dies gilt sowohl für die Endsterilisierung als auch für aseptische Verfahren, wobei die Kritikalität der Auswirkungen je nach Produkt und Prozesstyp unterschiedlich sein kann.

VIII.2. Umgebungs- und Prozessüberwachung

VIII.2.1. Mit dem Umgebungsüberwachungsprogramm wird ein zweifacher Zweck verfolgt:

• Sicherstellung, dass Reinräume und Reinluftanlagen dauerhaft eine Umgebung mit angemessener Luftreinheit in Übereinstimmung mit den Auslegungserfordernissen und gesetzlichen Anforderungen bieten;
• wirksame Erkennung von Abweichungen von den Umgebungsgrenzwerten, was wiederum eine Untersuchung und eine Bewertung der Risiken für die Produktqualität auslösen solle.

Es müssen Risikobewertungen durchgeführt werden, um ein umfassendes Umgebungsüberwachungsprogramm zu erstellen, das Probenahmestellen, Überwachungshäufigkeit, Überwachungsmethoden und Inkubationsbedingungen (z.B. Zeit, Temperatur(en), aerobe und/oder anaerobe Bedingungen) umfasst. Die Risikobewertung muss insbesondere die Bestimmung der kritischen Überwachungsstellen umfassen, d. h. der Stellen, an denen sich das Vorhandensein von Mikroorganismen während der Verarbeitung auf die Produktqualität auswirken kann (z.B. Bereiche der Klasse A, Bereiche der aseptischen Verarbeitung und die Bereiche der Klasse B, die direkt mit dem Bereich der Klasse A verbunden sind).

Die Risikobewertungen müssen auf der Grundlage der spezifischen Merkmale der Prozessinputs und des Endprodukts, der Anlage, der Ausrüstung, der Kritikalität spezifischer Prozesse und Schritte, der betreffenden Vorgänge, der Routineüberwachungsdaten, der während der Qualifizierung gewonnenen Überwachungsdaten und der Kenntnis der typischen, aus der Umgebung isolierten mikrobiellen Flora durchgeführt werden. Für die Erstellung des Umgebungsüberwachungsprogramms sind daher detaillierte Kenntnisse über diese Aspekte erforderlich. Sonstige einschlägige Informationen wie Studien zur Luftstromvisualisierung müssen ebenfalls berücksichtigt werden.

Die Risikobewertungen müssen regelmäßig überprüft werden, um die Wirksamkeit des Umgebungsüberwachungsprogramms des Standorts zu bestätigen.

VIII.2.2. Eine routinemäßige Überwachung der Reinräume, der Reinluftanlagen und des Personals muss während des Betriebs in allen kritischen Phasen der Verarbeitung, einschließlich der Einrichtung der Anlagen, durchgeführt werden.

VIII.2.3. Andere Merkmale wie Temperatur und relative Luftfeuchtigkeit müssen innerhalb von Bereichen kontrolliert werden, die mit den Anforderungen an Produkt, Verarbeitung und Personal übereinstimmen und die die Einhaltung der festgelegten Reinheitsstandards (z.B. Klasse A oder B) unterstützen.

VIII.2.4. Durch die Überwachung der Klasse A muss belegt werden, dass die Bedingungen der aseptischen Verarbeitung bei kritischen Vorgängen aufrechterhalten werden. Die Überwachung muss an den Stellen durchgeführt werden, an denen das Kontaminationsrisiko für die Oberflächen der sterilen Ausrüstung, die Behältnisse, die Verschlüsse und das Produkt am höchsten ist. Die Überwachungsstellen sowie die Ausrichtung und Positionierung der Probenahmeeinrichtungen müssen so gewählt werden, dass zuverlässige Daten aus den kritischen Zonen erhalten werden.

VIII.2.5. Die Probenahmemethoden dürfen kein Kontaminationsrisiko für die Herstellungsvorgänge darstellen.

VIII.2.6. Für die Ergebnisse der Überwachung der lebensfähigen Partikel und der Gesamtpartikel müssen geeignete Alarmschwellen und Aktionsgrenzen festgelegt werden. Die Höchstwerte für die Aktionsgrenzen bezüglich der Gesamtpartikel sind in Tabelle 5 und die Höchstwerte für die Aktionsgrenzen bezüglich lebensfähiger Partikel in Tabelle 6 aufgeführt. Je nach Datentrends, der Art des Prozesses oder der Kontaminationskontrollstrategie können jedoch strengere Aktionsgrenzen erforderlich sein. Die Alarmschwellen für lebensfähige Partikel und Gesamtpartikel müssen auf der Grundlage der Ergebnisse von Qualifizierungstests für Reinräume festgelegt und regelmäßig anhand aktueller Trenddaten überprüft werden.

VIII.2.7. Die Alarmschwellen für Klasse A (nur Gesamtpartikel), Klasse B, Klasse C und Klasse D müssen so festgelegt werden, dass ungünstige Trends (z.B. eine Serie von Ereignissen oder Einzelereignisse, die auf eine Verschlechterung der Umgebungsüberwachung hinweisen) erkannt und behoben werden.

VIII.2.8. Im Rahmen der Überwachungsverfahren muss der Ansatz für die Ermittlung von Trends festgelegt werden. Trends können unter anderem Folgendes umfassen:

• eine zunehmende Zahl von Überschreitungen der Aktionsgrenzen oder Alarmschwellen;
• aufeinanderfolgende Überschreitungen der Alarmschwellen;
• wiederkehrende, aber isolierte Überschreitungen von Aktionsgrenzen, die eine gemeinsame Ursache haben könnten (z.B. einzelne Überschreitungen, die immer nach einer geplanten vorbeugenden Wartung auftreten);
• Veränderungen bei der Art der mikrobiellen Flora und der Anzahl und dem Vorherrschen bestimmter Organismen. Besonderes Augenmerk muss dabei Organismen gelten, die auf einen Kontrollverlust, eine Verschlechterung der Reinheit oder auf schwer zu bekämpfende Organismen wie sporenbildende Mikroorganismen und Schimmelpilze hindeuten.

VIII.2.9. Die Überwachung von Reinräumen der Klassen C und D im Betrieb muss auf der Grundlage von Daten, die während der Qualifizierung gesammelt wurden, sowie von routinemäßig erhobenen Daten erfolgen, die eine effektive Trendanalyse erlauben. Die Anforderungen an die Alarmschwellen und Aktionsgrenzen hängen von der Art der durchgeführten Maßnahmen ab. Die Aktionsgrenzen können strenger sein als die in Tabelle 5 und Tabelle 6 aufgeführten Werte.

VIII.2.10. Bei Überschreitung von Aktionsgrenzen sind eine Ursachenforschung, eine Bewertung der potenziellen Auswirkungen auf das Produkt (einschließlich der zwischen der Überwachung und der Berichterstattung hergestellten Chargen) und die Durchführung von Korrektur- und Präventivmaßnahmen (wie jeweils zutreffend) erforderlich.

Werden Alarmschwellen überschritten, sind eine Bewertung und Folgemaßnahmen obligatorisch, unter anderem müssen eine Untersuchung und/oder von Korrekturmaßnahmen in Erwägung gezogen werden, um eine weitere Verschlechterung der Umgebung zu vermeiden.

Dies muss in den Arbeitsanweisungen festgehalten werden.

VIII.3. Umgebungsüberwachung - Gesamtpartikel

VIII.3.1. Es muss ein Programm zur Überwachung der Gesamtpartikel eingerichtet werden, um Daten für die Bewertung potenzieller Kontaminationsrisiken zu erhalten und die Aufrechterhaltung einer für sterile/aseptische Tätigkeiten geeigneten Umgebung zu gewährleisten.

VIII.3.2. Die Grenzwerte für die Überwachung der Partikelkonzentration in der Umgebungsluft für jeden klassifizierten Bereich sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Maximal zulässige Gesamtpartikelkonzentration für die Überwachung.

VIII.3.3. Für Klasse A muss die Partikelüberwachung während der gesamten Dauer der kritischen Verarbeitung, einschließlich der Montage der Ausrüstung, durchgeführt werden.

VIII.3.4. Der Bereich der Klasse A muss kontinuierlich (für Partikel ≥ 0,5 und ≥ 5 μm) und mit einem geeigneten Probendurchsatz (mindestens 28 Liter (1ft³⁾ pro Minute) überwacht werden, sodass alle Eingriffe, vorübergehenden Ereignisse und jegliche Systemverschlechterung erfasst werden. Das System muss jedes einzelne Probenergebnis so häufig mit den Alarmschwellen und Aktionsgrenzen abgleichen, dass jede potenzielle Abweichung rechtzeitig erkannt und behoben werden kann. Bei Überschreitung der Alarmschwellen muss ein Alarm ausgelöst werden. Im Rahmen der Verfahren müssen die Maßnahmen festgelegt werden, die bei einem Alarm zu ergreifen sind; unter anderem muss eine zusätzliche mikrobiologische Überwachung erwogen werden.

VIII.3.5. Es wird empfohlen, ein ähnliches System für den Bereich der Klasse B zu verwenden, wobei jedoch die Häufigkeit der Probenahme geringer sein kann. Der Bereich der Klasse B ist mit einer angemessenen Häufigkeit und einem geeigneten Stichprobenumfang zu überwachen, sodass sichergestellt ist, dass das Programm jeden Anstieg der Kontamination und eine Verschlechterung des Systemzustands erfasst. Bei Überschreitung der Alarmschwellen muss ein Alarm ausgelöst werden.

VIII.3.6. Bei der Auswahl des Überwachungssystems müssen die Risiken berücksichtigt werden, die von den bei der Herstellung verwendeten Materialien ausgehen (z.B. lebende Organismen, pulverförmige Produkte oder radioaktive Arzneimittel) und die biologische, chemische oder Strahlungsgefahren mit sich bringen können.

VIII.3.7. In Fällen, in denen prozessbedingt Verunreinigungen vorhanden sind, die den Partikelzähler beschädigen oder eine Gefahr darstellen können (z.B. lebende Organismen, pulverförmige Produkte oder Strahlungsgefahren), müssen eine angemessene Häufigkeit und Strategie angewandt werden, damit die Einstufung der Umgebung sowohl vor als auch nach der Risikoexposition gewährleistet werden kann. Eine verstärkte Überwachung auf lebensfähige Partikel muss in Betracht gezogen werden, um gegebenenfalls eine umfassende Überwachung des Prozesses zu gewährleisten. Darüber hinaus muss in angemessenen Abständen eine Überwachung während eines simulierten Betriebs durchgeführt werden. Der festgelegte Ansatz ist Teil der Kontaminationskontrollstrategie.

VIII.3.8. Der Umfang der mit automatischen Systemen entnommenen Überwachungsproben hängt in der Regel von der Probenahmefrequenz des verwendeten Systems ab. Das Probenvolumen muss nicht mit demjenigen übereinstimmen, das für die formale Klassifizierung der Reinräume und der Reinluftanlagen verwendet wird. Das Volumen der Überwachungsproben muss jedoch begründet werden.

VIII.4. Umgebung- und Personalüberwachung - lebensfähige Partikel

VIII.4.1. Bei aseptischen Arbeitsgängen ist eine häufige mikrobiologische Überwachung mit einer Kombination von Methoden wie Sedimentationsplatten, volumetrischen Luftproben, Handschuh-, Kittel- und Oberflächenproben (z.B. Abstrichtupfer und Abklatschplatten) erforderlich. Insbesondere gilt:

• Eine Überwachung auf lebensfähige Partikel muss in den Reinräumen durchgeführt werden, wenn keine normalen Herstellungsvorgänge stattfinden (z.B. nach der Desinfektion, vor Beginn der Herstellung, nach Fertigstellung der Charge und nach einer Abschaltphase), sowie in zugehörigen unbenutzten Räumen, um potenzielle Kontaminationsvorfälle zu erkennen, die die Kontrollen in den Reinräumen beeinträchtigen könnten. Im Falle eines Zwischenfalls können zusätzliche Proben genommen werden, um die Wirksamkeit einer Korrekturmaßnahme (z.B. Reinigung und Desinfektion) zu überprüfen.
• Eine kontinuierliche Überwachung der Luft auf lebensfähige Partikel in Klasse A (z.B. Luftprobenahme oder Sedimentationsplatten) muss während der gesamten Dauer der kritischen Verarbeitung, einschließlich der Montage der Ausrüstung (aseptische Einrichtung) und der kritischen Verarbeitung, durchgeführt werden. Ein ähnlicher Ansatz muss für Reinräume der Klasse B auf der Grundlage des Risikos von Auswirkungen auf die aseptische Verarbeitung in Betracht gezogen werden. Die Überwachung muss so durchgeführt werden, dass alle Eingriffe, vorübergehenden Ereignisse und jede Systemverschlechterung erfasst werden und jedes Risiko, das durch Eingriffe im Zuge der Überwachung verursacht wird, vermieden wird.

Die verwendete Probenahmemethode muss als Teil der Kontaminationskontrollstrategie begründet werden, und es muss nachgewiesen werden, dass sie keine nachteiligen Auswirkungen auf die Luftstrommuster der Klassen A und B hat. Reinraum- und Geräteoberflächen müssen nach Beendigung eines Betriebsvorgangs überwacht werden.

VIII.4.2. Die Überwachung des Personals muss auf der Grundlage einer Risikobewertung erfolgen, bei der die Orte, die Art und die Häufigkeit der Überwachung auf der Grundlage der ausgeübten Tätigkeiten und der Nähe zu kritischen Zonen bewertet werden. Eine mikrobiologische Überwachung des Personals in den Bereichen der Klassen A und B ist unerlässlich. Bei manuellen Arbeitsgängen (z.B. aseptisches Mischen oder Abfüllen) muss ein größerer Fokus auf die mikrobiologische Überwachung der Kittel gelegt werden, und die durchgeführten Überwachungsmaßnahmen müssen im Rahmen der Kontaminationskontrollstrategie begründet werden.

VIII.4.3. Im Rahmen der Überwachung müssen in regelmäßigen Abständen während des Prozesses Proben am Personal entnommen werden. Die Beprobung des Personals muss so durchgeführt werden, dass sie den Prozess nicht beeinträchtigt. Besonderes Augenmerk muss auf die Überwachung des Personals nach kritischen Eingriffen (mindestens die Handschuhe, aber auch andere Teile der Bekleidung müssen je nach Prozess überwacht werden) und bei jedem Verlassen des Reinraums der Klasse B (Handschuhe und Kittel) gerichtet werden.

VIII.4.4. Bei der Überwachung von Handschuhen nach kritischen Eingriffen müssen die äußeren Handschuhe vor der Fortsetzung der Tätigkeit gewechselt werden. Ist eine Überwachung von Kitteln nach kritischen Eingriffen erforderlich, so muss der Kittel vor weiteren Tätigkeiten im Reinraum gewechselt werden.

VIII.4.5. Wenn die Überwachung routinemäßig vom Fertigungspersonal durchgeführt wird, ist eine regelmäßige Überwachung durch die Qualitätsabteilung erforderlich.

VIII.4.6. Die Einführung geeigneter alternativer Überwachungssysteme, wie z.B. Schnellmethoden, kann von den Herstellern in Betracht gezogen werden, um mikrobiologische Verunreinigungen schneller zu erkennen und die Risiken für das Produkt zu verringern. Diese schnellen und automatisierten mikrobiologischen Überwachungsmethoden können eingeführt werden, nachdem ihre Gleichwertigkeit oder Überlegenheit gegenüber den etablierten Methoden durch Validierung nachgewiesen wurde.

VIII.4.7. Es müssen Verfahren für die Bewertung und Auslegung geeigneter Maßnahmen (falls erforderlich) im Lichte der Ergebnisse der Probenahme vorhanden sein. Es müssen unterstützende Daten für die Rückgewinnungseffizienz der gewählten Probenahmeverfahren zur Verfügung stehen. Die Aktionsgrenzen für die Kontamination durch lebensfähige Partikel sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Maximale Aktionsgrenzen für die Kontamination durch lebensfähige Partikel

VIII.4.8. Werden in den Bereichen der Klassen A und B Mikroorganismen entdeckt, müssen sie bis auf Artenebene identifiziert werden, und die potenziellen Auswirkungen dieser Mikroorganismen auf die Produktqualität (für jede betroffene Charge) und den allgemeinen Stand der Kontrolle müssen bewertet werden. Die Identifizierung von Mikroorganismen, die in Bereichen der Klassen C und D nachgewiesen werden, muss gegebenenfalls als Teil der Kontaminationskontrollstrategie (z.B. bei Überschreitung von Aktionsgrenzen oder Alarmschwellen) oder nach der Isolierung von Organismen, die auf einen Kontrollverlust oder eine Verschlechterung der Reinheit hindeuten könnten, oder nach der Isolierung von möglicherweise schwer zu kontrollierenden Organismen wie sporenbildenden Mikroorganismen und Schimmelpilzen in ausreichender Häufigkeit geprüft werden, um einen aktuellen Überblick über die typische Flora in diesen Bereichen zu erhalten.

VIII.5. Simulation des aseptischen Prozesses (auch bekannt als Medienbefüllung) ³⁵

VIII.5.1. Die regelmäßige Überprüfung der Wirksamkeit der bestehenden Kontrollen für die aseptische Verarbeitung muss eine Simulation des aseptischen Prozesses unter Verwendung eines sterilen Nährmediums und/oder eines Surrogats anstelle des Produkts umfassen. Die Auswahl des Nährmediums und/oder des Surrogats muss auf der Grundlage der Fähigkeit des Mediums und/oder des Surrogats erfolgen, physikalische Produkteigenschaften nachzubilden, die ein Risiko für die Produktsterilität während des aseptischen Prozesses darstellen. Wenn sich Verarbeitungsschritte indirekt auf die Lebensfähigkeit einer eingebrachten mikrobiellen Kontamination auswirken können (z.B. aseptisch hergestellte halbfeste Stoffe, Pulver, feste Materialien, Mikrokugeln, Liposomen und andere Formulierungen, bei denen das Produkt gekühlt, erhitzt oder gefriergetrocknet wird), müssen alternative Verfahren entwickelt werden, die den Vorgängen so nahe wie möglich kommen. Werden in Teilen der Simulation des aseptischen Prozesses Surrogatmaterialien, wie z.B. Puffer, verwendet, so darf das Surrogatmaterial das Wachstum einer möglichen Kontamination nicht hemmen.

Die Simulation des aseptischen Prozesses ist nicht das primäre Mittel zur Validierung des aseptischen Prozesses oder von Aspekten des aseptischen Prozesses. Die Wirksamkeit des aseptischen Prozesses muss durch Prozessgestaltung und -kontrollen, Schulung und Auswertung von Überwachungsdaten ermittelt werden.

VIII.5.2. Die Simulation des aseptischen Prozesses muss den routinemäßigen aseptischen Herstellungsprozess so genau wie möglich abbilden und alle kritischen Herstellungsschritte umfassen. Insbesondere gilt:

1. Bei der Simulation des aseptischen Prozesses müssen alle aseptischen Vorgänge bewertet werden, die nach den Sterilisations- und Dekontaminationszyklen der im Prozess verwendeten Materialien bis zum Verschließen des Behältnisses durchgeführt werden.
2. Bei nicht filtrierbaren Formulierungen müssen alle zusätzlichen aseptischen Schritte bewertet werden.
3. Wenn die aseptische Herstellung unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird, muss das Inertgas bei der Prozesssimulation durch Luft ersetzt werden, es sei denn, es ist eine anaerobe Simulation beabsichtigt.
4. Bei Prozessen, die den Zusatz von sterilen Pulvern erfordern, muss ein akzeptables Ersatzmaterial in denselben Behältnissen verwendet werden, die auch bei dem zu bewertenden Prozess eingesetzt werden.
5. Eine separate Simulation einzelner Arbeitsschritte (z.B. Trocknen, Mischen, Mahlen und Unterteilen eines sterilen Pulvers) muss vermieden werden. Jede Verwendung von Einzelsimulationen muss begründet und dokumentiert werden, wobei sichergestellt sein muss, dass die Summe der Einzelsimulationen weiterhin den gesamten Prozess vollständig abbildet.
6. Das Prozesssimulationsverfahren für gefriergetrocknete Produkte muss die gesamte aseptische Verarbeitungskette abbilden, einschließlich Befüllung, Transport, Beladung, einer repräsentativen Verweildauer in der Kammer, Entladung und Versiegelung unter spezifizierten, dokumentierten und begründeten Bedingungen, die die ungünstigsten Betriebsparameter darstellen.
7. Die Simulation des Gefriertrocknungsprozesses muss alle Aspekte des Prozesses nachbilden, mit Ausnahme derjenigen, die die Lebensfähigkeit oder die erneute Einbringung von Verunreinigungen beeinträchtigen können. So muss beispielsweise ein Überkochen oder Gefrieren der Lösung vermieden werden. Zu den Faktoren, die bei der Konzipierung der Simulation eines aseptischen Prozesses zu berücksichtigen sind, gehören, soweit jeweils zutreffend:
   • die Verwendung von Luft zum Brechen des Vakuums anstelle von Stickstoff oder anderen Prozessgasen;
   • die Anwendung der maximalen Zeitspanne zwischen der Sterilisation des Gefriertrockners und seiner Verwendung;
   • die Anwendung der maximalen Zeitspanne zwischen Filtration und Gefriertrocknung;
   • quantitative Aspekte von Worst-Case-Situationen, z.B. Beladung mit der größten Anzahl von Schalen, Anwendung der längsten Beladungsdauer, bei der die Kammer zur Umgebung hin offen ist.

VIII.5.3. Bei der Simulation des aseptischen Prozesses müssen die aseptischen Manipulationen und Eingriffe berücksichtigt werden, die bekanntermaßen bei der normalen Produktion sowie in Worst-Case-Situationen auftreten; zudem gilt Folgendes:

1. Inhärente und korrigierende Eingriffe, die für den routinemäßigen Prozess repräsentativ sind, müssen in ähnlicher Weise und Häufigkeit wie beim routinemäßigen aseptischen Prozess durchgeführt werden.
2. Die Durchführung und Häufigkeit von Eingriffen im Rahmen der Simulation des aseptischen Prozesses muss sich an den bewerteten Risiken für die Sterilität des Produkts orientieren.

VIII.5.4. Die Simulation des aseptischen Prozesses darf nicht dazu dienen, Vorgehensweisen zu rechtfertigen, die unnötige Kontaminationsrisiken mit sich bringen.

VIII.5.5. Die folgenden Elemente sind für die Entwicklung des Simulationsplans für aseptische Prozesse relevant:

1. Ermittlung der ungünstigsten Bedingungen in Bezug auf die relevanten Variablen wie Behältnisgröße und Geschwindigkeit der Fertigungslinie und deren Auswirkungen auf den Prozess. Das Ergebnis der Bewertung muss die ausgewählten Variablen rechtfertigen;
2. Ermittlung der repräsentativen Größen der für die Validierung zu verwendenden Behältnis-Verschluss-Kombinationen. Für die Validierung der gleichen Behältnis-Verschluss-Konfiguration für verschiedene Produkte kann ein Bracketing- oder Matrixansatz in Betracht gezogen werden, wenn die Gleichwertigkeit des Prozesses wissenschaftlich begründet ist.
3. Ermittlung der maximal zulässigen Haltezeiten für das Produkt und für die während des aseptischen Prozesses exponierte Ausrüstung.
4. Ermittlung des Füllvolumens pro Behältnis, das ausreichen muss, um sicherzustellen, dass das Medium mit allen Oberflächen der Ausrüstung und der Bestandteile in Berührung kommt, die das Produkt direkt kontaminieren können. Das verwendete Volumen muss außerdem einen ausreichenden Kopfraum bieten, um potenzielles mikrobielles Wachstum zu unterstützen und sicherzustellen, dass Trübungen bei der Inspektion festgestellt werden können.
5. Ersatz von Inertgas, das beim routinemäßigen aseptischen Herstellungsprozess verwendet wird, durch Luft, sofern keine anaerobe Simulation beabsichtigt ist. In diesem Fall ist die Aufnahme gelegentlicher anaerober Simulationen in die Gesamtvalidierungsstrategie als angemessen zu betrachten.
6. Die ausgewählten Nährmedien müssen geeignet sein, eine bestimmte Gruppe von Referenzmikroorganismen, wie sie im einschlägigen Arzneibuch beschrieben sind, und geeignete repräsentative lokale Isolate zu züchten ³⁶.
7. Die Nachweismethode für mikrobielle Verunreinigungen muss wissenschaftlich begründet sein, damit Verunreinigungen zuverlässig nachgewiesen werden.
8. Die Prozesssimulation muss von ausreichender Dauer sein, um den Prozess, das Bedienungspersonal, das Eingriffe vornimmt, Schichtwechsel und die Eignung der Prozessumgebung zu prüfen.
9. Arbeitet der Hersteller in unterschiedlichen oder verlängerten Schichten, so muss die Simulation des aseptischen Prozesses so gestaltet werden, dass die für diese Schichten spezifischen Faktoren, die ein Risiko für die Produktsterilität darstellen können, erfasst werden, z.B. die Höchstdauer, während der sich ein Bediener im Reinraum aufhalten darf.
10. Simulation normaler Unterbrechungen der aseptischen Produktion, bei denen der Prozess ruht (z.B. Schichtwechsel, Nachfüllen von Dosierbehältnissen, Einbringung zusätzlicher Ausrüstung).
11. Sicherstellung, dass die Umgebungsüberwachung entsprechend den Erfordernissen der routinemäßigen Produktion und während der gesamten Dauer der Prozesssimulation durchgeführt wird.
12. Bei der Kampagnenherstellung, z.B. bei der Verwendung von Barrieretechnologien oder der Herstellung steriler Wirkstoffe, muss geprüft werden, ob die Prozesssimulation so konzipiert und durchgeführt werden kann, dass sie die mit dem Beginn und dem Ende der Kampagne verbundenen Risiken simuliert und nachweist, dass die Dauer der Kampagne kein Risiko darstellt.
13. Die Durchführung einer "Simulation des aseptischen Prozesses am Ende der Produktion oder der Kampagne" kann als zusätzliche Gewähr dienen. Dieser Ansatz kann jedoch die routinemäßige Simulation des aseptischen Prozesses nicht ersetzen.

VIII.5.6. Bei sterilen Wirkstoffen muss die Chargengröße groß genug sein, um den Routinebetrieb abzubilden, den ungünstigsten Fall zu simulieren und alle Oberflächen zu erfassen, die mit dem sterilen Produkt in Berührung kommen können. Darüber hinaus müssen alle simulierten Materialien (Surrogate oder Wachstumsmedien) einer mikrobiellen Bewertung unterzogen werden. Die Simulationsmaterialien müssen ausreichen, um die Belastbarkeit der Bewertung des zu simulierenden Prozesses zu gewährleisten, und sie dürfen die Rückgewinnung von Mikroorganismen nicht beeinträchtigen.

VIII.5.7. Die Simulation des aseptischen Prozesses muss als Teil der Erstvalidierung durchgeführt werden, wobei mindestens drei aufeinanderfolgende zufriedenstellende Simulationstests durchgeführt werden müssen, die alle Arbeitsschichten abdecken, in denen der aseptische Prozess stattfinden kann. Obligatorisch ist eine Simulation des aseptischen Prozesses zudem nach jeder wesentlichen Änderung der Betriebspraktiken, Einrichtungen, Dienstleistungen oder Ausrüstungen, die sich auf die Sterilitätssicherheit des Produkts auswirken kann (z.B. Änderung des HLK-Systems, der Ausrüstung, Änderungen des Prozesses, der Anzahl der Schichten oder des Personals oder nach einem längeren Betriebsstillstand). Darüber hinaus muss eine Simulation des aseptischen Prozesses (regelmäßige Revalidierung) in der Regel zweimal pro Jahr (etwa alle sechs Monate) für jeden aseptischen Prozess, jede Abfülllinie und jede Schicht wiederholt werden. Jeder Bediener muss jährlich an mindestens einer erfolgreichen Simulation eines aseptischen Prozesses teilnehmen. Es ist in Erwägung zu ziehen, eine Simulation des aseptischen Prozesses nach der letzten Charge vor der Abschaltung, vor längeren Stillstandszeiten oder vor der Außerbetriebnahme (d. h. der endgültigen Entfernung aus dem Herstellungsprozess) oder der Verlagerung einer Linie durchzuführen.

VIII.5.8. Erfolgt ein manueller Betrieb (z.B. aseptisches Compoundieren oder Abfüllen), muss jeder Behältnistyp, jeder Behältnisverschluss und jeder Ausrüstungsstrang erstvalidiert werden - wobei jeder Bediener an mindestens drei aufeinanderfolgenden erfolgreichen Simulationen aseptischer Prozesse teilnehmen muss - und etwa alle sechs Monate durch eine Simulation des aseptischen Prozesses für jeden Bediener revalidiert werden. Die Chargengröße für die Simulation des aseptischen Prozesses muss derjenigen entsprechen, die beim routinemäßigen aseptischen Herstellungsprozess verwendet wird.

VIII.5.9. Die Anzahl der verarbeiteten (abgefüllten) Einheiten für die Simulation des aseptischen Prozesses muss ausreichen, um alle für den aseptischen Herstellungsprozess repräsentativen Aktivitäten wirksam zu simulieren. Die Begründung für die Anzahl der zu befüllenden Einheiten muss im Rahmen der Kontaminationskontrollstrategie erfolgen. In der Regel müssen mindestens 5.000 bis 10.000 Einheiten befüllt werden. Bei kleinen Chargen (z.B. unter 5.000 Stück) muss die Anzahl der Behältnisse für die Simulation des aseptischen Prozesses mindestens der Größe der Produktionscharge entsprechen.

VIII.5.10. Während der Simulation des aseptischen Prozesses befüllte Einheiten müssen vor der Inkubation geschüttelt, geschwenkt oder umgedreht werden, um sicherzustellen, dass die Medien mit allen Innenflächen des Behältnisses in Kontakt kommen. Alle voll unversehrten Einheiten aus der Simulation des aseptischen Prozesses müssen inkubiert und bewertet werden, einschließlich der Einheiten mit Mängeln ohne kritische Auswirkungen auf die Unversehrtheit des Behältnisses (z.B. solche mit kosmetischen Mängeln) oder solcher, die zerstörungsfreie Inprozesskontrollen durchlaufen haben.

Werden Einheiten während der Prozesssimulation verworfen und nicht inkubiert, so müssen diese mit den Einheiten vergleichbar sein, die während einer Routinebefüllung verworfen werden, und zwar nur dann, wenn die für die Produktion geltenden Standardarbeitsanweisungen vorsehen, dass die Einheiten unter denselben Umständen zu entfernen sind (d. h. Art des Eingriffs, Standort der Linie, spezifische Anzahl der entfernten Einheiten). Auf keinen Fall dürfen bei einem Medienbefüllungseingriff mehr Einheiten entnommen werden als bei einem Produktionslauf. Beispiele hierfür sind solche, die bei der Routineproduktion nach dem Einrichten oder nach einer bestimmten Art von Eingriffen entsorgt werden müssen.

VIII.5.11. Umfasst der Herstellungsprozess Materialien, die mit der Produktoberfläche in Berührung kommen, dann aber verworfen werden (z.B. Produktspülungen), so muss das verworfene Material mit Nährmedien simuliert und als Teil der Simulation des aseptischen Prozesses inkubiert werden, es sei denn, es kann eindeutig nachgewiesen werden, dass dieser Entsorgungsprozess keine Auswirkungen auf die Sterilität des Produkts hat.

VIII.5.12. Während der Simulation des aseptischen Prozesses befüllte Einheiten müssen in einem durchsichtigen Behältnis inkubiert werden, damit mikrobielles Wachstum visuell erkannt werden kann. Ist das Produktbehältnis nicht durchsichtig (z.B. Braunglas, undurchsichtiger Kunststoff), so können durchsichtige Behältnisse gleicher Beschaffenheit ersetzt werden, damit Verunreinigungen leichter erkannt werden können. Kann ein durchsichtiges Behältnis gleicher Beschaffenheit nicht ersetzt werden, muss ein geeignetes Verfahren zum Nachweis von mikrobiellem Wachstum entwickelt und validiert werden. Mikroorganismen, die aus kontaminierten Einheiten isoliert wurden, müssen nach Möglichkeit bis auf Artenebene identifiziert werden, um die Bestimmung der wahrscheinlichen Quelle der Kontamination zu erleichtern.

VIII.5.13. Während der Simulation des aseptischen Prozesses befüllte Einheiten müssen ohne unnötige Verzögerung inkubiert werden, um eine bestmögliche Rückgewinnung potenzieller Kontaminationen zu erreichen. Die Auswahl der Inkubationsbedingungen und -dauer muss wissenschaftlich begründet und validiert sein, um ein angemessenes Sensitivitätsniveau für den Nachweis einer mikrobiellen Kontamination zu gewährleisten.

VIII.5.14. Nach Beendigung der Inkubation müssen während der Simulation des aseptischen Prozesses befüllte Einheiten von Personal inspiziert werden, das entsprechend geschult und für den Nachweis mikrobiologischer Kontaminationen qualifiziert ist. Diese Inspektion muss unter Bedingungen durchgeführt werden, die die Feststellung einer etwaigen mikrobiellen Kontamination erleichtern. Darüber hinaus müssen Proben der befüllten Einheiten einer Positivkontrolle unterzogen werden, indem sie mit einem geeigneten Spektrum von Referenzorganismen und angemessen repräsentativen lokalen Isolaten beimpft werden.

VIII.5.15. Das Ziel ist ein Nullwachstum. Jede kontaminierte Einheit muss als fehlgeschlagene Simulation eines aseptischen Prozesses betrachtet werden, und es müssen folgende Maßnahmen ergriffen werden:

1. Untersuchung zur Ermittlung der wahrscheinlichste(n) Ursache(n).
2. Festlegung und Durchführung geeigneter Korrekturmaßnahmen.
3. Es muss eine ausreichende Anzahl erfolgreicher, aufeinanderfolgender Simulationen des aseptischen Prozesses (normalerweise mindestens drei) durchgeführt werden, um nachzuweisen, dass der Prozess wieder kontrolliert verläuft.
4. Es muss eine unverzügliche Überprüfung aller einschlägigen Aufzeichnungen über die aseptische Produktion seit der letzten erfolgreichen Simulation eines aseptischen Prozesses vorgenommen werden. Das Ergebnis der Überprüfung muss eine Risikobewertung der potenziellen Verstöße in den seit der letzten erfolgreichen Simulation des aseptischen Prozesses hergestellten Chargen umfassen. Darüber hinaus müssen alle anderen Chargen, die nicht für den Markt freigegeben wurden, in die Untersuchung einbezogen werden. Bei der Entscheidung über ihre Freigabe muss das Ergebnis der Untersuchung berücksichtigt werden.
5. Alle Produkte, die nach einem Prozesssimulationsfehler auf einer Linie hergestellt wurden, müssen unter Quarantäne gestellt werden, bis der Prozesssimulationsfehler erfolgreich behoben wurde.
6. Ergibt die Ursachenermittlung, dass die Störung mit der Tätigkeit des Bedienungspersonals zusammenhängt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, um die Tätigkeit des betreffenden Bedieners bis zu seiner Umschulung und erneuten Qualifizierung einzuschränken.
7. Die Produktion muss erst nach erfolgreicher Revalidierung wieder aufgenommen werden.

VIII.5.16. Alle Simulationsläufe des aseptischen Prozesses müssen vollständig dokumentiert werden und einen Abgleich der verarbeiteten Einheiten (z.B. befüllte, inkubierte und nicht inkubierte Einheiten) enthalten. Eine Begründung für die befüllten und die nicht inkubierten Einheiten muss in die Dokumentation aufgenommen werden. Alle während der Simulation des aseptischen Prozesses durchgeführten Eingriffe müssen aufgezeichnet werden, einschließlich der Anfangs- und Endzeit jedes Eingriffs und der beteiligten Person(en). Alle mikrobiologischen Überwachungsdaten sowie andere Prüfdaten müssen im Chargenprotokoll der Simulation des aseptischen Prozesses erfasst werden.

VIII.5.17. Ein Simulationslauf darf nur dann abgebrochen werden, wenn die schriftlichen Verfahren vorsehen, dass kommerzielle Chargen auf gleiche Weise behandelt werden müssen. In solchen Fällen muss eine Untersuchung durchgeführt und dokumentiert werden.

VIII.5.18. Die Validierung des aseptischen Prozesses muss wiederholt werden, wenn der spezifische aseptische Prozess über einen längeren Zeitraum nicht durchgeführt wurde oder wenn es eine Änderung des Prozesses, der Ausrüstung, der Verfahren oder der Umgebung gibt, die sich auf den aseptischen Prozess auswirken kann, oder wenn neue Produktbehältnisse oder Behältnis-Verschluss-Kombinationen hinzugefügt werden.

Abschnitt IX
Qualitätskontrolle

IX.1. Es muss Personal mit entsprechender Ausbildung und Erfahrung in den Bereichen Mikrobiologie, Sterilitätssicherheit und Verfahrenskenntnis zur Verfügung stehen, um die Planung der Herstellungstätigkeiten, die Umgebungsüberwachung und alle Untersuchungen zur Bewertung der Auswirkungen mikrobiologisch bedingter Ereignisse auf die Sicherheit des sterilen Produkts zu unterstützen.

IX.2. Spezifikationen für Ausgangsstoffe, Bestandteile und Produkte müssen Anforderungen an mikrobielle, Partikel- und Endotoxin-/Pyrogen-Grenzwerte enthalten, wenn dies angesichts der Überwachungsdaten und der Gesamtstrategie zur Kontaminationskontrolle als erforderlich gilt.

IX.3. Der Test bezüglich der mikrobiologischen Grundbelastung muss bei jeder Charge sowohl für aseptisch abgefüllte als auch für endsterilisierte Produkte durchgeführt werden, und die Ergebnisse müssen bei der abschließenden Chargenprüfung berücksichtigt werden. Die Grenzwerte für die mikrobiologische Grundbelastung unmittelbar vor dem Endsterilfilter oder dem Endsterilisationsverfahren müssen unter Berücksichtigung der Wirksamkeit des anzuwendenden Verfahrens festgelegt werden. Die Proben müssen so entnommen werden, dass sie für ein Worst-Case-Szenario repräsentativ sind (z.B. am Ende der Aufbewahrungsdauer). Sind für endsterilisierte Produkte Overkill-Sterilisationsparameter ³⁷ festgelegt, so muss die mikrobiologische Grundbelastung in angemessenen Zeitabständen überwacht werden.

IX.4. Für Produkte, die für eine parametrische Freigabe zugelassen sind, muss ein unterstützendes Programm zur Überwachung der mikrobiologischen Grundbelastung vor der Sterilisation des abgefüllten Produkts vor Beginn des Sterilisationszyklus entwickelt werden, und der Test bezüglich der mikrobiologischen Grundbelastung muss für jede Charge durchgeführt werden. Die Probenahmestellen befüllter Einheiten vor der Sterilisation müssen auf einem Worst-Case-Szenario beruhen und für die Charge repräsentativ sein. Alle beim Test bezüglich der mikrobiologischen Grundbelastung gefundenen Organismen müssen identifiziert und ihre Auswirkungen auf die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens bestimmt werden. Gegebenenfalls muss auch der Endotoxin-/Pyrogengehalt überwacht werden.

IX.5. Die Sterilitätsprüfung des Fertigprodukts muss für das betreffende Produkt validiert werden. Diese Prüfung ist nur die letzte in einer Reihe von kritischen Kontrollmaßnahmen, mit denen die Sterilität sichergestellt wird, und sie darf nicht herangezogen werden, um die Sterilität eines Produkts zu gewährleisten, das die relevanten Auslegungs-, Verfahrens- oder Validierungsparameter nicht erfüllt.

IX.6. Die Sterilitätsprüfung muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Darüber hinaus müssen die für die Sterilitätsprüfung entnommenen Proben für die gesamte Charge repräsentativ sein, jedoch insbesondere Proben aus Teilen der Charge umfassen, die als besonders kontaminationsgefährdet gelten; so gilt beispielsweise:

• Bei aseptisch abgefüllten Produkten müssen die Proben die am Anfang und am Ende der Charge abgefüllten Behältnisse umfassen. Die Entnahme zusätzlicher Proben muss unter Berücksichtigung der Risiken in Erwägung gezogen werden (z.B. nach kritischen Eingriffen).
• Bei Produkten, die in ihren Endbehältnissen hitzesterilisiert wurden, müssen die entnommenen Proben repräsentativ für die ungünstigsten Stellen sein (z.B. der potenziell kälteste oder der sich am langsamsten erwärmende Teil jeder Beladung).
• Bei gefriergetrockneten Erzeugnissen müssen Proben aus verschiedenen Gefriertrocknungsbeladungen entnommen werden.

IX.7. Wenn es nicht möglich ist, das Ergebnis der Sterilitätsprüfung vor der Freigabe zu erhalten, weil die Haltbarkeitsdauer des Produkts zu kurz ist, müssen zusätzliche Prozesskontrollen und -überwachungen und/oder alternative Prüfmethoden, die zur Minderung der festgestellten Risiken eingesetzt werden, wissenschaftlich begründet und dokumentiert sein.

IX.8. Jedes Verfahren (z.B. verdampftes Wasserstoffperoxid, Ultraviolett), das zur Dekontamination der Außenflächen der Sterilitätsproben vor der Prüfung verwendet wird, darf sich nicht negativ auf die Sensitivität des Prüfverfahrens oder die Zuverlässigkeit der Probe auswirken.

IX.9. Die für die Produktprüfung verwendeten Medien müssen vor ihrer Verwendung einer Qualitätskontrolle gemäß dem Arzneibuch unterzogen werden. Medien, die für die Umgebungsüberwachung und die Simulation aseptischer Prozesse verwendet werden, müssen vor ihrer Verwendung auf Wachstumsförderung getestet werden, wobei eine wissenschaftlich begründete und benannte Gruppe von Referenzmikroorganismen verwendet werden muss, die ausreichend repräsentative lokale Isolate enthält. Die Qualitätskontrolle der Medien muss in der Regel vom Endnutzer durchgeführt werden. Eine Auslagerung von Prüfungen oder die Prüfung von Medien durch Lieferanten muss begründet werden, und die Transport- und Versandbedingungen müssen gebührend berücksichtigt werden.

IX.10. Umgebungsüberwachungsdaten und Trenddaten, die für klassifizierte Bereiche generiert werden, müssen im Rahmen der Zertifizierung/Freigabe der Produktcharge überprüft werden. Es muss ein schriftliches Verfahren zur Verfügung stehen, das die Maßnahmen beschreibt, die zu ergreifen sind, wenn Daten aus der Umgebungsüberwachung nicht den Trends entsprechen oder die festgelegten Grenzwerte überschreiten. Bei Produkten mit kurzer Haltbarkeitsdauer, für die zum Zeitpunkt der Herstellung keine Umgebungsdaten verfügbar sind, ist eine Überprüfung der neuesten verfügbaren Daten erforderlich. Darüber hinaus kann der Einsatz von Schnellmethoden/Alternativen in Betracht gezogen werden.

IX.11. Werden bei der Herstellung schnelle und automatisierte mikrobielle Methoden verwendet, so müssen diese Methoden für das/die betreffende(n) Produkt(e) oder Verfahren validiert werden.

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I. Anwendungsbereich

I.1. Die zusätzlichen Anforderungen in diesem Anhang gelten für die Herstellung, Kontrolle und Prüfung biologischer und immunologischer Tierarzneimittel, mit Ausnahme inaktivierter immunologischer Tierarzneimittel, die aus pathogenen Organismen und Antigenen, die ihrerseits aus einem oder mehreren, zu einer epidemiologischen Einheit gehörenden, Tier oder Tieren isoliert werden, hergestellt und für die Behandlung dieses Tieres oder von Tieren in derselben epidemiologischen Einheit oder für die Behandlung von Tieren eines Bestands mit einer gesicherten epidemiologischen Verbindung angewendet werden.

Im gesamten Anhang ist die Bezugnahme auf "biologische Tierarzneimittel" oder "biologische Arzneimittel" so zu verstehen, dass auch immunologische Arzneimittel eingeschlossen sind.

I.2. Antibiotika gelten in der Regel nicht als biologische Arzneimittel. Den Herstellern wird jedoch empfohlen, auch für die Herstellung solcher Tierarzneimittel die Anforderungen dieses Anhangs in Bezug auf die darin beschriebenen Herstellungsverfahren zu befolgen.

I.3. In Tabelle 1 sind die Herstellungstätigkeiten aufgeführt, die im Allgemeinen in den Anwendungsbereich dieses Anhangs fallen.

Tabelle 1

I.4. Bei kontinuierlichen Prozessen von der Gewinnung oder Isolierung des Wirkstoffs aus einer biologischen Quelle bis zur Herstellung des Fertigprodukts (z.B. aus Zellen bestehende Tierarzneimittel, virale Impfstoffe oder Phagen) gelten die Anforderungen dieser Verordnung für den gesamten Herstellungsprozess.

II. Personal

II.1. Das Personal (einschließlich des Reinigungs- und Wartungspersonals), das in Bereichen beschäftigt ist, in denen biologische Arzneimittel hergestellt und geprüft werden, ist zu Beginn seiner Tätigkeit und fortlaufend zu den hergestellten Arzneimitteln und seinen jeweiligen Aufgaben, einschließlich Maßnahmen zum Schutz des Arzneimittels, des Personals und der Umgebung, sowie gegebenenfalls zu Aspekten der Mikrobiologie zu schulen.

II.2. Das Personal ist vor einer möglichen Infektion mit den bei der Herstellung verwendeten biologischen Arbeitsstoffen zu schützen. Bei biologischen Arbeitsstoffen, die bekanntermaßen beim Menschen Krankheiten hervorrufen, sind geeignete Vorkehrungen zu treffen, um eine Ansteckung des mit dem Arbeitsstoff oder mit Versuchstieren arbeitenden Personals zu verhindern. Gegebenenfalls ist unter Berücksichtigung der besonderen Merkmale des hergestellten Arzneimittels (z.B. BCG-Impfstoff ¹, Tollwut, Brucellose, Leptospiren, Tuberkulin) und der Aufgaben des Personals eine entsprechende Impf- und Gesundheitsüberwachung vorzusehen.

II.3. Wird ein Gesundheitszustand, der sich negativ auf die Qualität des Arzneimittels auswirken kann, vom zuständigen Personal gemeldet oder auf andere Weise offenkundig, so ist der Zugang zum Produktions- oder Kontrollbereich zu sperren.

II.4. Soweit erforderlich, um die Möglichkeit einer Kreuzkontamination auf ein Mindestmaß zu beschränken, ist die Bewegungsfreiheit des gesamten Personals (einschließlich des Qualitätskontroll-, Wartungs- und Reinigungspersonals) nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements einzuschränken ². Grundsätzlich darf das Personal sich nicht direkt aus Bereichen, in denen Kontakt mit lebenden Mikroorganismen, genetisch veränderten/genomeditierten Organismen, Toxinen oder Tieren besteht, in Bereiche bewegen, wo andere Produkte oder andere Organismen gehandhabt werden. Lässt es sich nicht vermeiden, sind geeignete Kontrollmaßnahmen (unter Berücksichtigung des Risikos) anzuwenden.

II.5. Es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um zu verhindern, dass biologische Arbeitsstoffe über das Personal als Träger aus dem Fertigungsbetrieb gelangen. Je nach Art des biologischen Arbeitsstoffs können diese Maßnahmen z.B. vollständige Kleidungswechsel und verpflichtendes Duschen vor Verlassen des Produktionsbereichs beinhalten.

III. Räumlichkeiten und Ausrüstung

III.1. Räumlichkeiten

III.1.1. Die Räumlichkeiten sind so zu gestalten, dass die Risiken sowohl für das Produkt als auch für die Umgebung beherrscht werden. Dies kann durch die Einrichtung von Containment-Bereichen, Reinraumbereichen und kontrollierten Bereichen erreicht werden. Insbesondere gilt:

1. Die Handhabung hochpathogener lebender biologischer Arbeitsstoffe hat in Containment-Bereichen zu erfolgen (dies gilt auch für Qualitätskontrolle, Forschungs- und Diagnose-Dienstleistungen usw.). Die Containment-Stufe muss an die Pathogenität des Arbeitsstoffs angepasst sein.
2. Unbeschadet der unter Buchstabe a vorgesehenen Containment-Maßnahmen für bestimmte biologische Organismen kann die Herstellung biologischer Arbeitsstoffe in der Regel in kontrollierten Bereichen erfolgen, sofern sie in komplett geschlossener und sterilisierter Ausrüstung stattfindet und alle relevanten Verbindungen gemäß den Anforderungen des Anhangs I hergestellt werden.
3. Die Handhabung inaktivierter biologischer Arbeitsstoffe hat in reinen Bereichen zu erfolgen. Reinraumbereiche sind auch für die Handhabung nicht infizierter, aus multizellulären Organismen gewonnener Zellen sowie gegebenenfalls sterilfiltrierter Medien zu verwenden.
4. Prozessschritte im offenen Kreislauf, bei denen Produkte oder Bestandteile verwendet werden, die anschließend nicht sterilisiert werden, sind gegebenenfalls gemäß den Anforderungen des Anhangs I durchzuführen.
5. Mit Ausnahme von Mischvorgängen und anschließenden Abfüllvorgängen soll in einem Bereich jeweils immer nur ein biologischer Arbeitsstoff gleichzeitig verarbeitet werden.
6. Produktionsvorgänge wie z.B. Zellerhaltung, Medienaufbereitung, Virusanzüchtung usw., bei denen die Gefahr einer Kontamination besteht, sind in separaten Bereichen durchzuführen, es sei denn, es können geeignete organisatorische und technische Vorkehrungen getroffen werden, um eine Kontamination zu verhindern.
7. Produktionsbereiche, in denen mit besonders desinfektionsresistenten biologischen Arbeitsstoffen (z.B. sporenbildenden Bakterien) gearbeitet wird, sind bis zur Inaktivierung der biologischen Arbeitsstoffe zu separieren, es sei denn, es können geeignete organisatorische und technische Vorkehrungen getroffen werden, um eine Kontamination zu verhindern.

III.1.2. Im Rahmen der Strategie zur Kontaminationskontrolle ist der Grad der Umgebungskontrolle auf Partikelverunreinigung und mikrobielle Kontamination der Produktionsbereiche an den Wirkstoff, das Zwischen- oder das Fertigprodukt und den Herstellungsschritt anzupassen, wobei dem Risiko einer Kontamination der Ausgangsstoffe und den Risiken für das Produkt Rechnung zu tragen ist. Soweit nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements relevant, ist das Umgebungsüberwachungsprogramm um Methoden zum Nachweis spezifischer Mikroorganismen (d. h. Wirtsorganismen, Hefen, Schimmelpilze, Anaerobier usw.) zu ergänzen.

III.1.3. Produktions- und Lagereinrichtungen, Prozesse und Klassifizierungen der Umgebung sind so zu konzipieren, dass eine Kontamination von Produkten durch Fremderreger verhindert wird. Bei nicht geschlossenen Prozessen, bei denen das Arzneimittel der unmittelbaren Raumumgebung ausgesetzt ist (z.B. bei der Zugabe von Zusatzstoffen, Nährmedien, Puffern, Gasen), sind angemessene Kontrollmaßnahmen, einschließlich technischer und Umgebungskontrollen, zu ergreifen. Die in Anhang I behandelten Aspekte sind anzuwenden, einschließlich derer, die sich auf die erforderlichen Umgebungsklassen und zugehörigen Kontrollen beziehen.

III.1.4. Lüftungsanlagen sind so zu konzipieren, zu konstruieren und zu warten, dass das Risiko einer Kreuzkontamination zwischen verschiedenen Bereichen der Herstellungsstätte minimiert wird und, wo erforderlich, ein Containment möglich ist. Es können spezielle Anlagen für spezielle Bereiche notwendig sein. Nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements ist die Verwendung von Außenluft-Systemen in Betracht zu ziehen.

III.1.5. Die Verarbeitung steriler Produkte hat in Bereichen mit Überdruck zu erfolgen. In bestimmten Bereichen, wo eine Pathogen-Exposition gegeben ist, ist jedoch aus Containment-Gründen ein Unterdruck zulässig. Werden Unterdruckbereiche oder Sicherheitswerkbänke für die aseptische Verarbeitung von Materialien mit besonderen Risiken (z.B. Pathogene) verwendet, so müssen sie von einem Reinraumbereich mit Überdruck und mit geeigneter Reinheitsklasse umgeben sein. Diese Druckkaskaden sind klar zu definieren und unterliegen einer ständigen Überwachung mit geeigneten Alarmeinstellungen.

III.1.6. Abluftfilter müssen hydrophob sein und für ihre vorgesehene Lebensdauer in angemessenen Abständen durch Prüfung ihrer Unversehrtheit nach geeigneten Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements validiert werden.

III.1.7. Soweit zur Vermeidung von Kontaminationsrisiken erforderlich, müssen Geräte-Durchreichen und Umkleideräume über einen Sicherheitsmechanismus oder ein anderes zweckdienliches System verfügen, das das gleichzeitige Öffnen von mehr als einer Tür verhindert. Umkleideräume sind mit gefilterter Luft zu versorgen, die denselben Standards entspricht wie die Luft im Arbeitsbereich, und mit einem Luftabsaugungssystem auszurüsten, das unabhängig vom Arbeitsbereich einen angemessenen Luftaustausch sicherstellt. Geräte-Durchreichen sind grundsätzlich genauso zu belüften, jedoch können unbelüftete Durchreichen oder solche, die lediglich über eine Luftzufuhr verfügen, ebenfalls zulässig sein.

III.1.8. Drainagesysteme müssen so konstruiert sein, dass Ausflüsse wirksam neutralisiert oder dekontaminiert werden können, um das Risiko einer Kreuzkontamination zu minimieren. In Bezug auf die mit biogefährdenden Abfällen verbundenen Risiken sind die örtlichen Bestimmungen zur Minimierung des Risikos einer Kontamination der äußeren Umgebung einzuhalten.

Containment

III.1.9. Containment-Bereiche müssen so konzipiert sein, dass gewährleistet ist, dass sie sich leicht desinfizieren lassen, und zudem folgende Merkmale aufweisen:

1. Keine direkte Entlüftung nach außen.
2. Unterdruckbelüftung: Die Luft muss durch HEPA-Filter abgesaugt werden und darf nur unter Verwendung weiterer HEPA-Filtration und ausschließlich in denselben Bereich rezirkuliert werden (grundsätzlich würde diese Bedingung erfüllt, wenn die rezirkulierte Luft durch die normalen Zufuhr-HEPA-Filter für diesen Bereich geleitet wird). Die Rezirkulierung von Luft zwischen Bereichen ist nur dann zulässig, wenn die Luft durch zwei Abluft-HEPA-Filter geleitet wird, von denen der erste kontinuierlich auf Funktionsfähigkeit überwacht wird, und angemessene Vorkehrungen zur sicheren Entlüftung im Falle seines Versagens bestehen.
   Werden bei der aseptischen Verarbeitung von Materialien mit besonderen Risiken für Containment-Zwecke Bereiche mit Unterdruck genutzt, so sind diese mit einem Überdruck-Reinraumbereich der geeigneten Reinheitsklasse (Blasenschleuse oder Sink-Schleuse) zu kombinieren. Diese Druckkaskaden sind klar zu definieren und unterliegen einer ständigen Überwachung mit geeigneten Alarmeinstellungen.
3. Abweichend von Buchstabe b ist die Luft aus Produktionsbereichen, in denen exotische Organismen ³ gehandhabt werden, durch zwei in Serie angeordnete HEPA-Filter zu entlüften, und Luft aus den Produktionsbereichen darf nicht rezirkuliert werden.
4. Es ist ein System zum Sammeln und Desinfizieren flüssiger Ableitungen, einschließlich kontaminierten Kondensats aus Sterilisatoren, Biogeneratoren usw., einzurichten. Darüber hinaus sind feste Abfälle, einschließlich Tierkadavern, sachgemäß zu desinfizieren, zu sterilisieren bzw. zu verbrennen. Kontaminierte Filter sind auf sichere Art und Weise zu entfernen.
5. Umkleideräume sind als Schleusen auszulegen und zu nutzen und müssen erforderlichenfalls über Wasch- und Duschmöglichkeiten verfügen. Luftdruckunterschiede sind so vorzusehen, dass kein Luftstrom zwischen dem Arbeitsbereich und der äußeren Umgebung entsteht und außerhalb des Arbeitsbereichs getragene Oberbekleidung nicht kontaminiert werden kann.
6. Es ist ein Luftschleusensystem vorhanden, durch das Geräte hindurch passen und das so ausgelegt ist, dass keine kontaminierte Luft zwischen dem Arbeitsbereich und der äußeren Umgebung strömen kann und in der Luftschleuse kein Kontaminationsrisiko für die Geräte besteht. Die Luftschleuse muss groß genug sein, um eine wirksame Oberflächendekontamination der hindurchgeschleusten Materialien zu ermöglichen. Es ist ein Zeitmessgerät an den Schleusentüren in Erwägung zu ziehen, damit der Dekontaminationsprozess ausreichend Zeit erhält, um seine Wirkung zu entfalten.
7. Gegebenenfalls ist zur sicheren Beseitigung von Abfallstoffen und zum Einbringen steriler Gegenstände ein Doppeltür-Autoklav zu verwenden.

III.1.10. Die Containment-Maßnahmen und -Verfahren, die der Sicherheit des Bedienpersonals und der Umgebung dienen, dürfen nicht im Widerspruch zu den Maßnahmen stehen, die erforderlich sind, damit die Produktqualität gewährleistet ist.

Mehrprodukt-Betriebsstätte

III.1.11. Die Herstellung biologischer Arzneimittel in Mehrprodukt-Betriebsstätten ist zulässig, wenn geeignete Maßnahmen implementiert werden, um eine Kreuzkontamination zu verhindern, wie zum Beispiel:

• Maßnahmen zur Verhinderung einer Kreuzkontamination mit nicht zugehörigen Bereichen oder Ausrüstung (z.B. Einsatz von Materialien zum einmaligen Gebrauch und technische Maßnahmen wie geschlossene Systeme),
• validierte Reinigungs- und Dekontaminationsverfahren vor der anschließenden Herstellung anderer Produkte (betrifft auch das Heiz-, Lüftungs- und Klimatisierungssystem (HLK-System),
• Umgebungsüberwachung in angrenzenden Bereichen - während der Herstellung und nach Abschluss der Reinigung und Dekontamination -, speziell angepasst an den herzustellenden Mikroorganismus. Risiken, die sich aus dem Einsatz bestimmter Überwachungseinrichtungen (z.B. Luftpartikelüberwachung) in Bereichen ergeben, in denen lebende und/oder sporenbildende Organismen gehandhabt werden, sind gebührend zu berücksichtigen,
• Kontrolle der Bewegung/Entfernung von Produkten, Ausrüstung, Hilfseinrichtungen (z.B. für die Kalibrierung und Validierung) und Einwegartikeln, um eine Kontamination anderer Bereiche, Produkte oder Produktstufen zu verhindern (z.B. Vermeidung der Kontamination von inaktivierten Arzneimitteln oder Toxoiden durch nicht inaktivierte Arzneimittel),
• kampagnenbasierte Herstellung.

Umfasst die Produktion die Herstellung mehrerer kleiner Chargen aus verschiedenen Ausgangsstoffen, so sind bei der Prüfung der Zulässigkeit der gleichzeitigen Herstellung Faktoren wie die Gesundheit der Spender und das Risiko eines vollständigen Verlusts zu berücksichtigen.

III.1.12. Bei der Beurteilung, ob für die Endverarbeitung (Formulierung, Abfüllung und Verpackung) spezielle Einrichtungen erforderlich sind, sind auch die besonderen Merkmale des betreffenden biologischen Arzneimittels und die Merkmale anderer Arzneimittel, einschließlich nichtbiologischer Arzneimittel, die in derselben Einrichtung verarbeitet werden, zu berücksichtigen.

Weitere Kontrollmaßnahmen für die Endverarbeitung können die Notwendigkeit spezifischer Zugabesequenzen, Mischgeschwindigkeiten, Zeit- und Temperatursteuerungen, Grenzwerte für die Lichtexposition sowie Eindämmungs- und Reinigungsverfahren bei Auslaufen oder Verschütten umfassen.

III.2. Ausrüstung

III.2.1. Ausrüstung, die für die Handhabung lebender Organismen und Zellen verwendet wird, einschließlich für die Probenahme, muss geeignet sein, eine Kontamination während der Verarbeitung zu verhindern, die Dekontamination und Sterilisation (sofern zutreffend) zu erleichtern und eine Verwechslung verschiedener Organismen oder Produkte zu vermeiden.

Besonderes Augenmerk ist auf Kontrollmaßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontamination durch nicht ortsfeste Ausrüstungsteile wie Rohrleitungen, Ventile und Filter zu richten (z.B. angemessene Kennzeichnung ihrer Funktion).

III.2.2. Zur Lagerung biologischer Arbeitsstoffe oder Arzneimittel verwendete Ausrüstung ist so zu konstruieren und zu verwenden, dass Verwechslungen unmöglich sind. Alle gelagerten Gegenstände sind klar und eindeutig zu kennzeichnen und in auslaufsicheren Behältern aufzubewahren.

III.2.3. Bestimmte Geräte, z.B. solche, die einer Temperaturregelung bedürfen, sind mit Aufzeichnungs- und/oder Alarmsystemen auszustatten. Um Ausfälle zu vermeiden, ist ein System der vorbeugenden Wartung zusammen mit einer Trendanalyse aufgezeichneter Daten einzusetzen.

III.2.4. Geschlossene Vorrichtungen für das primäre Containment müssen so beschaffen sein, dass ein Entweichen von biologischen Arbeitsstoffen in die unmittelbare Arbeitsumgebung verhindert wird. Das ordnungsgemäße Funktionieren ist regelmäßig zu überprüfen. Die Ein- und Auslässe für Gase sind angemessen zu schützen, z.B. durch die Verwendung sterilisierender hydrophober Filter, damit ein angemessenes Containment erreicht wird. Das Einbringen oder Entfernen von Material hat in einem sterilisierbaren geschlossenen System oder auch mit geeigneter laminarer Luftströmung zu erfolgen.

III.2.5. Erforderlichenfalls ist die Ausrüstung nach einem validierten Verfahren ordnungsgemäß zu sterilisieren. Ausrüstung, die zur Aufreinigung, Abscheidung oder Konzentrierung verwendet wird, ist zumindest vor der Verwendung für ein anderes Produkt zu sterilisieren oder zu desinfizieren. Die Auswirkungen der Sterilisationsverfahren auf die Effektivität und Validität der Geräte sind zu untersuchen, um die Lebensdauer der Geräte zu ermitteln.

III.2.6. Gegebenenfalls sind die Systeme "Clean in Place" (CIP) ⁴ und "Steam in Place" (SIP) ⁵ (Sterilisation direkt in der Anlage) zu verwenden. Die Ventile der Fermentierungsbehälter müssen vollständig dampfsterilisierbar sein.

III.2.7. Das Befüllen von Gefriertrocknern erfordert einen geeigneten Reinraum-/Containment-Bereich. Durch das Entleeren von Gefriertrocknern wird die unmittelbare Umgebung kontaminiert. Daher ist der Reinraum für einendige Gefriertrockner zu dekontaminieren, bevor eine weitere Fertigungscharge in den Bereich eingeführt wird, sofern diese nicht dieselben Organismen enthält. Doppeltür-Gefriertrockner sind nach jedem Zyklus zu sterilisieren, sofern sie nicht in einem Reinraum geöffnet werden. Die Sterilisation von Gefriertrocknern erfolgt gemäß Anhang I. Wird auf Basis von Produktionskampagnen gearbeitet, sind sie mindestens nach jeder Kampagne zu sterilisieren.

IV. Tiere

Die Verwendung von Tieren oder tierischem Material bei der Herstellung von Tierarzneimitteln unterliegt besonderen zusätzlichen Anforderungen:

1. Biologische Stoffe und Arzneimittel müssen mit der neuesten Fassung der Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel in Einklang stehen.
2. Bei den Spezifikationen für Materialien tierischen Ursprungs sind gegebenenfalls Aspekte wie Alter, Gewicht und Gesundheitszustand der Tiere zu berücksichtigen; sie müssen den Zulassungsbedingungen entsprechen.
3. Gegebenenfalls sind die Vorschriften des Arzneibuchs zu beachten, wie z.B. die Notwendigkeit spezifischer Testungen auf festgelegten Stufen.
4. Es ist ein Gesundheitsprogramm zur Überwachung von Fremd-Agenzien von Belang (Zoonosen, Erkrankungen von Ursprungstieren) einzurichten. Bei der Einrichtung eines solchen Programms ist fachlicher Rat einzuholen. Insbesondere sind bei der Bewertung der Risiko- und Risikominderungsfaktoren Berichte aus vertrauenswürdigen Quellen über die nationale Prävalenz von Krankheiten zu berücksichtigen. Zu diesen Quellen gehören die Weltorganisation für Tiergesundheit (WOAH) ⁶ sowie Informationen über Gesundheitsüberwachungs- und -kontrollsysteme auf nationaler und lokaler Ebene.
5. Krankheitsfälle bei Ursprungs-/Spendertieren sind im Hinblick auf die Eignung dieser Tiere sowie die Eignung in Kontakt stehender Tiere für die weitere Verwendung (in der Herstellung, als Quelle für Ausgangs- und Rohstoffe, in der Qualitätskontrolle und bei Sicherheitsprüfungen) zu untersuchen. Die getroffenen Entscheidungen sind zu dokumentieren.
   Es ist ein Look-back-Verfahren einzurichten, das den Entscheidungsprozess über die fortbestehende Eignung des biologischen Wirkstoffs oder Arzneimittels, in welchem die Ausgangs- oder Rohstoffe tierischen Ursprungs verwendet oder integriert wurden, stützt. Dieser Entscheidungsprozess kann die wiederholte Prüfung von Rückstellungsproben desselben Spendertiers aus vorhergehender Gewinnung (falls zutreffend) umfassen, um die letzte Spende mit negativem Befund zu bestimmen.
   Wartezeiten für Therapeutika, die in der Behandlung der Ursprungs-/Spendertiere eingesetzt werden, sind zu dokumentieren und zu verwenden, um entsprechende Tiere für einen festgelegten Zeitraum aus dem Programm zu nehmen.
6. Besondere Aufmerksamkeit gilt der Prävention und Überwachung von Infektionen bei den Ursprungs-/Spendertieren, wobei auch Aspekte betreffend die Gewinnung, den Betrieb, die Haltung, die Verfahren zum Schutz vor biologischen Gefahren, die Testverfahren oder die Kontrolle von Einstreu und Futtermittel-Materialien zu berücksichtigen sind. Dies ist von besonderer Bedeutung für spezifiziert pathogenfreie ⁷ Tiere, bei denen die Anforderungen der PhEur-Monografie erfüllt sein müssen. Bei anderen Tierkategorien (z.B. gesunden Herden oder Beständen) sind Unterbringung und Gesundheitsüberwachung festzulegen.
7. Bei Arzneimitteln, die aus genetisch veränderten oder genomeditierten Tieren hergestellt werden, muss bei der Erzeugung solcher Tiere die Rückverfolgbarkeit zu den Ursprungstieren gewährleistet sein.
8. Unterbringungen für Tiere, die zur Herstellung und Kontrolle von biologischen Wirkstoffen und Arzneimitteln verwendet werden, müssen von den Produktions- und Kontrollbereichen getrennt sein. Für diese Unterbringungen sind geeignete Containment- und/oder Reinraum-Maßnahmen vorzusehen und sie müssen von anderen Tierunterbringungen getrennt sein. Es ist besonders wichtig zu gewährleisten, dass für Unterbringungen, in denen für die Qualitätskontrolle mit pathogenen biologischen Arbeitsstoffen verwendete Tiere untergebracht werden, geeignete Containment-Maßnahmen vorgesehen werden.
9. In der Produktionsstätte sind die Tiere, die biologischen Arbeitsstoffe und die an ihnen durchgeführten Versuche ordnungsgemäß zu kennzeichnen, um jegliche Verwechslungsgefahr auszuschließen und alle ermittelten Gefahren zu beherrschen.
10. Es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um die Qualität und Rückverfolgbarkeit von Material tierischen Ursprungs aus Schlachthöfen zu gewährleisten. Insbesondere sind in der Vereinbarung/dem Liefervertrag mit dem Schlachthof die erforderlichen Maßnahmen zur Gewährleistung der Rückverfolgbarkeit des bezogenen Materials sowie die Durchführung angemessener Hygiene- und anderer notwendiger Kontrollmaßnahmen im Schlachthof zu regeln.
11. In der gesamten Lieferkette und beim Transport von Tieren oder tierischen Materialien, die für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sind angemessene Kontrollen (nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements) durchzuführen, einschließlich einer detaillierten Dokumentation zur Gewährleistung der Rückverfolgbarkeit. Die Rückverfolgbarkeit muss gewährleistet sein, einschließlich der Bewegung von Material zwischen den Orten der Sammlung, der teilweisen und abschließenden Reinigung, Lagereinrichtungen, Hubs, Sammelgutspediteuren und Maklern. Diese Vorkehrungen sind im Detail zu protokollieren und etwaige Verstöße sind aufzunehmen, zu untersuchen und zu beheben.

V. Ausgangs- und Rohstoffe

V.1. Ursprung, Herkunft und Eignung biologischer Ausgangs- und Rohstoffe (z.B. Kryoprotektoren, Feederzellen, Reagenzien, Nährmedien, Puffer, Seren, Enzyme, Zytokine, Wachstumsfaktoren) sind in schriftlichen Spezifikationen klar anzugeben. Die Spezifikationen müssen Qualitätsanforderungen enthalten, um zu gewährleisten, dass die Stoffe für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sind, und um die Variabilität zu minimieren (unter Berücksichtigung relevanter Aspekte der Produktion und der Kontrolle). Mikrobiologische Kontrollen sind besonders wichtig. Die Spezifikationen müssen mit den Zulassungsbedingungen in Einklang stehen. Ausgangs- und Rohstoffe sind auf den verschiedenen Produktionsstufen entsprechend zu kennzeichnen.

V.2. Wenn die für die Freigabe der Ausgangsstoffe erforderliche(n) Prüfung(en) sehr zeitaufwendig ist/sind (z.B. Sterilitätsprüfung), kann es zulässig sein, mit der Verarbeitung der Ausgangsstoffe zu beginnen, bevor das Prüfergebnis/die Prüfergebnisse vorliegen. Das Risiko, ein potenziell fehlerhaftes Material zu verwenden, sowie die mögliche Auswirkung auf andere Chargen müssen verstanden und nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements bewertet werden. In solchen Fällen soll das Fertigprodukt nur dann freigegeben werden, wenn die Testergebnisse zufriedenstellend sind.

V.3. Das Risiko einer Kontamination der Ausgangs- und Rohstoffe im Verlauf der Lieferkette muss mit besonderem Augenmerk auf TSE beurteilt werden. Außerdem ist das Risiko einer Kontamination durch andere Materialien, die direkt mit der Herstellungsausrüstung oder dem Produkt in Berührung kommen (z.B. für Media Fills verwendete Medien und Schmierstoffe, die mit dem Produkt in Berührung kommen können), zu berücksichtigen.

V.4. Es ist eine Kontrollstrategie nach den Grundsätzen des Anhangs 1 zu implementieren, um das Produkt und die Zubereitung von Lösungen, Puffern und anderen Zusätzen zu schützen. Die erforderlichen Kontrollen zur Gewährleistung der Qualität der Ausgangs- und Rohstoffe und des aseptischen Herstellungsprozesses sind besonders wichtig, wenn eine Sterilisation des Fertigprodukts nicht möglich ist.

V.5. Ist eine Sterilisation der Ausgangs- und Rohstoffe erforderlich, so ist diese nach Möglichkeit mit Hitze durchzuführen. Erforderlichenfalls können auch andere geeignete Verfahren zur Inaktivierung von biologischem Material (z.B. Bestrahlung und Filtration) angewendet werden.

V.6. Der Einsatz von Antibiotika in den frühen Phasen des Herstellungsprozesses zur Verringerung der Biobelastung (z.B. im Zusammenhang mit der Beschaffung lebender Gewebe und Zellen) ist allgemein zu vermeiden. Ihre Verwendung muss hinreichend begründet sein. In solchen Fällen sind die Antibiotika auf der in der Arzneimittelzulassung angegebenen Stufe aus dem Herstellungsprozess zu entfernen.

V.7. In der gesamten Lieferkette sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um die Rückverfolgbarkeit von Stoffen tierischen und menschlichen Ursprungs, die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, zu gewährleisten.

Informationen über die Gesundheit des Spenders (Mensch oder Tier), die sich auf die Qualität des Tierarzneimittels auswirken und die nach der Beschaffung erlangt werden, sind bei Rückrufverfahren zu berücksichtigen.

VI. Saatgut und Zellbanksystem

VI.1. Um eine unerwünschte Abdrift von Eigenschaften zu verhindern, die sich aus wiederholten Subkulturen oder mehreren Generationen ergeben kann, muss die Produktion biologischer Stoffe und Produkte, die durch mikrobielle Kultur, Zellkultur oder Vermehrung in Embryonen und Tieren gewonnen werden, auf einem Master- und Arbeitssaatgut-System ⁸ und/oder Master- und Arbeitszellbank-System ⁹ beruhen.

VI.2. Die Anzahl der Generationen (Populationsdopplungen, Passagen) zwischen Saatgut oder Zellbank, biologischem Wirkstoff und dem Fertigprodukt müssen mit den Spezifikationen in der Arzneimittelzulassung übereinstimmen.

VI.3. Im Rahmen des Produktlebenszyklusmanagements sind Saatgut und Zellbänke, einschließlich der Ebene des Master- und Arbeitssaatguts, unter nachweislich geeigneten Umständen zu etablieren. Dazu zählt eine kontrollierte Umgebung, die zum Schutz des Saatguts und der Zellbank sowie des damit umgehenden Personals geeignet ist. Darüber hinaus darf es während der Etablierung des Saatguts und der Zellbank keinen gleichzeitigen Umgang mit anderem lebenden oder infektiösen Material (z.B. Viren, Zelllinien oder Zellstämme) im selben Bereich oder durch dieselben Personen geben.

VI.4. Für die Schritte vor dem Anlegen des Mastersaatguts oder der Masterzellbank, auf die nur die GMP-Grundsätze anwendbar sind, muss eine entsprechende Dokumentation vorliegen, um die Rückverfolgbarkeit ab der initialen Gewinnung und der genetischen Entwicklung, sofern zutreffend, zu gewährleisten. Diese muss die während der Entwicklung verwendeten Komponenten umfassen, die möglicherweise die Produktsicherheit beeinflussen (z.B. Reagenzien biologischen Ursprungs). Bei Impfstoffen müssen die Anforderungen der Monografie für Tiervakzine des Europäischen Arzneibuchs (01/2023:0062) eingehalten werden.

VI.5. Nach der Etablierung der Master- und Arbeitszellbänke und des Master- und Arbeitssaatguts sind Quarantäne- und Freigabeverfahren zu befolgen, einschließlich einer angemessenen Charakterisierung und Überprüfung auf Kontaminanten. Ihre fortbestehende Eignung muss ferner durch die Beständigkeit der Merkmale und der Qualität der aufeinanderfolgenden Produktchargen nachgewiesen werden. Ein Nachweis der Stabilität und der Rückgewinnung von Saatgut und Banken ist zu dokumentieren und Protokolle sind so aufzubewahren, dass eine Trendauswertung möglich ist.

VI.6. Saatgut und Zellbänke sind so aufzubewahren und zu verwenden, dass die Risiken einer Kontamination oder Beeinträchtigung minimiert werden (z.B. Lagerung in der Gasphase flüssigen Stickstoffs in versiegelten Behältern). Durch Kontrollmaßnahmen für die Aufbewahrung verschiedener Saaten und/oder Zellen in demselben Bereich oder derselben Ausrüstung ist zu gewährleisten, dass es nicht zu Verwechslungen kommt, und es muss die infektiöse Natur des Materials berücksichtigt werden, um eine Kreuzkontamination zu vermeiden.

VI.7. Lagerbehälter sind zu versiegeln, eindeutig zu kennzeichnen und bei einer geeigneten Temperatur aufzubewahren. Lagerbestände sind zu erfassen. Die Lagertemperatur ist kontinuierlich zu protokollieren. Falls flüssiger Stickstoff verwendet wird, ist der Stickstofffüllstand zu überwachen. Abweichungen von festgelegten Grenzwerten sowie Korrektur- und Präventivmaßnahmen sind zu protokollieren.

VI.8. Es empfiehlt sich, Bestände aufzuteilen und die aufgeteilten Bestände an unterschiedlichen Orten aufzubewahren, um das Risiko eines vollständigen Verlusts zu minimieren. Die Kontrollen an diesen Orten müssen die in den vorangehenden Abschnitten genannten Sicherungen vorsehen.

VI.9. Die Lager- und Handhabungsbedingungen für die Bestände sind nach denselben Verfahren und Parametern zu steuern. Aus dem Saatgut-/Zellbankmanagementsystem entnommene Behälter dürfen nicht wieder zurückgestellt werden.

VII. Produktion

VII.1. Die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements sind auf allen Stufen der Herstellung biologischer Tierarzneimittel zu befolgen, um die Prozessvariabilität zu minimieren und die Reproduzierbarkeit zu verbessern. Die Wirksamkeit der eingesetzten Maßnahmen ist bei der Überprüfung der Produktqualität neu zu bewerten.

VII.2. Kritische betriebliche (Prozess-) Parameter und andere Eingangsparameter, die sich auf die Produktqualität auswirken, sind zu ermitteln, zu validieren und zu dokumentieren und es muss nachgewiesen werden, dass sie innerhalb der vorgeschriebenen Parameter liegen.

VII.3. Änderungen am Herstellungsprozess müssen den Anforderungen des Artikels 26 Absatz 3 entsprechen. Darüber hinaus sind die kumulativen Auswirkungen von Änderungen am Herstellungsprozess auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Fertigprodukts regelmäßig zu bewerten.

VII.4. Werden Ausgangsstoffe von verschiedenen Spendern verwendet, so sind geeignete Kontrollen durchzuführen, um das Risiko einer Kreuzkontamination oder einer Vermischung zu minimieren.

VII.5. Bei Biostoffen, die nicht sterilisiert werden können (z.B. durch Filtration), muss die Verarbeitung unter aseptischen Bedingungen erfolgen, um den Eintrag von Kontaminanten zu minimieren. Die Anforderungen an die aseptische Herstellung gemäß Anhang I sind zu befolgen.

VII.6. In den Zulassungsbedingungen oder gegebenenfalls in den Monografien des Arzneibuchs ist festgelegt, ob und bis zu welcher Stufe die bei der Herstellung biologischer Tierarzneimittel verwendeten Stoffe und Materialien einen bestimmten Grad an Biobelastung aufweisen können oder steril sein müssen. Es sind geeignete Kontrollen durchzuführen, um sicherzustellen, dass die festgelegten Grenzwerte eingehalten werden.

VII.7. Auf allen Produktionsstufen und bei allen Kontrollen sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um das Auftreten unerwünschter Biobelastungen und damit verbundener Metaboliten und Endotoxine zu verhindern bzw. zu minimieren.

VII.8. Es ist eine Kontrollstrategie für das Einführen von Gegenständen und Materialien in einen Produktionsbereich nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements zu implementieren. Gegebenenfalls ist Folgendes zu implementieren:

1. Bei aseptischen Prozessen sollen hitzebeständige Gegenstände und Materialien vorzugsweise durch einen doppelseitigen Autoklav oder einen doppelseitigen Ofen in Reinraum-/Containment-Bereiche ¹⁰ eingeführt werden. Hitzeunbeständige Gegenstände und Materialien sind durch eine Luftschleuse mit verriegelten Türen, in der sie einem wirksamen Oberflächendesinfektionsverfahren unterzogen werden, einzuführen. Eine Sterilisation von Gegenständen und Materialien kann an anderer Stelle erfolgen, sofern mehrere Umhüllungen genutzt werden (soweit erforderlich, in der Anzahl der Zugangsstufen in den reinen Bereich) und beim Eintritt durch eine Schleuse angemessene Oberflächendesinfektionsmaßnahmen erfolgen.
2. Geräte, Glasgeräte sowie die äußeren Oberflächen von Produktbehältern und ähnlichen Materialien sind vor dem Transfer aus einem Containment-Bereich heraus mithilfe eines validierten Verfahrens zu desinfizieren. Nur das absolut erforderliche Minimum an Materialien darf in den Bereich ein- und aus dem Bereich herausgeführt werden.
3. Flüssige oder feste Abfälle wie z.B. Feststoffe, die bei der Verwendung von Eiern zurückbleiben, Nährmedienflaschen zum einmaligen Gebrauch, unerwünschte Kulturen oder biologische Arbeitsstoffe sind möglichst vor dem Transfer aus einem Containment-Bereich heraus zu sterilisieren oder zu desinfizieren. Jedoch können sich in manchen Fällen auch Alternativen wie versiegelte Behälter oder Leitungen anbieten.
4. Soweit relevante/kritische Rohstoffe (z.B. Nährmedien und Puffer) während des Herstellungsprozesses gemessen oder gewogen werden müssen (z.B. aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Variabilität), können kleine Bestände dieser Rohstoffe für eine bestimmte Dauer auf der Grundlage festgelegter Kriterien (z.B. für die Dauer der Herstellung der Charge oder der Kampagne) im Herstellungsbereich aufbewahrt werden.

VII.9. Die wachstumsfördernden Eigenschaften von Nährmedien müssen nachweislich für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sein. Nach Möglichkeit sind die Medien an Ort und Stelle zu sterilisieren.

VII.10. Die Zugabe von Materialien oder Kulturen in Fermenter und andere Behälter und die Probenahme sind unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen vorzunehmen, um eine Kontamination und - im Falle lebender Mikroorganismen - einen Austritt zu verhindern. Dabei ist dafür Sorge zu tragen, dass die Behälter vor der Zugabe oder Probenahme ordnungsgemäß verbunden wurden. In sterile Bioreaktoren zugegebene Gase, Medien, Säuren oder Laugen, Antischaummitteln und andere Materialien müssen gegebenenfalls steril sein.

VII.11. Es kann eine kontinuierliche Überwachung einiger Produktionsprozesse, z.B. der Fermentation, erforderlich sein (z.B. kontinuierliche Überwachung von Parametern wie Temperatur, pH-Wert, pO₂, CO₂ und Zulaufstrom (Feed Rate) oder Kohlenstoffquelle im Verhältnis zum Zellwachstum); diese Daten sind in das Chargenprotokoll aufzunehmen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf die erforderlichen Qualitätskontrollen bei kontinuierlicher Kultur zu richten.

VII.12. Die Bildung von Tröpfchen und die Erzeugung von Schaum ist bei der Herstellung so weit wie möglich zu vermeiden oder zu minimieren. Bei der Zentrifugation und der Vermischung von Produkten kann es zu Aerosolbildung kommen. Daher sind geeignete Maßnahmen zur Risikominimierung zu treffen, um das Risiko einer Kreuzkontamination oder gegebenenfalls die Risiken für das Betriebspersonal oder die Umgebung zu minimieren.

VII.13. Unbeabsichtigt verschüttete Materialien, insbesondere lebende Mikroorganismen, sind schnell und sicher zu beseitigen. Es müssen validierte Dekontaminationsmaßnahmen für die einzelnen Organismen oder Gruppen zusammengehöriger Organismen verfügbar sein. Sind verschiedene Stämme einzelner Bakterienarten oder sehr ähnliche Viren betroffen, kann das Dekontaminierungsverfahren mit einem repräsentativen Stamm validiert werden, es sei denn, es besteht Grund zu der Annahme, dass sie sich in ihrer Resistenz gegen den/die betreffenden Wirkstoff(e) möglicherweise erheblich voneinander unterscheiden.

VII.14. Offenkundig kontaminierte Produktions- und Kontrollmaterialien, einschließlich Unterlagen, z.B. durch verschüttete Flüssigkeiten oder Aerosole, oder wenn ein potenziell gefährlicher Organismus beteiligt ist, sind angemessen zu dekontaminieren oder die Informationen müssen auf andere Weise weitergeleitet werden.

VII.15. Es sind Vorkehrungen zu treffen, um eine Kontamination oder Verwechslung während der Inkubation zu vermeiden. Für infizierte und nichtinfizierte Behälter sowie generell für verschiedene Organismen oder Zellen sind getrennte Inkubatoren zu verwenden. Inkubatoren, die mehr als einen Organismus oder Zelltyp enthalten, sind nur zulässig, wenn geeignete Maßnahmen zur Versieglung, Dekontamination der Oberfläche und Trennung der Behälter ergriffen werden. Kulturgefäße und andere Behälter sind sorgfältig und deutlich zu beschriften. Es sind spezifische Reinigungs-/Dekontaminationsverfahren für Inkubatoren festzulegen.

VII.16. In Fällen, in denen während der Herstellung Viren inaktiviert oder beseitigt werden, sind Vorkehrungen zu treffen, um das Risiko einer Rekontamination behandelter Produkte durch nicht behandelte Produkte zu vermeiden. Behälter, die inaktivierte Produkte enthalten, dürfen nicht in Bereichen geöffnet oder beprobt werden, in denen sich lebende biologische Arbeitsstoffe befinden. Bei sterilen Produkten und bei der aseptischen Herstellung hat die Handhabung gemäß Anhang I zu erfolgen.

VII.17. Das Verfahren für die Inaktivierung lebender Organismen muss validiert werden. Bei Produkten, die durch Zugabe eines Reagens inaktiviert werden (z.B. Mikroorganismen bei der Herstellung von Impfstoffen), muss das Verfahren die vollständige Inaktivierung des lebenden Organismus gewährleisten und jede nachfolgende Kontamination durch Kontakt mit Ausrüstungsoberflächen verhindern.

VII.18. Wird chromatografische Ausrüstung verwendet, ist eine geeignete Kontrollstrategie für Matrizen, Gehäuse und zugehörige Ausrüstung (nach den Grundsätzen des Risikomanagements) zu implementieren, wenn diese bei der Kampagnenherstellung und in Umgebungen, die für mehrere Produkte genutzt werden, eingesetzt werden. Die Wiederverwendung ein und derselben Matrix in unterschiedlichen Prozessstufen ist zu vermeiden. Eine etwaige solche Wiederverwendung muss durch angemessene Validierungsdaten gestützt werden. Für die Chromatografiesäulen sind die Akzeptanzkriterien, Betriebsbedingungen, Regenerationsmethoden, Lebensdauer und Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren festzulegen.

VII.19. Für die Verwendung von bestrahlten Ausrüstungen und Materialien gelten die Anforderungen des Anhangs VII.

VII.20. Die Befüllung hat so bald wie möglich nach der Produktion zu erfolgen. Behälter mit Bulkware müssen vor dem Befüllen versiegelt, entsprechend beschriftet und unter festgelegten Temperaturbedingungen gelagert werden.

VII.21. Im Falle von Verzögerungen zwischen der Befüllung der Endbehälter und ihrer Etikettierung und Verpackung sind Verfahren für die Lagerung von noch nicht etikettierten Behältern festzulegen, um Verwechslungen zu verhindern und sachgemäße Lagerbedingungen zu gewährleisten. Besondere Aufmerksamkeit ist auf die Lagerung von hitzeunbeständigen oder lichtempfindlichen Produkten zu richten. Es sind Lagertemperaturen festzulegen.

VII.22. Es ist ein System einzurichten, das die Unversehrtheit und Dichtigkeit der Behälter nach dem Befüllen gewährleistet, wenn von den Fertig- oder Zwischenprodukten besondere Risiken ausgehen. Zudem sind Verfahren für den Umgang mit Austritt oder Verschüttung einzurichten. Es sind auch Verfahren für die Befüllung und Verpackung einzurichten, um sicherzustellen, dass die jeweiligen festgelegten Grenzwerte (z.B. Dauer und/oder Temperatur) eingehalten werden.

VII.23. Die Handhabung von Phiolen (einschließlich ihrer Verschlüsse), die lebende biologische Arbeitsstoffe enthalten, hat so zu erfolgen, dass eine Kontamination anderer Produkte oder ein Entweichen der lebenden Arbeitsstoffe in die Arbeitsumgebung oder die äußere Umgebung verhindert wird. Die Viabilität solcher Organismen und ihre biologische Klassifizierung sind im Rahmen des Managements dieser Risiken zu berücksichtigen.

VII.24. Die Eignung des Primärverpackungsmaterials unter Berücksichtigung der Eigenschaften des Produkts und der Lagerbedingungen (z.B. Produkte, die bei extrem niedrigen Temperaturen gelagert werden sollten) ist zu gewährleisten. Es ist darauf zu achten, dass die Etiketten mit den extrem niedrigen Lagerungstemperaturen kompatibel sind.

VIII. Qualitätskontrolle

VIII.1. Da die Kontrollen biologischer Arzneimittel in der Regel biologische Analyseverfahren umfassen, die im Allgemeinen eine größere Variabilität aufweisen als physikalisch-chemische Determinanten, ist auf die Inprozesskontrollen besondere Aufmerksamkeit zu richten. Inprozesskontrollen sind auf geeigneten Produktionsstufen durchzuführen, um die Bedingungen zu überprüfen, die für die Qualität des Fertigprodukts entscheidend sind. Besondere Aufmerksamkeit gilt dabei Qualitätskontrollen bei Dauerkulturen.

VIII.2. Es kann eine kontinuierliche Überwachung der Daten während des Herstellungsprozesses erforderlich sein, z.B. der physikalischen Parameter während der Fermentation.

VIII.3. Es kann notwendig sein, Proben von Zwischenprodukten in geeigneten Mengen und unter sachgemäßen Lagerbedingungen zurückzuhalten, um eine Wiederholung oder Bestätigung einer Chargenkontrolle zu ermöglichen.

VIII.4. Können Zwischenprodukte über längere Zeiträume (Tage, Wochen oder länger) gelagert werden, so ist zu erwägen, Chargen des Fertigprodukts, die aus Materialien hergestellt wurden, die für ihre Verweilhöchstdauer im Prozess gelagert wurden, in das fortlaufende Stabilitätsprogramm aufzunehmen.

VIII.5. Für die fortlaufende Stabilitätsüberwachung können Tierversuche nötig sein. In Fällen, in denen keine alternativen Prüfmethoden verfügbar sind, kann die Häufigkeit der Versuche im Rahmen eines risikobasierten Ansatzes angepasst werden, um die Verwendung von Tieren für Versuchszwecke zu verringern. Es kann auch der Matrixing- oder der Bracketing-Ansatz angewendet werden, wenn dies im Stabilitätsprotokoll wissenschaftlich begründet ist.

VIII.6. Bei Zellprodukten sind Sterilitätsprüfungen an antibiotikafreien Zellkulturen oder Zellbänken durchzuführen, um nachzuweisen, dass keine Kontamination mit Bakterien oder Pilzen vorliegt, und um gegebenenfalls anspruchsvolle Organismen nachweisen zu können.

VIII.7. Bei biologischen Arzneimitteln mit kurzer Haltbarkeitsdauer (d. h. höchstens 14 Tage), für die vor Abschluss aller Qualitätskontrollen des Fertigprodukts (z.B. Sterilitätsprüfungen) eine Zertifizierung der Chargen durchgeführt werden muss, ist eine geeignete Kontrollstrategie einzuführen, die den besonderen Merkmalen des Produkts und des Herstellungsprozesses sowie den Kontrollen und Eigenschaften der Ausgangs- und Rohstoffe Rechnung trägt. Eine detaillierte Beschreibung des Freigabeverfahrens, einschließlich der Zuständigkeiten der an der Bewertung der Produktions- und Analysedaten beteiligten Personen, ist erforderlich. Die Wirksamkeit des Qualitätssicherungssystems muss kontinuierlich bewertet werden, u. a. müssen Protokolle so geführt werden, dass eine Trendbewertung möglich ist.

Ist eine Prüfung der Fertigprodukte aufgrund ihrer kurzen Haltbarkeit nicht möglich, so können alternative Methoden zur Gewinnung gleichwertiger Daten in Betracht gezogen werden, um eine Zertifizierung der ersten Charge zu ermöglichen (z.B. mikrobiologische Schnelltests). Das Verfahren für die Chargenzertifizierung und -freigabe kann in zwei oder mehr Schritten durchgeführt werden:

• Bewertung (durch eine benannte Person) der Chargenverarbeitungsprotokolle, der Ergebnisse der Umgebungsüberwachung (sofern verfügbar), aller Abweichungen von den Standardverfahren und der verfügbaren Analyseergebnisse,
• Bewertung der abschließenden analytischen Tests und anderer für die endgültige Zertifizierung durch die qualifizierte Person verfügbarer Informationen. Es muss ein Verfahren mit Beschreibung der Maßnahmen, die zu ergreifen sind, wenn die Testergebnisse außerhalb der Spezifikation liegen, bestehen. Solche Ereignisse sind umfassend zu untersuchen und die entsprechenden Korrektur- und Präventivmaßnahmen zur Vermeidung ihres erneuten Auftretens zu dokumentieren.

IX. Spezifische Anforderungen für ausgewählte Arzneimitteltypen

IX.1. Allergenpräparate

Für Allergenpräparate gelten folgende zusätzliche Anforderungen:

1. Die Ausgangsstoffe sind hinreichend detailliert zu beschreiben, damit in der Beschaffung Konsistenz gewährleistet ist, z.B. allgemeine und wissenschaftliche Bezeichnung, Herkunft, Art, Grenzwerte für Kontaminanten, Art der Sammlung. Von Tieren gewonnenes Material muss aus gesunden Quellen stammen. Für Kolonien (z.B. Milben, Tiere), die zur Gewinnung von Allergenen verwendet werden, sind geeignete Biosicherheitskontrollen vorzusehen. Allergenpräparate sind unter festgelegten Bedingungen zu lagern, damit sich ihr Zustand möglichst nicht verschlechtert.
2. Die Herstellungsschritte, einschließlich Vorbehandlung, Extraktion, Filtration, Dialyse, Konzentrierung oder Gefriertrocknung, sind detailliert zu beschreiben und zu validieren.
3. Die Modifizierungsprozesse zur Herstellung modifizierter Allergenextrakte (z.B. Allergoide ¹¹, Konjugate) sind zu beschreiben. Zwischenprodukte im Herstellungsprozess sind ebenfalls zu ermitteln und zu kontrollieren.
4. Mischungen von Allergenextrakten sind aus Einzelextrakten aus Ausgangsstoffen, die von einer Quelle stammen, herzustellen. Jeder Einzelextrakt ist als einzelner Wirkstoff zu betrachten.

Für rekombinante Allergene gelten ferner die zusätzlichen Anforderungen des Abschnitts IV.4.

IX.2. Immunseren tierischen Ursprungs

Für Immunseren tierischen Ursprungs gelten folgende zusätzliche Anforderungen:

1. Besondere Sorgfalt gilt der Kontrolle von Antigenen biologischen Ursprungs, um ihre Qualität, Konsistenz und Nichtkontamination durch Fremd-Agenzien zu gewährleisten. Die Vorbereitung der zur Immunisierung der Ursprungstiere verwendeten Stoffe (z.B. Antigene, Haptene ¹², Hilfsstoffe, Stabilisatoren) sowie die Lagerbedingungen für diese Materialien unmittelbar vor der Immunisierung müssen den dokumentierten Verfahren entsprechen.
2. Die Immunisierungs-, "Test-Bleed"- und "Harvest-Bleed"-Pläne müssen den Zulassungsbedingungen entsprechen.
3. Die Bedingungen für die Herstellung von Antikörper-Subfragmenten (z.B. Fab oder F(ab')2) und alle weiteren Modifikationen müssen den validierten Parametern entsprechen. Bestehen solche Enzyme aus mehreren Bestandteilen, so muss ihre Konsistenz gewährleistet sein.

IX.3. Impfstoffe

Für Impfstoffe gelten folgende zusätzliche Anforderungen:

1. Bei der Verwendung von Eiern muss der Gesundheitszustand aller bei der Erzeugung der Eier verwendeten Ursprungsbestände (unabhängig davon, ob es sich um spezifiziert pathogenfreie oder gesunde Bestände handelt) gewährleistet sein.
2. Die Unversehrtheit der für die Lagerung von Zwischenprodukten verwendeten Behälter und die Lagerungszeiten sind zu validieren.
3. Die Reihenfolge der Zugabe von Wirk-, Zusatz- und Hilfsstoffen bei der Formulierung eines Zwischen- oder Fertigprodukts muss den Spezifikationen entsprechen.
4. Umfasst die Herstellung oder Prüfung die Handhabung von Organismen einer höheren biologischen Sicherheitsstufe (z.B. panzootische Impfstoffstämme), so sind geeignete Containment-Maßnahmen zu ergreifen, die den einschlägigen nationalen Anforderungen entsprechen. Zum Zweck der Überprüfung müssen entsprechende Genehmigungen vorliegen.

IX.4. Rekombinante Arzneimittel

Für rekombinante Arzneimittel gelten folgende zusätzliche Anforderungen:

1. Die Prozessbedingungen während des Zellwachstums, der Proteinexpression und der Aufreinigung müssen den validierten Parametern entsprechen, um eine einheitliche Produktion mit festgelegter Verunreinigungsspanne zu gewährleisten. Je nach bei der Herstellung verwendetem Zelltyp können zusätzliche Maßnahmen erforderlich sein, um die virale Unbedenklichkeit zu gewährleisten. Umfasst der Herstellungsprozess mehrere Entnahmen, so muss die Zeitspanne der Dauerkultivierung innerhalb bestimmter Grenzen liegen.
2. Die Aufreinigungsprozesse zur Entfernung von unerwünschten Proteinen der Wirtszelle, Nukleinsäuren, Kohlenhydrate, Viren und anderen Verunreinigungen müssen innerhalb festgelegter validierter Grenzen erfolgen.

IX.5. Monoklonale Antikörperpräparate

Für monoklonale Antikörperpräparate gelten folgende zusätzliche Anforderungen:

1. Monoklonale Antikörper können aus Hybridomen oder mit der Technologie der rekombinierten DNS hergestellt werden. Um die Sicherheit und Qualität des Präparats zu gewährleisten, sind geeignete Kontrollmaßnahmen für die verschiedenen Ausgangszellen (einschließlich etwaiger Feederzellen) und Materialien, die zur Bestimmung der Hybridome/der Zelllinie verwendet werden, vorzusehen. Es muss überprüft werden, ob diese innerhalb der genehmigten Grenzwerte liegen. Die virale Unbedenklichkeit ist besonders wichtig. Daten, die von Produkten stammen, die über dieselbe Herstellungstechnologieplattform erzeugt werden, können zum Nachweis der Eignung akzeptiert werden.
2. Herstellungs- und Produktparameter am Ende eines Produktionszyklus (z.B. Temperatur, Ph-Wert, Dichte, Sauerstoff, Zellviabilität usw.) und für die vorzeitige Beendigung von Produktionszyklen sind festzulegen und zu überwachen.
3. Die Bedingungen für die Herstellung von Antikörper-Subfragmenten (z.B. Fab, F(ab')2 oder scFv) und alle weiteren Modifikationen (z.B. radioaktive Markierung, Konjugation, chemische Verknüpfung) müssen den validierten Parametern entsprechen.

IX.6. Aus genetisch veränderten/genomeditierten Tieren hergestellte Tierarzneimittel

Für aus genetisch veränderten/genomeditierten Tieren hergestellte Tierarzneimittel gelten folgende zusätzliche Anforderungen:

1. Die für die Herstellung verwendeten Tiere sind klar und eindeutig zu kennzeichnen, und es sind Vorkehrungen für den Fall des Verlusts der Primärkennzeichnung zu treffen.
2. Die Genalogie der Gründertiere bis hin zu den Produktionstieren ist zu dokumentieren. Da die genetisch veränderte/genomeditierte Linie von einem einzigen genetischen Gründertier abstammt, dürfen Materialien von verschiedenen genetisch veränderten/genomeditierten Linien nicht vermischt werden.
3. Die Bedingungen, unter denen das Produkt entnommen wird, müssen den Zulassungsbedingungen entsprechen. Der Entnahmeplan und die Bedingungen, unter denen Tiere unter Umständen aus der Produktion entfernt werden, müssen den genehmigten Verfahren und Akzeptanzgrenzen entsprechen.
4. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem Nachweis der gleichbleibenden Qualität der Chargen.

IX.7. Aus genetisch veränderten/genomeditierten Pflanzen hergestellte Tierarzneimittel

Für aus genetisch veränderten/genomeditierten Pflanzen hergestellte Tierarzneimittel gelten folgende zusätzliche Anforderungen:

1. Es können zusätzliche spezifische Maßnahmen erforderlich sein, um eine Kontamination der Master- und Arbeitsbanken für genetisch veränderte/genomeditierte Pflanzen durch pflanzliche Fremdstoffe und relevante Fremd-Agenzien zu verhindern. Die Stabilität des Gens innerhalb der festgelegten Anzahl Generationen ist zu überwachen.
2. Die Pflanzen sind klar und eindeutig zu kennzeichnen, und das Vorhandensein wichtiger Pflanzenmerkmale, einschließlich des Gesundheitszustands, ist während der gesamten Kulturzeit in festgelegten Zeitabständen zu überprüfen, um gleichbleibende Erträge zwischen den Kulturen zu gewährleisten.
3. Nach Möglichkeit sind Vorkehrungen zum Schutz der Kulturen vorzusehen, um das Risiko einer Kontamination durch Exposition gegenüber mikrobiologischen Erregern und einer Kreuzkontamination mit nicht zugehörigen Pflanzen so gering wie möglich zu halten. Es sind Maßnahmen zu ergreifen, um zu verhindern, dass Stoffe wie Pestizide und Düngemittel das Produkt verunreinigen. Es ist ein Überwachungsprogramm einzurichten und alle Ergebnisse sind zu dokumentieren. Jeder Vorfall ist zu untersuchen und es sind seine Auswirkungen auf die Fortführung der Kultur im Produktionsprogramm zu bestimmen.
4. Es sind Bedingungen festzulegen, unter denen Pflanzen aus der Produktion herausgenommen werden können. Für Materialien (z.B. Proteine von Wirtszellen), die den Aufreinigungsprozess beeinträchtigen können, sind Akzeptanzgrenzen festzulegen. Es muss überprüft werden, ob die Ergebnisse innerhalb der zulässigen Grenzwerte liegen.
5. Umgebungsbedingungen (Temperatur, Regen), die die Qualitätsmerkmale und den Ertrag des rekombinanten Proteins von der Aussaat über den Anbau bis zur Ernte und Zwischenlagerung des geernteten Materials beeinflussen können, sind zu dokumentieren. Bei der Ausarbeitung solcher Bedingungen sind die Grundsätze in Dokumenten wie der "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal Origin" ¹³ (Leitlinie der guten Anbau- und Sammelpraxis für Ausgangsstoffe pflanzlichen Ursprungs) zu berücksichtigen.
6. Besondere Aufmerksamkeit ist auf den Nachweis der gleichbleibenden Qualität der Chargen zu richten.

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Dieser Anhang enthält zusätzliche Anforderungen und spezifische Anpassungen der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen, die für bestimmte Arten von Tierarzneimitteln gelten.

Sofern nicht anders angegeben, gelten die Vorschriften dieses Anhangs zusätzlich zu den Vorschriften der Verordnung. Im Konfliktfall haben die besonderen Anforderungen dieses Anhangs Vorrang.

I. Pflanzliche Tierarzneimittel

I.1. Angesichts der Variabilität pflanzlicher Materialien ist die Kontrolle pflanzlicher Materialien (pflanzliche Stoffe und pflanzliche Zubereitungen), die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, besonders wichtig.

I.2. Pflanzliches Material, das bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet wird, muss von geeigneter Qualität sein. Die Auswahl des Saatguts sowie die Anbau- und Erntebedingungen sind wichtige Aspekte für die Qualität des pflanzlichen Stoffes und können die Einheitlichkeit des Fertigprodukts beeinflussen.

I.3. Tabelle 1 veranschaulicht die Anwendung bewährter Verfahren bei der Herstellung von Tierarzneimitteln.

Tabelle 1

I.4. Das bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendete pflanzliche Material muss folgende Anforderungen erfüllen:

1. Die Spezifikationen werden in Übereinstimmung mit der Zulassung festgelegt und umfassen Folgendes:
   • binomischer wissenschaftlicher Name der Pflanze (Gattung, Art, Unterart/Sorte und Autor (z.B. Linné); soweit angebracht, sind auch andere relevante Informationen wie der Name des Züchters und der Chemotyp anzugeben;
   • Angaben zur Herkunft der Pflanze (Herkunftsland oder -region und gegebenenfalls Anbau, Zeitpunkt der Ernte, Sammlungsverfahren, eventuell verwendete Pestizide, mögliche radioaktive Kontamination usw.);
   • welche(r) Pflanzenteil(e) verwendet wird/werden;
   • bei Verwendung von getrocknetem Pflanzenmaterial, Angabe des Trocknungsverfahrens;
   • Beschreibung des pflanzlichen Stoffes und seiner makroskopischen und mikroskopischen Untersuchung;
   • geeignete Identitätsprüfungen, gegebenenfalls solche auf Bestandteile mit bekannter therapeutischer Wirksamkeit oder Leitsubstanzen. Spezifische Unterscheidungstests sind erforderlich, wenn damit zu rechnen ist, dass ein pflanzlicher Stoff verfälscht bzw. ersetzt wird. Zu Identifizierungszwecken muss eine authentische Referenzprobe zur Verfügung stehen;
   • Wassergehalt pflanzlicher Stoffe, der gemäß dem Europäischen Arzneibuch zu bestimmen ist;
   • Gehalt der Bestandteile mit bekannter therapeutischer Wirksamkeit oder gegebenenfalls der Leitsubstanzen;
   • Methoden zur Bestimmung einer möglichen Pestizidkontamination und die zulässigen Grenzwerte in Übereinstimmung mit den Methoden des Europäischen Arzneibuchs oder, sofern nicht vorhanden, mit einem geeigneten validierten Verfahren, sofern nichts anderes bestimmt wird;
   • Untersuchungen zur Bestimmung einer Pilzkontamination und/oder mikrobiellen Kontamination, einschließlich Aflatoxine, anderer Pilztoxine, Schädlingsbefall, und zulässige Grenzwerte, soweit angebracht;
   • Prüfungen auf toxische Metalle sowie auf mögliche Kontaminanten und Verfälschungen, soweit angebracht;
   • Prüfungen auf Fremdstoffe, soweit angebracht;
   • weitere zusätzliche Prüfungen gemäß der allgemeinen Monografie des Europäischen Arzneibuchs zu pflanzlichen Stoffen oder nach speziellen Monografien pflanzlicher Stoffe, soweit angebracht.

   Jede Behandlung zur Verminderung der Kontamination mit Pilzen oder Mikroben oder eines anderen Befalls ist anzugeben.

   Die Spezifikationen müssen, soweit erforderlich, Einzelheiten zu Verfahren, Prüfungen und Grenzwerten für Rückstände enthalten.
   

2. Die Lieferanten pflanzlicher Materialien müssen sich an die gute Anbau- und Sammelpraxis halten. Die Lieferanten werden vom Hersteller des pflanzlichen Tierarzneimittels nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements geprüft. Solche Prüfungen können ausgelagert werden.

I.5. Hinsichtlich der Lagerbereiche für pflanzliches Material, das bei der Produktion von Tierarzneimitteln verwendet wird, sind folgende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen:

1. Es sind wirksame Maßnahmen zu treffen, um die Ausbreitung von Insekten, sonstigen Tieren oder Mikroorganismen zu verhindern, die mit dem pflanzlichen Stoff eingeschleppt werden, um Fermentation oder Schimmelwachstum und eine Kreuzkontamination zu verhindern. Für die Quarantäne eintreffender pflanzlicher Stoffe und für die zugelassenen pflanzlichen Stoffe sind getrennte geschlossene Bereiche vorzusehen;
2. die Lagerbereiche müssen gut belüftet und die Behälter so angeordnet sein, dass eine ungehinderte Luftzirkulation gewährleistet ist;
3. erforderlichenfalls sind besondere Feuchtigkeits-, Temperatur- oder Lichtschutzbedingungen festzulegen und zu überwachen.

I.6. Die Identität und Qualität pflanzlicher Materialien und pflanzlicher Arzneimittel werden im Einklang mit den einschlägigen aktuellen europäischen Leitlinien zu Qualität und Spezifikationen für pflanzliche Arzneimittel und traditionelle pflanzliche Arzneimittel oder gegebenenfalls im Einklang mit den Anforderungen spezieller einschlägiger Monografien des Europäischen Arzneibuchs festgestellt.

I.7. In den Verarbeitungsanweisungen sind die verschiedenen, mit dem pflanzlichen Stoff durchzuführenden Vorgänge wie Reinigen, Trocknen, Zerkleinern und Sieben, einschließlich Trocknungsdauer und -temperaturen, sowie die Methoden zur Kontrolle der Schnittgröße oder der Partikelgröße zu beschreiben. Es sind schriftliche Anweisungen zu erstellen und Protokolle zu führen, um sicherzustellen, dass jeder Behälter mit pflanzlichen Stoffen sorgfältig geprüft wird, um eine Fälschung bzw. Ersetzung oder das Vorliegen von Fremdkörpern wie Metall- oder Glasstücken, Tierteilen oder -exkrementen, Steinen, Sand oder Fäulnis sowie Anzeichen einer Zersetzung festzustellen.

In den Verarbeitungsanweisungen sind auch Sicherheitssiebverfahren oder andere Methoden zur Entfernung von Fremdkörpern sowie geeignete Verfahren für die Reinigung bzw. das Sortieren des Pflanzenmaterials vor der Lagerung des zugelassenen pflanzlichen Stoffes oder vor Beginn der Herstellung zu beschreiben.

Für die Produktion einer pflanzlichen Zubereitung müssen die Anweisungen Angaben zum Lösungsmittel, zur Dauer und Temperatur der Extraktion sowie zu etwaigen Konzentrierungsschritten und -verfahren enthalten.

I.8. Fällt bei der Verarbeitung (einschließlich Probenahme) Staub an, so ist der Einsatz einer Staubextraktion, speziell geeigneter Räumlichkeiten oder anderer Mittel in Betracht zu ziehen, um Kreuzkontamination zu verhindern und die Reinigung zu erleichtern.

I.9. Die für den Herstellungsprozess verwendeten Ausrüstungen und Filtermaterialien müssen mit dem Extraktionslösungsmittel kompatibel sein, um eine Freisetzung oder unerwünschte Absorption des Stoffes, die das Produkt beeinträchtigen könnte, zu verhindern.

I.10. Aufgrund der Heterogenität von Arzneipflanzen bzw. pflanzlichen Stoffen sind in Bezug auf die Probenahme folgende Maßnahmen durchzuführen:

1. Jede Charge wird durch eine eigene Dokumentation identifiziert;
2. eine Referenzprobe des Pflanzenmaterials ist erforderlich, insbesondere in den Fällen, in denen der pflanzliche Stoff nicht im Europäischen Arzneibuch oder in einem Arzneibuch eines anderen Mitgliedstaats beschrieben ist. Bei Verwendung von Pulvern werden Proben des ungemahlenen Pflanzenmaterials benötigt.

I.11. Das mit der Qualitätskontrolle beschäftigte Personal muss über besondere Sachkenntnis und Erfahrung in Bezug auf pflanzliche Stoffe, pflanzliche Zubereitungen und/oder pflanzliche Arzneimittel verfügen, um Identitätsprüfungen durchführen und Fälschungen, Pilzwachstum, Schädlingsbefall, mangelnde Gleichförmigkeit innerhalb einer Rohmateriallieferung usw. erkennen zu können.

II. Zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln bestimmte Tierarzneimittel

II.1. Da die Herstellung von Arzneimittel-Vormischungen die Verwendung großer Mengen pflanzlicher Stoffe erfordert, die unter Umständen Insekten und Nagetiere anlocken, ist es besonders wichtig, dafür zu sorgen, dass die Räumlichkeiten so konzipiert, ausgestattet und betrieben werden, dass das Risiko, dass Schädlinge in die Herstellungsstätte eindringen, so gering wie möglich ist. Es sind verstärkte Schädlingsbekämpfungssysteme einzurichten, um das Eindringen von Schädlingen zu überwachen und zu minimieren und gegebenenfalls Maßnahmen zu ergreifen.

II.2. Wegen der großen Staubmenge, die bei der Produktion von Bulkmaterial für Vormischungen anfällt, ist besonderes Augenmerk darauf zu richten, Kreuzkontaminationen zu vermeiden und die Reinigung zu erleichtern, z.B. durch die Installation von geschlossenen Transportsystemen und einer Staubabsaugung, soweit dies möglich ist. Die Installation solcher Systeme entbindet jedoch nicht von der Notwendigkeit, die Produktionsflächen regelmäßig zu reinigen.

II.3. Jene Teile des Verfahrens, die voraussichtlich einen erheblichen nachteiligen Einfluss auf die Stabilität des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe haben (z.B. Verwendung von Dampf bei der Herstellung von Pellets), müssen bei jeder Charge einheitlich durchgeführt werden.

II.4. Soweit möglich, muss die Herstellung von Vormischungen in speziell hierfür vorgesehenen Bereichen erfolgen, die nach Möglichkeit nicht zum Hauptherstellungsbetrieb gehören. Alternativ dazu müssen solche gesonderten Bereiche mit einer Pufferzone umgeben sein, um das Risiko der Kontamination anderer Produktionsbereiche zu minimieren.

III. Tierarzneimittel gegen Ektoparasiten

Tierarzneimittel gegen Ektoparasiten zur äußeren Anwendung können kampagnenweise in pestizidspezifischen Bereichen hergestellt und abgefüllt werden. Andere Kategorien von Tierarzneimitteln dürfen in diesen Bereichen jedoch nicht hergestellt werden.

IV. Liquida, Cremes UND Salben

Da Liquida, Cremes und Salben während der Herstellung besonders anfällig für mikrobielle und andere Verunreinigungen sein können, sind folgende Maßnahmen in Betracht zu ziehen:

1. Es wird empfohlen, geschlossene Systeme für Verarbeitung und Beförderung zu verwenden. In Fällen, in denen die Produkte oder offene gereinigte Behälter der Umgebungsluft ausgesetzt sind, ist eine wirksame Belüftung mit gefilterter Luft vorzusehen;
2. Tanks, Behälter, Rohrleitungen und Pumpen müssen so ausgelegt und installiert sein, dass sie leicht zu reinigen sind. Die Ausrüstung muss insbesondere möglichst wenige Toträume oder sonstige Stellen aufweisen, in denen sich Rückstände ansammeln und zu einer mikrobiellen Vermehrung führen können;
3. die Verwendung von Glasgerätschaften ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Für Teile, die mit dem Produkt in Berührung kommen, ist rostfreier Stahl von hoher Qualität häufig der geeignete Werkstoff;
4. die chemische und mikrobiologische Qualität des bei der Produktion verwendeten Wassers ist festzulegen und zu überwachen. Die Wartung von Wassersystemen ist sorgfältig durchzuführen, um das Risiko einer mikrobiellen Vermehrung zu vermeiden. Nach jeder chemischen Sanitisierung der Wassersysteme sollte eine Spülung nach einem validierten Verfahren vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass das Sanitisierungsmittel vollständig entfernt worden ist;
5. Material, das Fasern oder andere Verunreinigungen abgeben könnte, z.B. Kartons oder Holzpaletten, darf nicht in Bereiche gelangen, in denen Produkte oder gereinigte Behältnisse der Umgebungsluft ausgesetzt sind;
6. die Homogenität von Mischungen oder Suspensionen muss bei der Abfüllung gewahrt bleiben. Zu Beginn eines Abfüllvorgangs, nach Produktionsunterbrechungen und am Ende des Vorgangs ist besonders darauf zu achten, dass die Homogenität eingehalten wird;
7. wird das Fertigprodukt nicht sofort verpackt, so sind die maximale Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen festzulegen und einzuhalten.

V. Medizinische Gase

V.1. Geltungsbereich

Dieser Abschnitt enthält zusätzliche Anforderungen, die für die Herstellung von Tierarzneimitteln gelten, die medizinische Gase enthalten. Im Sinne dieses Abschnitts bezeichnet der Begriff "Gas" jede Substanz, die bei 1,013 bar und + 20°C vollständig gasförmig ist oder bei + 50°C einen Dampfdruck von mehr als 3 bar aufweist.

Im Ausnahmefall der kontinuierlichen Herstellung, in dem zwischen der Herstellung des Wirkstoffs und der Herstellung des Arzneimittels keine Zwischenlagerung des Gases möglich ist, fällt der gesamte Prozess (vom Ausgangsmaterial des Wirkstoffs bis zum medizinischen Fertigprodukt) in den Anwendungsbereich dieser Verordnung.

V.2. Personal

Das Personal wird speziell in Bezug auf die Gefahren geschult, die von diesen Produkten ausgehen; die Schulungsprogramme schließen auch die Fahrer von Tankfahrzeugen und das Personal von Auftragnehmern ein, welche die Qualität von medizinischen Gasen beeinflussen können (z.B. Mitarbeiter, die für die Wartung von Gasflaschen ¹ oder Ventilen zuständig sind).

V.3. Räumlichkeiten

V.3.1. Gasflaschen und mobile Flüssiggasbehälter ² sind in von nicht medizinischen Gasen getrennten Bereichen zu prüfen, vorzubereiten, abzufüllen und zu lagern, wobei zwischen diesen Bereichen kein Austausch von Gasflaschen oder mobilen Flüssiggasbehältern stattfinden darf. Es ist jedoch zulässig, andere Gase in denselben Bereichen zu prüfen, vorzubereiten, abzufüllen und zu lagern, sofern dies nach guter Herstellungspraxis geschieht.

V.3.2. Die Räumlichkeiten müssen so ausgelegt sein, dass sie separate, gekennzeichnete Bereiche für verschiedene Gase sowie eine klare Identifizierung und Trennung von Gasflaschen oder mobilen Flüssiggasbehältern je nach Verarbeitungsstufe bieten (z.B."Zur Kontrolle", "Zur Befüllung", "Quarantäne", "Zertifiziert", "Zurückgewiesen""Bereit zur Auslieferung"). Die einzusetzende Methode, um diese verschiedenen Stufen der Abtrennung zu erreichen, hängt von der Art, dem Umfang und der Komplexität des gesamten Prozesses ab. Es können gekennzeichnete Bodenflächen, Trennwände, Barrieren, Schilder, Etiketten oder andere geeignete Mittel verwendet werden.

V.3.3. Gasflaschen oder Heim-Flüssiggasbehälter ³ (sowohl aussortierte oder gewartete leere als auch befüllte) sind in Innenräumen zu lagern und vor ungünstigen Witterungsbedingungen zu schützen. Befüllte Gasflaschen oder mobile Flüssiggasbehälter sind in sauberem Zustand und entsprechend den Umgebungsbedingungen, in denen sie nach Auslieferung eingesetzt werden sollen, zu lagern.

V.3.4. In der Zulassung vorgeschriebene besondere Lagerungsbedingungen (z.B. für Gasgemische, bei denen eine Phasentrennung bei Gefrieren erfolgt) sind einzuhalten.

V.4. Ausrüstung

V.4.1. Die Ausrüstung muss so konstruiert sein, dass das richtige Gas in den richtigen Behälter gefüllt wird ⁴. In der Regel dürfen keine Querverbindungen zwischen Rohrleitungen mit unterschiedlichen Gasen vorhanden sein. Wenn Querverbindungen (z.B. Ausrüstungen zum Befüllen mit Mischungen) erforderlich sind, ist im Zuge des Qualifizierungsverfahrens sicherzustellen, dass kein Risiko einer Kreuzkontamination zwischen den verschiedenen Gasen besteht. Darüber hinaus müssen die Abfüllstationen ⁵ mit spezifischen Verbindungen ausgestattet sein. Der Gebrauch von Anschlüssen, die unterschiedlichen Standards entsprechen, an ein und derselben Abfüllstätte sowie der Gebrauch von Adaptern, die erforderlich sein können, um spezifische Abfüllanschlusssysteme zu überbrücken, sind sorgfältig zu kontrollieren.

V.4.2. Tanks ⁶ und Tankfahrzeuge ⁷ sollten für eine einzige und definierte Gasqualität bestimmt sein. Medizinische Gase können jedoch in denselben Tanks, Behältern zur Zwischenlagerung oder Tankfahrzeugen wie das jeweilige nicht-medizinische Gas gelagert oder transportiert werden, sofern die Qualität des nicht-medizinischen Gases mindestens der Qualität des medizinischen Gases entspricht, die Standards der guten Herstellungspraxis eingehalten werden und das Vorgehen nach den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements vertretbar ist.

V.4.3. Ein gemeinsames System zur Gaslieferung an Abfüllstationen für medizinische und nicht-medizinische Gase ist nur zulässig, wenn mit einer validierten Methode ein Rückfluss von der Gasleitung nicht medizinischer Gase zu der Leitung der medizinischen Gase verhindert wird.

V.4.4. Abfüllstationen sind ausschließlich für ein einziges medizinisches Gas oder nur für ein bestimmtes Gemisch medizinischer Gase zu verwenden. In Ausnahmefällen ist das Abfüllen von Gasen für nicht medizinische Zwecke aus Abfüllstationen zulässig, die für medizinische Gase vorgesehen sind, wenn dies ordnungsgemäß begründet ist und kontrolliert erfolgt. In diesen Fällen muss die Qualität des nicht-medizinischen Gases mindestens der erforderlichen Qualität des medizinischen Gases entsprechen, und die Standards der guten Herstellungspraxis sind einzuhalten. Darüber hinaus hat in solchen Fällen die Befüllung in Kampagnen zu erfolgen.

V.4.5. Reparatur- und Wartungsvorgänge (einschließlich Reinigung und Spülen ⁸ der Ausrüstung dürfen die Qualität der medizinischen Gase nicht beeinträchtigen. In den Verfahren sind insbesondere die Maßnahmen zu beschreiben, die nach Reparatur- und Wartungsvorgängen, bei denen die Systemintegrität verletzt wird, zu ergreifen sind. Insbesondere ist nachzuweisen, dass die Ausrüstung frei von Kontaminationen ist, welche die Qualität des Fertigprodukts vor seiner Freigabe zur Anwendung negativ beeinflussen könnten. Über derartige Maßnahmen sind Protokolle zu führen.

V.4.6. In einem Verfahren sind die Maßnahmen zu beschreiben, die zu ergreifen sind, wenn ein Tankfahrzeug (nach dem Transport von nicht-medizinischen Gasen unter den in Abschnitt V.4.2 genannten Bedingungen oder nach einem Wartungsvorgang) wieder zum Transport medizinischer Gase eingesetzt wird. Zu diesen Maßnahmen gehören auch geeignete analytische Tests.

V.5. Dokumentation

V.5.1. Die im Chargenprotokoll von medizinischen Gasen enthaltenen Daten müssen die wesentlichen Aspekte der Abfüllvorgänge für jeden befüllten Behälter nachvollziehbar belegen. Soweit angebracht, wird Folgendes dokumentiert:

• Produktname;
• Chargennummer;
• Datum und Uhrzeit des Abfüllprozesses;
• Identität der Person(en) für jeden wichtigen Arbeitsschritt (z.B. Räumung der Anlage, Entgegennahme, Vorbereitung der Abfüllung, Abfüllung usw.);
• Referenznummer(n) der Charge(n) für das/die für die Befüllung verwendete(n) Gas(e), einschließlich Statusangabe;
• eingesetzte Ausrüstung (z.B. Abfüllstation);
• Anzahl der Gasflaschen bzw. mobilen Flüssiggasbehälter vor dem Befüllen, einschließlich deren individueller Referenzcode und der Wasserkapazität(en);
• vor der Abfüllung durchgeführte Tätigkeiten;
• wichtige Parameter, die erforderlich sind, um eine korrekte Abfüllung unter Standardbedingungen zu gewährleisten;
• Ergebnisse der geeigneten Prüfungen, um sicherzustellen, dass die Gasflaschen bzw. mobilen Flüssiggasbehälter befüllt wurden;
• ein Muster des Chargenetiketts;
• Spezifikation des Fertigprodukts und Ergebnisse der Qualitätskontrollen (einschließlich Angabe des Kalibrierungsstatus der Testausrüstung);
• Anzahl der zurückgewiesenen Gasflaschen bzw. mobilen Flüssiggasbehälter mit individuellen Angaben zur Identifizierung und den Gründen für die Zurückweisung;
• eine detaillierte Auflistung aller Probleme und ungewöhnlichen Vorkommnisse sowie jede Abweichung von den Befüllungsanweisungen, abgezeichnet durch die Person, die diese gebilligt hat;
• Freigabebestätigung durch die sachkundige Person mit Datum und Unterschrift.

V.5.2. Protokolle sind für jede Gascharge, die zur Auslieferung in die Tanks von Gesundheitseinrichtungen vorgesehen ist, zu führen. Diese Protokolle umfassen, soweit zutreffend, Folgendes:

• Produktname;
• Chargennummer;
• Kennnummer des Tanks;
• Datum und Uhrzeit des Abfüllprozesses;
• Identifizierung der Person(en), die das Befüllen des Tanks (Tankfahrzeugs) durchführt;
• Angabe des beliefernden Tankfahrzeugs (Tanks), gegebenenfalls Angabe des Ausgangsgases;
• relevante Angaben zum Befüllungsvorgang;
• Spezifikation des Fertigprodukts und Ergebnisse der Qualitätskontrollen (einschließlich Angabe des Kalibrierungsstatus der Testausrüstung);
• eine detaillierte Auflistung aller Probleme und ungewöhnlichen Vorkommnisse sowie jede Abweichung von den Befüllungsanweisungen, abgezeichnet durch die Person, die diese gebilligt hat;
• Freigabebestätigung durch die sachkundige Person mit Datum und Unterschrift.

V.6. Produktion

V.6.1. Der Transfer und die Auslieferung von kryogenem und verflüssigtem Gas ⁹ erfolgt gemäß den folgenden Anforderungen:

1. Der Transfer von kryogenen oder verflüssigten Gasen aus dem Primärlager, einschließlich der Kontrollen vor dem Transfer, muss nach validierten Verfahren erfolgen, die so konzipiert sind, dass jegliche Kontamination vermieden wird. Die Transferschläuche müssen mit Rückschlagventilen ¹⁰ oder anderen geeigneten Alternativen ausgestattet sein. Flexible Anschlüsse, Kupplungsschläuche und Anschlussstücke müssen vor der Verwendung mit dem betreffenden Gas durchgespült werden.
2. Die zum Befüllen von Tanks und Tankfahrzeugen verwendeten Transferschläuche müssen mit produktspezifischen Anschlüssen ausgerüstet sein. Der Einsatz von Adaptern, die den Anschluss an Tanks und Tankfahrzeuge ermöglichen, die nicht für dieselben Gase bestimmt sind, muss angemessen kontrolliert werden.
3. Gaslieferungen können in Tanks eingefüllt werden, die schon Gas mit derselben definierten Gasqualität enthalten, sofern eine Probe belegt, dass die Qualität des gelieferten Gases akzeptabel ist. Diese Probe kann von dem anzuliefernden Gas oder nach der Einfüllung in den Lagertank entnommen werden.
4. Die Befüllung von bei Kunden vor Ort verbleibenden Tanks ist gemäß Abschnitt V.7.3 vorzunehmen.

V.6.2. Die Befüllung und Kennzeichnung von Gasflaschen und mobilen Flüssiggasbehältern erfolgt gemäß den folgenden Anforderungen:

1. Die Charge(n) eines Gases/von Gasen muss/müssen vor der Befüllung von Gasflaschen und mobilen Flüssiggasbehältern festgelegt, entsprechend ihrer Spezifikationen geprüft und zum Befüllen freigegeben sein.
2. Im Falle kontinuierlicher Prozesse sind adäquate Inprozesskontrollen durchzuführen, um sicherzustellen, dass das Gas den Spezifikationen entspricht.
3. Gasflaschen, mobile Flüssiggasbehälter und Ventile müssen den entsprechenden technischen Spezifikationen und einschlägigen Anforderungen der Zulassung entsprechen. Sie müssen einem einzelnen medizinischen Gas oder einem festgelegten Gemisch medizinischer Gase zugeordnet werden. Die Gasflaschen sind nach einschlägigen Standards farblich zu codieren. Sie müssen vorzugsweise mit Minimalrestdruckventil ¹¹ mit Rückströmverhinderung ausgestattet sein, um einen angemessenen Schutz vor Kontamination zu gewährleisten.
4. Gasflaschen, mobile Flüssiggasbehälter und Ventile sind vor dem ersten Gebrauch in der Produktion zu überprüfen und ordnungsgemäß zu warten. Werden Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung verwendet, so muss die Wartung gemäß den Anweisungen des Herstellers erfolgen.
5. Überprüfungen und Wartungsvorgänge dürfen die Qualität und Sicherheit des Arzneimittels nicht beeinträchtigen. Wasser für die Durchführung der Wasserdruckprüfung muss zumindest Trinkwasserqualität haben.
6. Im Rahmen der Überprüfungen und Wartungsarbeiten sind die Gasflaschen vor dem Einbau des Ventils einer inneren Sichtkontrolle zu unterziehen, um sicherzustellen, dass sie nicht mit Wasser oder anderen Verunreinigungen kontaminiert sind. Dies ist insbesondere erforderlich, wenn sie neu sind und erstmalig für medizinische Gase verwendet werden, im Anschluss an eine gesetzlich vorgeschriebene Wasserdruck- oder gleichwertige Prüfung, bei der das Ventil ausgebaut wird, oder wenn das Ventil ausgetauscht wird.
7. Nach dem Einbau ist das Ventil geschlossen zu halten, um jegliche Kontamination der Gasflasche zu verhindern. Bestehen Zweifel am Zustand des Inneren der Gasflasche, so ist das Ventil zu entfernen und das Innere der Gasflasche zu inspizieren, um sicherzustellen, dass es nicht verunreinigt ist.
8. Wartungs- und Reparaturvorgänge an Gasflaschen, mobilen Flüssiggasbehältern und Ventilen liegen in der Verantwortung des Herstellers des Arzneimittels. Im Fall der Vergabe von Unteraufträgen dürfen sie nur von genehmigten Unterauftragnehmern ausgeführt werden, und es werden hierüber Verträge - die technische Spezifikationen enthalten - aufgesetzt. Unterauftragnehmer sind zu auditieren, um sicherzustellen, dass angemessene Standards eingehalten werden.
9. Es ist ein System einzurichten, das die Rückverfolgbarkeit von Gasflaschen, mobilen Flüssiggasbehältern und Ventilen gewährleistet.
10. Vor Befüllung sind u. a. folgende Prüfungen durchzuführen:
    • Es ist eine Prüfung nach einem festgelegten Verfahren durchzuführen, um sicherzustellen, dass in jeder Gasflasche ein positiver Restdruck vorhanden ist.
      
      Ist eine Gasflasche mit einem Minimalrestdruckventil ausgerüstet und ist kein Anzeichen für einen positiven Restdruck vorhanden, ist das ordnungsgemäße Funktionieren des Ventils zu überprüfen. Wird festgestellt, dass das Ventil nicht ordnungsgemäß funktioniert, so ist die Gasflasche zur Wartung zu geben.
      
      Ist die Gasflasche nicht mit einem Minimalrestdruckventil ausgerüstet und ist kein positiver Restdruck vorhanden, so ist die Gasflasche auszusortieren und zusätzlichen Maßnahmen zu unterziehen, um sicherzustellen, dass sie nicht mit Wasser oder anderen Stoffen verunreinigt ist; zusätzliche Maßnahmen wie eine innere Sichtkontrolle mit anschließender Reinigung nach einem validierten Verfahren können in Betracht gezogen werden.
      
    • Kontrolle, um sicherzustellen, dass alle früheren Chargenetiketten entfernt wurden.
    • Kontrolle, ob beschädigte Produktetiketten entfernt und ersetzt wurden.
    • Äußere Sichtprüfung aller Gasflaschen, mobilen Flüssiggasbehälter und Ventile auf Beulen, Schweißschäden, Ablagerungen, sonstige Schäden und Verunreinigungen mit Öl oder Fett; erforderlichenfalls ist eine Reinigung durchzuführen.
    • Kontrolle des Anschlusses jeder Gasflasche oder jedes mobilen Flüssiggasbehälters, um festzustellen, ob es sich um den richtigen Anschluss für das jeweilige Gas handelt.
    • Kontrolle des Datums der nächsten anstehenden Prüfung des Ventils (bei Ventilen, die regelmäßig geprüft werden müssen).
    • Kontrolle der Gasflaschen oder mobilen Flüssiggasbehälter, um sicherzustellen, dass alle Prüfungen, die aufgrund nationaler oder internationaler Vorschriften erforderlich sind (z.B. Wasserdruck- oder gleichwertige Prüfung für Gasflaschen), durchgeführt wurden und weiterhin gültig sind.
    • Kontrolle, ob jede Gasflasche gemäß der Zulassung farblich kodiert ist (Farbkodierung aufgrund der einschlägigen nationalen oder internationalen Standards).
      
11. Gasflaschen, die zur Nachfüllung zurückgegeben werden, sind gemäß den in der Zulassung festgelegten Verfahren sorgfältig vorzubehandeln, um das Kontaminationsrisiko so gering wie möglich zu halten. Diese Verfahren, zu denen auch Evakuieren ¹² und/oder Spülen gehören, sind zu validieren ¹³.
12. Mobile Flüssiggasbehälter, die zur Nachfüllung zurückgegeben werden, sind gemäß den in der Zulassung festgelegten Verfahren sorgfältig vorzubehandeln, um das Kontaminationsrisiko so gering wie möglich zu halten. Insbesondere sind mobile Behälter ohne Restdruck nach einem validierten Verfahren vorzubehandeln.
13. Es sind geeignete Prüfungen durchzuführen, um sicherzustellen, dass jede Gasflasche bzw. jeder mobile Flüssiggasbehälter ordnungsgemäß befüllt worden ist.
14. Jede befüllte Gasflasche ist nach einem geeigneten Verfahren auf Dichtheit zu prüfen, bevor der Originalitätsverschluss angebracht wird. Durch das Prüfverfahren darf keine Verunreinigung in den Ventilauslass gelangen; die Prüfung ist gegebenenfalls nach der Entnahme einer Qualitätsprobe durchzuführen.
15. Nach dem Befüllen müssen die Gasflaschenventile mit Abdeckungen versehen werden, um die Auslässe vor Kontamination zu schützen. Gasflaschen und mobile Flüssiggasbehälter müssen mit Originalitätsverschlüssen versehen werden.
16. Jede Gasflasche oder jeder mobile Flüssiggasbehälter ist zu kennzeichnen. Die Chargennummer und das Verfallsdatum können auf gesonderten Etiketten angegeben werden.
17. Bei medizinischen Gasen, die durch Mischen von zwei oder mehr verschiedenen Gasen (inline vor dem Befüllen oder direkt in der Gasflasche) hergestellt werden, ist der Mischprozess zu validieren, um sicherzustellen, dass die Gase in jeder Gasflasche ordnungsgemäß gemischt vorliegen und das Gemisch homogen ist.

V.7. Qualitätskontrolle

V.7.1. Bei Gasflaschen müssen der Probenahmeplan und die durchzuführende Analyse folgende Anforderungen erfüllen, sofern in der Zulassung nichts anderes angegeben ist:

1. Bei einem einzigen medizinischen Gas, das über eine Mehrflaschenabfüllstation in Gasflaschen gefüllt wird, ist das Gas aus mindestens einer Flasche aus jedem Abfüllvorgang, beim Wechsel der Gasflaschen an der Abfüllstation, auf Identität und Gehalt zu prüfen.
2. Werden Gasflaschen einzeln mit einem einzigen medizinischen Gas befüllt, ist das Gas aus mindestens einer Gasflasche jedes nicht unterbrochenen Abfüllvorgangs auf Identität und Gehalt zu prüfen. Ein Beispiel für einen nicht unterbrochenen Abfüllvorgang ist die Produktion während einer Arbeitsschicht mit demselben Personal, derselben Ausrüstung und derselben abzufüllenden Gascharge.
3. Bei einem medizinischen Gas, das durch Mischen von zwei oder mehr Gasen in einer Gasflasche aus derselben Abfüllstation hergestellt wird, ist das Gas aus jeder Gasflasche auf Gehalt und Identität jeder Gaskomponente zu prüfen. Bei etwaigen Hilfsstoffen kann die Identitätsprüfung an einer Gasflasche pro Abfüllvorgang (oder bei Gasflaschen, die einzeln befüllt werden, pro nicht unterbrochenem Abfüllvorgang) durchgeführt werden. Es ist zulässig, im Fall eines validierten automatisierten Abfüllsystems weniger Gasflaschen zu testen.
4. Für vorgemischte Gase gelten, wenn eine kontinuierliche Inline-Prüfung des abzufüllenden Gemisches erfolgt, dieselben Grundsätze wie für Einzelgase. Für vorgemischte Gase gelten, wenn keine kontinuierliche Inline-Prüfung des abzufüllenden Gemisches erfolgt, dieselben Grundsätze wie für medizinische Gase, die durch das Mischen von Gasen in den Gasflaschen hergestellt werden.

Die Testung auf Wassergehalt sollte durchgeführt werden, soweit nicht anderweitig begründet.

V.7.2. Die Endkontrolle an mobilen Flüssiggasbehältern umfasst einen Test jedes Behälters auf Gehalt und Identität, sofern in der Zulassung nichts anderes bestimmt ist. Das chargenweise Testen ist nur zulässig, wenn nachgewiesen wurde, dass die kritischen Eigenschaften des Gases, das vor dem Nachfüllen in jedem Behälter verbleibt, gewahrt wurden.

V.7.3. Bei Kunden verbleibende Flüssiggasbehälter (Tanks in Gesundheitseinrichtungen oder Heim-Flüssiggasbehälter), die aus nur für diesen Zweck genutzten Tankfahrzeugen vor Ort nachgefüllt werden, müssen nach dem Befüllen nicht beprobt werden, sofern der Lieferung ein Analysezertifikat über den Inhalt des Tankfahrzeugs beigefügt ist. Es ist jedoch nachzuweisen, dass die Spezifikation des Gases in den Behältern über aufeinanderfolgende Nachfüllungen hinweg aufrechterhalten bleibt.

V.7.4. Referenzproben und Rückstellmuster sind nicht erforderlich, sofern nichts anderes bestimmt ist. Laufende Stabilitätsstudien sind nicht erforderlich, wenn Anfangsstabilitätsstudien durch bibliografische Daten ersetzt wurden ¹⁴.

VI. Unter Druck stehende dosierbare Aerosolpräparate zur Inhalation

VI.1. Allgemeines

VI.1.1. Die Herstellung von unter Druck stehenden dosierbaren Aerosol-Tierarzneimitteln mit Dosierventilen zur Inhalation muss unter Bedingungen erfolgen, die mikrobielle und partikelförmige Verunreinigungen auf ein Minimum reduzieren.

VI.1.2. Besonders wichtig sind die Qualitätssicherung der Ventilkomponenten und, bei Suspensionen, die Sicherstellung der Homogenität.

VI.2. Räumlichkeiten und Ausrüstungen

VI.2.1. Soweit möglich, sind Herstellung und Abfüllung in einem geschlossenen System durchzuführen.

VI.2.2. Werden Produkte oder gereinigte Bestandteile der Umgebungsluft ausgesetzt, so ist der Bereich mit gefilterter Luft zu versorgen; er muss mindestens den Anforderungen der Reinheitsklasse D entsprechen und darf nur durch Schleusen zu betreten sein.

VI.3. Produktion und Qualitätskontrolle

VI.3.1. Die Spezifikationen, Probenahme und Prüfung der Dosierventile müssen ihrer Komplexität angemessen Rechnung tragen.

VI.3.2. Die Einhaltung der Qualitätsanforderungen durch den Ventilhersteller ist zu prüfen.

VI.3.3. Sämtliche Flüssigkeiten (z.B. flüssige oder gasförmige Treibgase) sind so zu filtern, dass Partikel mit einer Größe von mehr als 0,2 Mikrometer zurückgehalten werden. Nach Möglichkeit ist eine weitere Filterung unmittelbar vor dem Abfüllen in Betracht zu ziehen.

VI.3.4. Behälter und Ventile sind nach einem validierten, für die Verwendung des Produkts geeigneten Verfahren zu reinigen, um sicherzustellen, dass keine Kontamination mit Fertigungshilfsmitteln (z.B. Schmierstoffen) oder eine unzulässige mikrobiologische Kontamination erfolgt. Nach der Reinigung sind die Ventile in sauberen, geschlossenen Behältern aufzubewahren, und es sind Vorkehrungen zu treffen, um bei der anschließenden Handhabung, z.B. bei der Entnahme von Proben, keine Kontamination zu verursachen. Die Behälter sind vor dem Abfüllen in sauberem Zustand in die Fülllinie zu speisen oder inline unmittelbar vor dem Abfüllen zu reinigen.

VI.3.5. Es sind Vorkehrungen zu treffen, um die Homogenität der Suspensionen während des gesamten Abfüllvorgangs an der Abfüllstelle zu gewährleisten.

VI.3.6. Bei Verwendung eines Zwei-Schritt-Abfüllverfahrens muss sichergestellt werden, dass in beiden Schritten das richtige Gewicht eingehalten wird, um die korrekte Zusammensetzung zu erreichen. Zu diesem Zweck wird bei jedem Schritt eine 100-prozentige Gewichtskontrolle empfohlen.

VI.3.7. Die Kontrollen nach der Abfüllung dienen dem Nachweis, dass keine unzulässige Undichtigkeit vorhanden ist. Jede Dichtigkeitsprüfung ist so durchzuführen, dass eine mikrobielle Verunreinigung oder Restfeuchtigkeit vermieden wird.

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I. Gegenstand

Die Anforderungen in diesem Anhang gelten für computergestützte Systeme, die im Zusammenhang mit der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, soweit diese Verwendung unter die gute Herstellungspraxis fällt. Die Verwendung von Computersystemen in Herstellungsstätten zu Zwecken, die nicht mit dem pharmazeutischen Qualitätssystem in Verbindung stehen (z.B. Personal- oder Geschäftsangelegenheiten usw.), ist von den Anforderungen in diesem Anhang nicht betroffen.

II. Allgemeine Bestimmungen

II.1. Die IT-Infrastruktur ¹, die bei der Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet wird, muss qualifiziert sein. Alle damit zusammenhängenden Software-Anwendungen sind zudem zu validieren. Der Umfang der Validierung beruht auf den Grundsätzen des Risikomanagements, wobei der Notwendigkeit Rechnung zu tragen ist, die Produktqualität und die Datenintegrität zu gewährleisten.

II.2. Die Auslagerung von Aufgaben/Vorgängen im Zusammenhang mit der Installation, Konfiguration, Validierung, Wartung und Änderung eines computergestützten Systems oder anderer damit verbundener Dienstleistungen oder zur Datenverarbeitung hat durch schriftlichen Vertrag zu erfolgen, in dem die Zuständigkeiten der einzelnen Parteien klar abgegrenzt werden.

II.3. Die Eignung des Auftragnehmers (gegebenenfalls auch durch Audits) ist anhand der Grundsätze des Risikomanagements zu bewerten.

II.4. Unterlagen, die mit kommerziell erhältlichen Standardprodukten mitgeliefert werden, sind vom Hersteller daraufhin zu überprüfen, ob die Anwenderanforderungen erfüllt sind.

II.5. Die Lieferanten von Software, die speziell für die Verwendung im Herstellungsprozess entwickelt bzw. auf diese ausgerichtet ist, müssen qualifiziert sein. Bei Bedarf und auf Ersuchen der Inspektoren muss der Hersteller von Tierarzneimitteln in der Lage sein, Informationen aus dem Qualitätssystem der Lieferanten oder Entwickler dieser spezifischen Software vorzulegen. Die vertraglichen Vereinbarungen zwischen den Softwarelieferanten und dem Hersteller von Tierarzneimitteln müssen entsprechende Bestimmungen enthalten.

III. Entwicklungsphase

III.1. Der Hersteller trifft alle zweckmäßigen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass das System dazu geeignet ist, die Qualität des Produkts, die Beständigkeit des Herstellungsprozesses und die Erreichung der Ziele des pharmazeutischen Qualitätssystems zu gewährleisten.

III.2. Die Spezifikationen der Anwenderanforderungen müssen die erforderlichen Funktionen des computergestützten Systems beschreiben und auf den Grundsätzen der Risikobewertung beruhen. Die Spezifikationen der Anwenderanforderungen müssen während des gesamten Lebenszyklus des computergestützten Systems rückverfolgbar sein.

III.3. Die Standards, Protokolle, Akzeptanzkriterien, Verfahren und Aufzeichnungen sind auf der Grundlage einer Risikobewertung zu begründen.

III.4. Die Validierungsunterlagen und -berichte müssen die maßgeblichen Schritte des gesamten Lebenszyklus abdecken. Die Validierungsunterlagen müssen Protokolle über die Änderungskontrolle (falls zutreffend) und Berichte über alle während des Validierungsprozesses festgestellten Abweichungen enthalten.

III.5. Es muss ein Prozess für die Validierung von maßgeschneiderten oder für den Kunden spezifisch angepassten computergestützten Systemen bereitstehen, der die formale Bewertung der Qualitäts- und Leistungsparameter sowie die diesbezügliche Berichterstattung für alle Lebenszyklusstufen des Systems gewährleistet.

III.6. Die Eignung der Prüfverfahren und Prüfszenarien ist nachzuweisen. Grenzwerte für Systemparameter (Prozessparameter), Datengrenzwerte und Fehlerbearbeitung sind gebührend zu berücksichtigen. Wenn automatisierte Prüfwerkzeuge verwendet werden, ist eine Bewertung ihrer Eignung, einschließlich der Umgebung, in der die Prüfung durchgeführt wird, erforderlich.

III.7. Bei der Überführung von Daten in ein anderes Datenformat oder System ist sicherzustellen, dass die Daten durch die Migration nicht verändert wurden (in Bezug auf Wert oder Bedeutung).

IV. Betriebsphase

IV.1. Es ist eine aktuelle Liste aller relevanten Systeme und ihrer Funktion (Verzeichnis) zu führen. Bei kritischen Systemen sind in der Systembeschreibung die physischen und logischen Vorkehrungen, Datenflüsse und Schnittstellen zu anderen Systemen oder Prozessen, etwaige Hardware- und Softwareanforderungen und Sicherheitsmaßnahmen anzugeben.

IV.2. Computergestützte Systeme, die Daten elektronisch mit anderen Systemen austauschen, müssen geeignete integrierte Prüfungen der korrekten und sicheren Dateneingabe und -verarbeitung umfassen.

IV.3. Bei manuell eingegebenen kritischen Daten ist eine zusätzliche Prüfung der Richtigkeit der Daten durchzuführen. Diese Prüfung kann von einem zweiten Bearbeiter oder anhand einer validierten elektronischen Methode durchgeführt werden. Die Kritikalität und die möglichen Folgen fehlerhafter oder falsch eingegebener Daten sind im Rahmen der Grundsätze des Risikomanagements zu behandeln.

IV.4. Die Daten sind sowohl physisch als auch elektronisch gegen Beschädigung zu sichern. Die Lesbarkeit und Richtigkeit der gespeicherten Daten sowie deren Zugänglichkeit müssen während des gesamten Aufbewahrungszeitraums gewährleistet sein.

IV.5. Alle maßgeblichen Daten sind regelmäßig zu sichern. Die Integrität und Richtigkeit der gesicherten Daten und die Möglichkeit der Datenwiederherstellung sind während der Validierung zu überprüfen und regelmäßig zu überwachen.

IV.6. Es ist sicherzustellen, dass elektronisch gespeicherte Daten ausgedruckt werden können. Von den Protokollen, die zur Chargenfreigabe herangezogen werden, müssen Ausdrucke erstellt werden können, aus denen hervorgeht, ob Daten seit ihrer Ersteingabe geändert wurden.

IV.7. Auf der Grundlage einer Risikobewertung kann es angebracht sein, die Erstellung von Protokollen über alle Änderungen, die für den Nachweis der Einhaltung der guten Herstellungspraxis relevant sind, und Löschungen in das System zu integrieren (ein systemgenerierter "Prüfpfad"). Im Falle einer Änderung oder Löschung relevanter Daten ist der Grund zu dokumentieren. Prüfpfade müssen verfügbar sein, in eine allgemein verständliche Form konvertierbar sein und regelmäßig überprüft werden.

IV.8. Änderungen an einem computergestützten System, einschließlich den Systemkonfigurationen, dürfen nur kontrolliert nach einem festgelegten Verfahren vorgenommen werden.

IV.9. Computergestützte Systeme sind regelmäßig einer Evaluierung zu unterziehen, um zu bestätigen, dass ihr Validierungsstatus fortbesteht und sie weiterhin den Anforderungen in diesem Anhang entsprechen. Diese Evaluierungen umfassen gegebenenfalls den aktuellen Funktionsumfang, Abweichungsprotokolle, Vorfälle, Probleme, Aktualisierungshistorie sowie Statusberichte zu Leistung, Zuverlässigkeit, Sicherheit und Validierung.

IV.10. Es müssen physische oder logische Kontrollen vorhanden sein, um den Zugang zu den computergestützten Systemen und zum Datenspeicherbereich auf befugte Personen zu beschränken. Es sind geeignete, der Kritikalität des computergestützten Systems entsprechende Methoden anzuwenden, um den unbefugten Zugang zum System zu verhindern.

IV.11. Die Erteilung, die Änderung und der Entzug von Zugangsgenehmigungen ist zu protokollieren.

IV.12. Die Identität der Anwender, die Daten generieren, ändern, bestätigen oder löschen, ist zu protokollieren, einschließlich des Tags und der Uhrzeit, an dem bzw. zu der diese Vorgänge stattgefunden haben.

IV.13. Alle Vorfälle, nicht nur Systemausfälle und Datenfehler, sind zu melden und zu bewerten. Die Ursache eines kritischen Vorfalls ist zu ermitteln und gegebenenfalls als Grundlage für die Implementierung von Abhilfe- und Präventivmaßnahmen heranzuziehen.

IV.14. Elektronische Protokolle können elektronisch abgezeichnet werden. Elektronische Signaturen sind dauerhaft mit dem zugehörigen Protokoll zu verknüpfen und müssen die Uhrzeit und das Datum ihrer Generierung enthalten.

IV.15. Wird ein computergestütztes System zur Protokollierung der Zertifizierung verwendet, so muss das System so konzipiert/gesteuert werden, dass nur die sachkundige Person die Chargen zertifizieren kann.

IV.16. Im Falle eines Systemausfalls ist die Kontinuität der Vorgänge, die zur Unterstützung kritischer Prozesse von computergestützten Systemen ausgeführt werden, zu gewährleisten (z.B. manuell oder mittels eines anderen alternativen Systems). Die Zeit, die für die Umsetzung der alternativen Vorkehrungen erforderlich ist, muss in angemessenem Verhältnis zu den Risiken stehen. Die umgesetzten Vorkehrungen sind zu dokumentieren und zu testen.

IV.17. Daten können archiviert werden. Diese Daten sind auf Zugänglichkeit, Lesbarkeit und Integrität zu prüfen. Wenn am System (z.B. Computerausrüstung oder -programme) maßgebliche Änderungen vorgenommen werden sollen, ist sicherzustellen, dass die Daten weiterhin abgerufen werden können, und sind entsprechende Tests durchzuführen.

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I. Gegenstand

Die in diesem Anhang festgelegten Anforderungen gelten für die Qualifizierung von Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmitteln und Systemen, die für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sowie für die Validierung des Herstellungsprozesses. Die Validierung der für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendeten computergestützten Systeme erfolgt gemäß den in Anhang IV festgelegten Anforderungen.

II. Allgemeine Anforderungen

II.1. Entscheidungen zum Anwendungsbereich und Umfang der Qualifizierung bzw. Validierung sind auf der Grundlage einer dokumentierten Risikobewertung zu treffen. Eine rückwirkende Qualifizierung bzw. Validierung ist nicht zulässig. Daten zur Stützung der Qualifizierungs- bzw. Validierungsstudien, die von Quellen außerhalb der firmeneigenen Programme des Herstellers stammen, können herangezogen werden, sofern diese Vorgehensweise begründet wird und ausreichende Gewähr dahin gehend besteht, dass die beabsichtigte Qualifizierung/Validierung dadurch zuverlässig gestützt wird.

II.2. Bei den Qualifizierungs- und Validierungstätigkeiten ist der Lebenszyklus der betreffenden Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel und Systeme sowie des betreffenden Tierarzneimittels zu berücksichtigen.

II.3. Alle geplanten Änderungen an Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmitteln, Systemen oder am Herstellungsprozess, die sich auf die Qualität des Tierarzneimittels auswirken können, sind förmlich zu dokumentieren und ihre Auswirkungen auf den Validierungsstatus oder die Kontrollstrategie sind zu untersuchen.

II.4. Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten dürfen nur von entsprechend geschultem Personal unter Einhaltung genehmigter Verfahren, unter anderem in Bezug auf die Berichterstattung, durchgeführt werden. Der gesamte Validierungslebenszyklus ist angemessen zu überwachen.

II.5. Die Schlüsselelemente des Qualifizierungs- und Validierungsprogramms der Betriebsstätte müssen im Rahmen eines Validierungsmasterplans oder eines gleichwertigen Dokuments klar definiert und dokumentiert werden, worin mindestens Informationen zu folgenden Punkten enthalten sein müssen oder auf diese verweisen werden muss:

1. allgemeines Qualifizierungs- und Validierungskonzept des Herstellers;
2. Organisationsstruktur, einschließlich der Aufgaben und Zuständigkeiten für Qualifizierungs- und Validierungstätigkeiten;
3. zusammenfassende Darstellung der Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel, Systeme und Herstellungsprozesse in der Betriebsstätte sowie ihres Qualifizierungs- bzw. Validierungsstatus;
4. Strategie für die Durchführung von Änderungen (Änderungskontrolle / Change Control) und das Abweichungsmanagement für Qualifizierung und Validierung;
5. Leitlinien zur Entwicklung von Akzeptanzkriterien;
6. Verweise auf Dokumente zur Stützung bzw. Protokollierung der Qualifizierung und Validierung;
7. Qualifizierungs- und Validierungsstrategie bzw. Qualifizierungs- und Validierungsplan für die Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel, Systeme oder Prozesse, gegebenenfalls auch in Bezug auf die Requalifizierung.

II.6. Für Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten ist ein Qualitätsrisikomanagementansatz anzuwenden. Bei Bedarf sind Risikobewertungen unter Berücksichtigung von im Laufe des Lebenszyklus gewonnenen umfassenderen Erkenntnissen zu wiederholen. Die Art und Weise, wie Risikobewertungen zur Unterstützung von Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten verwendet werden, ist zu dokumentieren.

II.7. Um die Integrität aller gewonnenen Daten zu gewährleisten, sind im Rahmen der Qualifizierungs- und Validierungsarbeiten geeignete Kontrollen durchzuführen.

III. Dokumentation

III.1. Alle im Zuge der Qualifizierung und Validierung erstellten Dokumente müssen durch hierfür qualifiziertes Personal gemäß den Bestimmungen im pharmazeutischen Qualitätssystem genehmigt und autorisiert werden.

III.2. Bei komplexen Qualifizierungs- bzw. Validierungsprojekten muss der Zusammenhang zwischen verschiedenen Dokumenten klar definiert sein.

III.3. Es sind Qualifizierungs- bzw. Validierungsprotokolle zu erstellen, in denen die kritischen Systeme, Eigenschaften und Parameter sowie die zugehörigen Akzeptanzkriterien definiert sind.

III.4. Qualifizierungsdokumente, z.B. für Installationsqualifizierung und Funktionsqualifizierung, können gegebenenfalls zusammengefasst werden.

III.5. Werden Qualifizierungs- bzw. Validierungsprotokolle und andere Unterlagen von einer dritten Partei bereitgestellt, die Validierungsdienstleistungen erbringt, muss hierfür qualifiziertes Personal in der Herstellungsstätte vor der Genehmigung deren Eignung und Übereinstimmung mit den internen Verfahren bestätigen. Protokolle von Lieferanten können vor der Verwendung durch zusätzliche Unterlagen/Prüfprotokolle ergänzt werden.

III.6. Alle wesentlichen Änderungen an den genehmigten Protokollen (z.B. in Bezug auf Akzeptanzkriterien, Betriebsparameter usw.), die während der Ausführung erfolgen, sind als Abweichung zu dokumentieren und wissenschaftlich zu begründen.

III.7. Ergebnisse, die nicht den vorab festgelegten Akzeptanzkriterien entsprechen, sind als Abweichung zu protokollieren und umfassend zu untersuchen. Die Auswirkungen auf den Qualifizierungs- bzw. Validierungsstatus sind im Bericht zu erörtern.

III.8. Prüfung und Schlussfolgerungen der Qualifizierung bzw. Validierung müssen Gegenstand eines Berichts sein, und die erhaltenen Ergebnisse sind zusammenzufassen und mit den Akzeptanzkriterien abzugleichen. Jede nachträgliche Änderung der Akzeptanzkriterien muss wissenschaftlich begründet werden, und es muss eine abschließende Empfehlung zum Ergebnis der Qualifizierung bzw. Validierung abgegeben werden.

III.9. Die formale Freigabe für die nächste Stufe des Qualifizierungs- bzw. Validierungsprozesses muss vom jeweils zuständigen Personal entweder im Rahmen der Genehmigung des Qualifizierungs- bzw. Validierungsberichts oder in Form eines separaten Übersichtsdokuments autorisiert werden. Eine Genehmigung unter Vorbehalt zur Einleitung der nächsten Qualifizierungs- bzw. Validierungsstufe kann erteilt werden, wenn bestimmte Akzeptanzkriterien oder Abweichungen nicht vollständig berücksichtigt wurden und eine dokumentierte Bewertung dahin gehend vorliegt, dass keine wesentlichen Auswirkungen auf den nächsten Arbeitsschritt zu erwarten sind.

IV. Qualifizierungsstufen für Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel und Systeme

IV.1. Bei den Qualifizierungsaktivitäten sind alle Stufen zu berücksichtigen, von der anfänglichen Entwicklung der Benutzeranforderungsspezifikation bis zur Endverwendung der Ausrüstung, der Einrichtung, des Betriebsmittels oder des Systems. Die spezifischen Stufen/Kriterien sind zwar an die besonderen Merkmale des jeweiligen Projekts anzupassen, dennoch sind die wichtigsten Stufen und einige Kriterien, die Bestandteil der einzelnen Stufen sein können, zu Orientierungszwecken in den Abschnitten IV.2 bis IV.7 aufgeführt.

IV.2. Benutzeranforderungsspezifikation

Spezifikationen für Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel oder Systeme sind im Rahmen einer Benutzeranforderungsspezifikation oder einer Funktionsspezifikation festzulegen. Die wesentlichen Qualitätselemente müssen zu diesem Zeitpunkt integriert und eventuelle Risiken auf ein akzeptables Niveau reduziert werden. Die Benutzeranforderungsspezifikation dient während des gesamten Validierungszyklus als Referenz.

IV.3. Designqualifizierung

Bei der Designqualifizierung handelt es sich um die dokumentierte Verifizierung, dass das für Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel oder Systeme vorgeschlagene Design für den vorgesehenen Zweck geeignet ist. Im Zuge der Designqualifizierung muss auch die Übereinstimmung des Designs mit der guten Herstellungspraxis nachgewiesen und dokumentiert werden. Die Anforderungen der Benutzeranforderungsspezifikation sind während der Designqualifizierung zu überprüfen.

IV.4. Werksabnahme/Abnahme der installierten Anlage

Die Ausrüstung kann gegebenenfalls vor der Lieferung am Standort des Lieferanten bewertet werden. Dies kann insbesondere bei neuartigen oder komplexen Technologien relevant sein.

Vor der Installation ist - gegebenenfalls am Standort des Lieferanten - zu bestätigen, dass die Ausrüstung der Benutzeranforderungsspezifikation bzw. der Funktionsspezifikation entspricht.

Sofern angemessen und begründet, können eine Überprüfung der Dokumentation sowie bestimmte Prüfungen im Rahmen der Werksabnahme oder während anderer Schritte erfolgen, ohne dass diese dann im Rahmen einer Installationsqualifizierung oder Funktionsqualifizierung in der Betriebsstätte wiederholt werden müssen. Dies gilt, sofern nachgewiesen wird, dass die Funktionalität durch den Transport und die Installation nicht beeinträchtigt wird.

Ergänzend zur Werksabnahme kann nach Eingang der Ausrüstung in der Herstellungsstätte eine Abnahme der installierten Anlage erfolgen.

IV.5. Installationsqualifizierung

Bei der Installationsqualifizierung handelt es sich um die dokumentierte Verifizierung, dass die installierten oder geänderten Ausrüstungen, Einrichtungen, Betriebsmittel oder Systeme dem genehmigten Design und den Empfehlungen des Herstellers entsprechen.

Die Installationsqualifizierung umfasst unter anderem Folgendes:

1. Überprüfung der ordnungsgemäßen Installation von Bauteilen, Instrumenten, Ausrüstungen und Rohrleitungen sowie der entsprechenden Dienstleistungen anhand der technischen Zeichnungen und Spezifikationen;
2. Überprüfung der ordnungsgemäßen Installation anhand der vorab festgelegten Kriterien;
3. Erfassung und Zusammenstellung von Betriebs- und Arbeitsanweisungen sowie Wartungsanforderungen des Lieferanten;
4. Kalibrierung der Instrumente;
5. Überprüfung der Baumaterialien.

IV.6. Funktionsqualifizierung

Bei der Funktionsqualifizierung handelt es sich um die dokumentierte Verifizierung, dass die installierten oder geänderten Ausrüstungen, Einrichtungen, Betriebsmittel oder Systeme im Rahmen aller vorgesehenen Funktionsbereiche nach Plan funktionieren. Die Funktionsqualifizierung erfolgt zwar in der Regel nach der Installationsqualifizierung, allerdings kann je nach Komplexität der Ausrüstung auch eine kombinierte Installations- und Funktionsqualifizierung durchgeführt werden.

Die Funktionsqualifizierung umfasst unter anderem Folgendes:

• Tests, die auf der Grundlage von Kenntnissen über Prozesse, Systeme und Ausrüstung entwickelt wurden, um sicherzustellen, dass das System wie vorgesehen funktioniert;
• Tests zur Bestätigung der oberen und unteren Funktionsgrenzen, einschließlich der ungünstigsten ("Worst-Case"-) Bedingungen.

IV.7. Verfahrensqualifizierung

Bei der Verfahrensqualifizierung handelt es sich um die dokumentierte Verifizierung, dass Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel oder Systeme auf der Grundlage der genehmigten Spezifikationen und des genehmigten Herstellungsprozesses wirksam und reproduzierbar funktionieren. Während dieser Schritt in der Regel nach erfolgreichem Abschluss der Installations- und Funktionsqualifizierung erfolgt, kann es in einigen Fällen angebracht sein, ihn in Verbindung mit der Funktionsqualifizierung oder der Prozessvalidierung durchzuführen.

Die Verfahrensqualifizierung muss Tests mit Produktionsmaterialien, geeigneten Ersatzmaterialien oder simulierten Produkten umfassen, die erwiesenermaßen unter normalen Betriebsbedingungen bei den ungünstigsten ("Worst-Case"-) Chargengrößen ein äquivalentes Verhalten aufweisen. Die Häufigkeit der Probenahme zur Bestätigung der Prozesskontrolle ist zu begründen.

Die Tests müssen den Funktionsbereich des vorgesehenen Prozesses abdecken, es sei denn, es liegen dokumentierte Nachweise aus den Entwicklungsphasen zur Bestätigung der Funktionsbereiche vor.

Sonstige Anforderungen

IV.8. Die Qualität von Dampf, Wasser, Luft und anderen Gasen ist nach der Installation gemäß dem vorstehend genannten Ansatz zu bestätigen. Bei Zeitraum und Umfang der Qualifizierung sind saisonale Schwankungen (sofern relevant) und der beabsichtigte Verwendungszweck des Betriebsmittels gebührend zu berücksichtigen.

IV.9. In Fällen, in denen ein direkter Kontakt mit dem Produkt bestehen kann (z.B. bei Heizungs-, Lüftungs- und Klimaanlagen) oder ein indirekter Kontakt möglich ist (z.B. bei Wärmetauschern), ist eine Risikobewertung durchzuführen, um etwaige Ausfallrisiken zu mindern.

IV.10. Die Qualifizierung der für die Primärverpackung verwendeten Ausrüstung hat für die minimalen und maximalen Funktionsbereiche zu erfolgen, die für die kritischen Prozessparameter wie Temperatur, Maschinengeschwindigkeit und Siegeldruck festgelegt wurden.

V. Requalifizierung

V.1. Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel und Systeme müssen in angemessener Häufigkeit reevaluiert werden, um zu bestätigen, dass sie weiterhin für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sind.

V.2. Die Notwendigkeit einer Requalifizierung (z.B. nach Änderungen an Ausrüstung/Systemen) ist anhand der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements zu bewerten.

VI. Prozessvalidierung

VI.1. Allgemeine Anforderungen

VI.1.1. Prozessvalidierung ist der dokumentierte Nachweis dafür, dass der Prozess, wenn er innerhalb der festgelegten Parameter durchgeführt wird, wirksam und reproduzierbar funktioniert, um ein Tierarzneimittel gemäß den erforderlichen Spezifikationen und Qualitätsmerkmalen und in Übereinstimmung mit den Zulassungsbedingungen herzustellen.

VI.1.2. Durch die Prozessvalidierung wird nachgewiesen, dass alle Qualitätsmerkmale und Prozessparameter, die für die Gewährleistung der erforderlichen Produktqualität wichtig sind, im Rahmen des Prozesses durchgängig eingehalten werden können. Die Einstufung von Prozessparametern und Qualitätsmerkmalen als kritisch oder nicht kritisch hat unter Berücksichtigung der verfügbaren Produkt- und Prozesskenntnisse ¹ und auf der Grundlage einer Risikobewertung zu erfolgen; sie ist ordnungsgemäß zu dokumentieren.

VI.1.3. Bevor die Tierarzneimittel in Verkehr gebracht werden, muss nachgewiesen werden, dass durch die Herstellungsprozesse durchgängig ein Produkt der erforderlichen Qualität in Übereinstimmung mit den in der Zulassung festgelegten Anforderungen produziert werden kann. Eine rückwirkende Validierung ist nicht zulässig.

VI.1.4. Die Prozessvalidierung von neuen Produkten muss alle für den Markt vorgesehenen Stärken und Herstellungsstätten abdecken. Bei neuen Produkten kann es auf der Grundlage umfassender Prozesskenntnisse aus der Entwicklungsphase in Verbindung mit einem geeigneten laufenden Prüfprogramm gerechtfertigt sein, einen Bracketing-Ansatz zu wählen.

VI.1.5. Bei der Prozessvalidierung von Produkten, die von einer Betriebsstätte zu einer anderen oder innerhalb derselben Betriebsstätte transferiert werden, kann die Anzahl der Validierungschargen durch die Anwendung eines Bracketing-Ansatzes verringert werden. Ein solches Vorgehen muss auf der Grundlage der vorhandenen Produktkenntnisse wissenschaftlich begründet sein. Sofern begründet, kann auch für unterschiedliche Stärken, Chargengrößen und Packungsgrößen bzw. Behältnisarten ein Bracketing-Ansatz angewendet werden.

VI.1.6. Für die Prozessvalidierung verwendete Chargen müssen in der Regel dieselbe Größe haben wie die vorgesehenen Chargen im Produktionsmaßstab; die Verwendung anderer Chargengrößen ist hinreichend zu begründen.

VI.1.7. Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel und Systeme, die für die Prozessvalidierung verwendet werden, müssen qualifiziert werden. Darüber hinaus sind die für die Prozessvalidierung verwendeten Prüfmethoden für ihren vorgesehenen Verwendungszweck zu validieren.

VI.1.8. Validierungschargen dürfen nur dann in den Verkehr gebracht werden, wenn dies vorab festgelegt wird und sofern sie der guten Herstellungspraxis (einschließlich der Akzeptanzkriterien für die Validierung oder der Kriterien der kontinuierlichen Prozessverifizierung) und den Zulassungsbedingungen entsprechen.

VI.2. Traditionelle Prozessvalidierung

VI.2.1. Beim sogenannten traditionellen Ansatz wird eine Anzahl von Chargen des Fertigprodukts unter Routinebedingungen hergestellt, um die Reproduzierbarkeit zu bestätigen.

VI.2.2. Obwohl es allgemein als akzeptabel gilt, dass mindestens drei aufeinanderfolgende Chargen, die unter Routinebedingungen hergestellt wurden, eine Validierung des Prozesses darstellen können, muss die Anzahl der für die Prozessvalidierung verwendeten Chargen anhand einer Risikobewertung begründet werden, bei der die Komplexität des Prozesses und die Variabilität der Prozessergebnisse sowie andere relevante Faktoren berücksichtigt werden.

Eine abweichende Chargenanzahl kann gerechtfertigt sein, wobei zu berücksichtigen ist, ob Standardherstellungsmethoden eingesetzt werden und ob bereits ähnliche Produkte oder Prozesse in der Betriebsstätte hergestellt bzw. angewandt werden. Im Rahmen einer laufenden Prozessüberprüfung kann es mitunter notwendig sein, eine anfängliche Validierung mit drei Chargen durch weitere Daten aus nachfolgenden Chargen zu ergänzen.

VI.2.3. Es ist ein Prozessvalidierungsprotokoll zu erstellen, in dem auf der Grundlage von Entwicklungsdaten oder Prozesskenntnissen Folgendes festgelegt wird: die kritischen Prozessparameter (d. h. Prozessparameter, deren Variabilität sich auf kritische Qualitätsmerkmale auswirkt und die daher überwacht oder kontrolliert werden müssen, um die gewünschte Produktqualität zu gewährleisten), die kritischen Qualitätsmerkmale (d. h. physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaften, die kontrolliert werden müssen, um die gewünschte Produktqualität zu gewährleisten) und die damit verbundenen Akzeptanzkriterien.

VI.2.4. Die Prozessvalidierungsprotokolle müssen unter anderem Folgendes umfassen:

1. kurze Beschreibung des Prozesses und Verweis auf das jeweilige Chargenverarbeitungsprotokoll;
2. Aufgaben und Zuständigkeiten;
3. Zusammenfassung der zu untersuchenden kritischen Qualitätsmerkmale;
4. Zusammenfassung der kritischen Prozessparameter und der zugehörigen Grenzwerte;
5. Zusammenfassung anderer (nicht kritischer) Merkmale und Parameter, die während der Validierung zu untersuchen oder zu überwachen sind, und die Gründe für ihre Auswahl;
6. Liste der zu verwendenden Ausrüstung bzw. Einrichtungen (einschließlich Mess-/Überwachungs-/Aufzeichnungsausrüstung) zusammen mit dem Kalibrierungsstatus;
7. Liste der Analysemethoden und gegebenenfalls Methodenvalidierung;
8. vorgeschlagene Inprozesskontrollen mit Akzeptanzkriterien und Gründe für die Auswahl der einzelnen Inprozesskontrollen;
9. zusätzlich durchzuführende Tests mit Akzeptanzkriterien;
10. Probenahmeplan und Begründung;
11. Methoden für die Protokollierung und Bewertung von Ergebnissen;
12. Chargenfreigabe- und -zertifizierungsprozess (falls zutreffend).

VI.3. Kontinuierliche Prozessverifizierung

VI.3.1. Bei Produkten, die mithilfe eines "Quality-by-Design"-Ansatzes entwickelt wurden und bei denen im Zuge der Entwicklung wissenschaftlich nachgewiesen wurde, dass die festgelegte Kontrollstrategie ein hohes Maß an Produktqualität gewährleistet, kann die kontinuierliche Prozessverifizierung als Alternative zur traditionellen Prozessvalidierung angewandt werden.

VI.3.2. Die zur Prozessverifizierung herangezogene Methode ist zu definieren. Es muss eine wissenschaftlich fundierte Kontrollstrategie für die erforderlichen Merkmale der eingehenden Materialien, kritischen Qualitätsmerkmale und kritischen Prozessparameter vorliegen. Die Kontrollstrategie ist regelmäßig zu bewerten. Prozessanalytische Technologien und die multivariate statistische Prozesskontrolle können als Hilfsmittel herangezogen werden.

VI.3.3. Die Anzahl der Chargen, die erforderlich sind, um nachzuweisen, dass der Prozess durchgängig ein Produkt der erwünschten Qualität in Übereinstimmung mit den Zulassungsbedingungen hervorbringt, ist von Fall zu Fall unter Berücksichtigung der Besonderheiten des Produkts und unter Anwendung der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements festzulegen.

VI.4. Hybrider Ansatz

VI.4.1. Eine Mischform aus dem traditionellen Ansatz und der kontinuierlichen Prozessverifizierung kann zum Einsatz kommen, wenn umfangreiche Produkt- und Prozesskenntnisse vorliegen, die durch Erfahrungswerte bei der Herstellung und historische Chargendaten gewonnen wurden.

VI.4.2. Dieser Ansatz kann auch für Validierungsaktivitäten nach Änderungen oder während der laufenden Prozessverifizierung Anwendung finden, auch dann, wenn das Produkt anfänglich mittels eines traditionellen Ansatzes validiert wurde.

VI.5. Fortlaufende Prozessverifizierung während des Lebenszyklus

VI.5.1. Die fortlaufende (oder kontinuierliche) Prozessverifizierung ist der dokumentierte Nachweis dafür, dass durch den Herstellungsprozess durchgängig ein Produkt der erforderlichen Qualität in Übereinstimmung mit den in der Zulassung festgelegten Anforderungen produziert werden kann. Die fortlaufende Prozessverifizierung ist unabhängig vom gewählten Ansatz der Prozessvalidierung (traditionell, kontinuierlich oder hybrid) anzuwenden.

VI.5.2. Umfang und Häufigkeit der fortlaufenden Prozessverifizierung sind unter Berücksichtigung des Prozessverständnisses und der Prozessleistung in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

VI.5.3. Die fortlaufende Prozessverifizierung ist gemäß einem genehmigten Protokoll oder gleichwertigen Dokumenten durchzuführen, und es ist ein Bericht zur Dokumentation der erzielten Ergebnisse zu erstellen. Gegebenenfalls sind statistische Instrumente heranzuziehen, um Schlussfolgerungen zu untermauern.

VI.5.4. Die fortlaufende Prozessverifizierung muss während des gesamten Produktlebenszyklus dazu verwendet werden, unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Produktqualitätsüberprüfung den Validierungsstatus des Produkts zu belegen. Schrittweise Änderungen im Laufe der Zeit sind ebenfalls zu berücksichtigen, und die Notwendigkeit zusätzlicher Maßnahmen, beispielsweise einer erweiterten Probenahme, ist zu prüfen.

VI.6. Begleitende Validierung

VI.6.1. In Ausnahmefällen, wenn ein besonders günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für das behandelte Tier besteht, kann es zulässig sein, dass ein Validierungsprogramm vor dem Beginn der Routineproduktion nicht beendet, sondern eine begleitende Validierung durchgeführt wird. Die Entscheidung über die Durchführung einer begleitenden Validierung muss jedoch begründet, dokumentiert und von hierfür befugtem Personal genehmigt werden.

VI.6.2. Wird der Ansatz einer begleitenden Validierung gewählt, müssen ausreichende Daten vorliegen, die den Schluss zulassen, dass alle Produktchargen einheitlich sind und die festgelegten Akzeptanzkriterien erfüllen. Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen sind formell zu dokumentieren und müssen der sachkundigen Person vor der Chargenzertifizierung vorliegen.

VII. Validierung der Prüfmethoden

VII.1. Analysemethoden, die im Rahmen der Herstellung oder Kontrolle von Tierarzneimitteln zum Einsatz kommen (einschließlich solcher, die der Validierung und Qualifizierung dienen), sind zu validieren. Bei der Validierung muss nachgewiesen werden, dass die Analysemethoden für den vorgesehenen Zweck geeignet sind.

VII.2. Analyseverfahren, die entweder im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben sind oder mit einer produktspezifischen Monografie in Verbindung stehen und gemäß dieser Monografie durchgeführt werden, gelten im Allgemeinen als validiert. In solchen Fällen ist zu prüfen, ob die validierte Prüfmethode für den vorgesehenen Zweck geeignet ist.

VII.3. Erfolgt eine mikrobielle Prüfung eines Produkts, ist die Methode zu validieren, um zu bestätigen, dass das Produkt die Rückgewinnung von Mikroorganismen nicht beeinflusst.

VII.4. Erfolgt eine mikrobielle Prüfung der Oberflächen in Reinräumen, ist die Prüfmethode zu validieren, um zu bestätigen, dass die Verwendung von Desinfektionsmitteln die Rückgewinnung von Mikroorganismen nicht beeinflusst.

VIII. Reinigungsvalidierung

VIII.1. Die Reinigungsvalidierung ist der dokumentierte Nachweis dafür, dass bei einem bestimmten Reinigungsverfahren Verunreinigungen, Rückstände von früheren Produkten und Reinigungsmittel reproduzierbar entfernt und unter eine vorab festgelegte Schwelle gesenkt werden. Eine Reinigungsvalidierung ist erforderlich, um die Wirksamkeit von Reinigungsverfahren für alle produktberührenden Ausrüstungsgegenstände zu belegen.

VIII.2. Sofern es wissenschaftlich begründet ist, können Simulationsmittel (d. h. Materialien, deren spezifische Eigenschaften denen des betreffenden Produkts stark ähneln) verwendet werden.

VIII.3. Sofern es hinreichend begründet ist, können ähnliche Arten von Ausrüstungsgegenständen für die Reinigungsvalidierung zusammengefasst werden.

VIII.4. Obwohl eine visuelle Überprüfung auf Reinheit Teil der Akzeptanzkriterien für die Reinigungsvalidierung ist, reicht dieses Kriterium allein in der Regel nicht aus. Darüber hinaus gilt die Durchführung weiterer Reinigungen und Prüfungen bis zum Erhalt akzeptabler Rückstandswerte nicht als akzeptables Vorgehen.

VIII.5. Es ist bekannt, dass die Reinigungsvalidierung einige Zeit in Anspruch nehmen kann und dass in solchen Fällen bis zum Abschluss der Validierung nach jeder Charge eine Verifizierung ² erforderlich ist. Wird dieser Ansatz gewählt, müssen ausreichend Daten aus der Verifizierung vorliegen, um die Schlussfolgerung zuzulassen, dass die Ausrüstung sauber ist und für eine weitere Verwendung zur Verfügung steht.

VIII.6. Bei der Validierung wird der Automatisierungsgrad des Reinigungsverfahrens berücksichtigt. Wird ein automatisches Verfahren verwendet, so ist der festgelegte normale Funktionsbereich der Betriebsmittel und der Ausrüstung zu validieren.

VIII.7. Es ist eine Bewertung durchzuführen, um die variablen Faktoren zu ermitteln, die die Wirksamkeit und Leistung des Reinigungsverfahrens beeinflussen (z.B. Bedienpersonal, Detailliertheit der Verfahren wie Spülzeiten usw.). Werden variable Faktoren ermittelt, so sind die ungünstigsten ("Worst Case"-) Situationen als Grundlage für die Reinigungsvalidierungsstudien heranzuziehen.

VIII.8. Die Grenzwerte für die Übertragung von Produktrückständen müssen auf einer toxikologischen Bewertung ³ beruhen. Die Begründung der gewählten Grenzwerte ist in einer Risikobewertung zu dokumentieren, die alle unterstützenden Referenzen enthält. Für die Entfernung aller verwendeten Reinigungsmittel sind ebenfalls Grenzwerte festzulegen. Bei den Akzeptanzkriterien ist die mögliche kumulative Wirkung mehrerer verwendeter Ausrüstungsgegenstände zu berücksichtigen. Folgende Anpassungen sind jedoch möglich:

1. Es ist bekannt, dass therapeutische Makromoleküle und Peptide bei Einwirkung extremer pH-Werte und/oder Hitze abgebaut werden und denaturieren und dadurch pharmakologisch unwirksam werden können. Unter diesen Umständen ist eine toxikologische Bewertung womöglich nicht anwendbar.
2. Ist eine Prüfung auf spezielle Produktrückstände nicht durchführbar, können andere repräsentative Parameter gewählt werden, z.B. der gesamte organisch gebundene Kohlenstoff (TOC) und die Leitfähigkeit.

VIII.9. Bei der Erstellung von Reinigungsvalidierungsprotokollen muss das Risiko einer Kontamination durch Mikroorganismen und Endotoxine berücksichtigt werden.

VIII.10. Der Einfluss des zeitlichen Intervalls zwischen Herstellung und Reinigung und zwischen Reinigung und Verwendung dient als Grundlage für die Festlegung der Standzeiten der ungereinigten und der gereinigten Ausrüstung für den Reinigungsprozess.

VIII.11. Bei der Kampagnenherstellung sind die Auswirkungen auf die Möglichkeit einer leichten Reinigung am Ende der Kampagne zu berücksichtigen. Die maximale Dauer einer Kampagne (Zeitangabe und/oder Anzahl der Chargen) dient als Grundlage für die Reinigungsvalidierung.

VIII.12. Wird ein "Worst-Case"-Produktansatz als Modell für die Reinigungsvalidierung verwendet, so ist eine wissenschaftliche Begründung für die Auswahl des ungünstigsten Produkts vorzulegen und der Einfluss von neuen Produkten zu bewerten. Zu den Kriterien für die Bestimmung des ungünstigsten Falles können Löslichkeit, Reinigungsfähigkeit, Toxizität und Potenz gehören.

VIII.13. In den Reinigungsvalidierungsprotokollen müssen die Probenahmestellen und die Gründe für die Auswahl dieser Stellen spezifiziert werden bzw. müssen entsprechende Verweise enthalten sein. Zudem sind die Akzeptanzkriterien festzulegen.

VIII.14. Die Probenahme kann je nach Produktionsausrüstung durch Wischen, Spülen oder auf andere Weise erfolgen. Die für die Probenahme verwendeten Materialien und Methoden dürfen das Ergebnis nicht beeinflussen. Es muss nachgewiesen werden, dass bei allen produktberührenden Materialien, die mithilfe der verwendeten Probenahmeverfahren in der Ausrüstung beprobt werden, eine Rückgewinnung möglich ist.

VIII.15. Um die Validierung der Reinigungsmethode zu belegen, muss das Reinigungsverfahren auf der Grundlage einer Risikobewertung in ausreichender Häufigkeit durchgeführt werden und den Akzeptanzkriterien entsprechen.

VIII.16. Ist ein Reinigungsprozess unwirksam oder für eine bestimmte Ausrüstung nicht geeignet, so ist eine spezielle Ausrüstung vorzusehen oder sind andere geeignete Maßnahmen durchzuführen.

VIII.17. Wird eine manuelle Reinigung der Ausrüstung durchgeführt, so muss die Wirksamkeit des manuellen Verfahrens in begründeter Häufigkeit bestätigt werden.

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1. Allgemeine Angaben zum Hersteller

1.1. Kontaktangaben des Herstellers

• Name und offizielle Anschrift des Herstellers.
• Name und Straße der Herstellungsstätte, der Gebäude und der Produktionseinheiten auf dem Gelände.
• Kontaktangaben des Herstellers, einschließlich der Telefonnummer des Personals, das bei Produktmängeln oder Rückrufen zu kontaktieren ist (diese Nummer muss stets operativ sein, auch außerhalb der Geschäftszeiten).
• Identifikationsnummer der Herstellungsstätte unter Verwendung eines Geolokalisierungssystems wie Galileo oder GPS. Darüber hinaus ist der Organisationsmanagementdienst (OMS) ¹ für Einreichungen im EWR obligatorisch.

1.2. Zugelassene pharmazeutische Herstellungstätigkeiten der Herstellungsstätte

• Eine Kopie einer gültigen Herstellungserlaubnis, die von der jeweils zuständigen Behörde ausgestellt wurde, ist als Anlage 1 beizufügen. Alternativ kann gegebenenfalls auf die EudraGMDP-Datenbank verwiesen werden. In Fällen, in denen die jeweils zuständige Behörde keine Herstellungserlaubnis erteilt hat, ist dies zu erläutern.
• Eine kurze Beschreibung der Herstellung, der Kontrolle, der Lagerung, der Einfuhr, der Ausfuhr, des Transports oder anderer Tätigkeiten, die von der/den zuständigen Behörde(n), einschließlich ausländischer Behörden, genehmigt wurden, unter Bezugnahme auf die zugelassenen Darreichungsformen/pharmazeutischen Tätigkeiten, sofern sie nicht unter die Herstellungserlaubnis fallen.
• Eine Liste mit der Art der Produkte, die derzeit in der Herstellungsstätte hergestellt werden, ist als Anhang 2 beizufügen, sofern dies nicht durch Anlage 1 oder Eintrag in EudraGMDP abgedeckt ist.
• Eine Liste der Inspektionen der guten Herstellungspraxis, die in den letzten fünf Jahren in der Herstellungsstätte durchgeführt wurden, einschließlich Daten und Name/Land der zuständigen Behörde, die die Inspektion durchgeführt hat.
• Eine Kopie des derzeitigen Zertifikats über die gute Herstellungspraxis oder alternativ ein Verweis auf die EudraGMDP-Datenbank ist als Anlage 3 beizufügen.

1.3. Sonstige in der Herstellungsstätte durchgeführte Herstellungstätigkeiten

• Gegebenenfalls Beschreibung von in der Herstellungsstätte ausgeführten nichtpharmazeutischen Tätigkeiten.

2. Qualitätsmanagementsystem des Herstellers

2.1. Das Qualitätsmanagementsystem des Herstellers

• Kurze Beschreibung der vom Unternehmen betriebenen Qualitätsmanagementsysteme und Verweis auf die angewandten Standards.
• Zuständigkeiten im Zusammenhang mit der Wartung des Qualitätssystems, einschließlich der Zuständigkeiten der Geschäftsleitung.
• Informationen über die Tätigkeiten, für die die Herstellungsstätte akkreditiert und zertifiziert ist, einschließlich Daten und Inhalt der Akkreditierungen und Namen der Akkreditierungsstellen.

2.2. Verfahren zur Freigabe von Fertigprodukten

• Ausführliche Beschreibung der Qualifikationsanforderungen (Ausbildung und Arbeitserfahrung) der befugten Person(en)/sachkundigen Person(en), die für die Verfahren der Chargenzertifizierung und der Freigabe zuständig ist/sind.
• Allgemeine Beschreibung des Verfahrens der Chargenzertifizierung und der Freigabe.
• Kurze Beschreibung des Prozesses der Chargenfreigabe, einschließlich der spezifischen Aufgaben der befugten Person/sachkundigen Person und der Vorkehrungen, mit denen die Konformität mit der Zulassung gewährleistet wird (falls zutreffend).
• Die Vereinbarungen zwischen den befugten Personen/sachkundigen Personen, wenn mehrere befugte Personen/sachkundige Personen beteiligt sind.
• Erklärung, ob im Rahmen der Kontrollstrategie die Prozessanalysetechnologie (PAT) oder die Echtzeit-Freigabe oder die parametrische Freigabe eingesetzt wird.

2.3. Verwaltung von Lieferanten und Auftragnehmern

• Ein kurzer Überblick über die Lieferkette und das externe Auditprogramm.
• Kurze Beschreibung des Qualifikationssystems von Auftragnehmern, Herstellern pharmazeutischer Wirkstoffe und anderen Lieferanten kritischer Materialien.
• Gegebenenfalls Maßnahmen, mit denen sichergestellt wird, dass die hergestellten Produkte den TSE-Leitlinien (transmissible spongiforme Enzephalopathie tierischen Ursprungs) entsprechen.
• Maßnahmen zur Bekämpfung von Fällen, in denen nachgeahmte/gefälschte Produkte, Bulkprodukte (d. h. unverpackte Tabletten), pharmazeutische Wirkstoffe oder Hilfsstoffe vermutet oder identifiziert werden.
• Inanspruchnahme externer wissenschaftlicher, analytischer oder sonstiger technischer Hilfe im Zusammenhang mit Herstellungs- oder Kontrolltätigkeiten.
• Eine Liste der Auftragshersteller und -laboratorien mit Anschriften und einschlägigen Kontaktinformationen sowie Flussdiagrammen der Lieferketten für ausgelagerte Herstellungs- und Qualitätskontrolltätigkeiten (z.B. Sterilisation von Primärverpackungsmaterial für aseptische Prozesse, Prüfung von Ausgangsrohstoffen usw.) ist als Anlage 4 vorzulegen.
• Kurzer Überblick über die Aufteilung der Zuständigkeiten zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer in Bezug auf die Einhaltung der Zulassung (sofern nicht unter 2.2 aufgeführt).

2.4. Qualitätsrisikomanagement

• Kurze Beschreibung der vom Hersteller angewandten Qualitätsrisikomanagementmethoden.
• Umfang und Schwerpunkt des Qualitätsrisikomanagements, einschließlich einer kurzen Beschreibung aller Tätigkeiten, die auf Unternehmensebene und vor Ort durchgeführt werden. Jede Anwendung des Qualitätsrisikomanagementsystems zur Vermeidung von Versorgungsunterbrechungen im Zusammenhang mit Herstellungsproblemen ist anzugeben.

2.5. Produktqualitätsüberprüfungen

• Kurze Beschreibung der angewandten Methoden.

3. Personal

• Als Anlage 5 ist ein Organigramm beizufügen, aus dem die Positionen/Titel in den Bereichen Qualitätsmanagement, Produktion und Qualitätskontrolle hervorgehen, einschließlich Geschäftsleitung und sachkundiger Personen.
• Anzahl der Beschäftigten, die in den Bereichen Qualitätsmanagement, Produktion, Qualitätskontrolle und Lagerung tätig sind.

4. Räumlichkeiten und Ausrüstung

4.1. Räumlichkeiten

• Kurze Beschreibung der Anlage, einschließlich Größe der Herstellungsstätte und Liste der Gebäude. Erfolgt die Produktion für verschiedene Länder in verschiedenen Gebäuden der Herstellungsstätte, so sind die Gebäude mit den vorgesehenen Märkten aufzulisten (sofern nicht unter 1.1 angegeben).
• Einfacher Plan oder Beschreibung der Herstellungsbereiche mit Angabe des Maßstabs (architektonische oder technische Zeichnungen sind nicht erforderlich).
• Layouts und Flussdiagramme der Produktionsbereiche, aus denen die Raumklassifizierung und das Druckgefälle zwischen den angrenzenden Bereichen hervorgehen und in denen die Produktionstätigkeiten (d. h. Mischung, Befüllung, Lagerung, Verpackung usw.) in den Räumen angegeben werden, sind als Anlage 6 vorzulegen.
• Anlage 6 muss auch Layouts von Lagerhäusern und Lagerbereichen enthalten, wobei gegebenenfalls besondere Bereiche für die Lagerung und Handhabung hochtoxischer, gefährlicher und sensibilisierender Materialien anzugeben sind.
• Gegebenenfalls kurze Beschreibung besonderer Lagerbedingungen, sofern diese nicht bereits in den Layouts angegeben sind.

4.1.1. Kurze Beschreibung der Heizungs-, Lüftungs- und Klimatisierungssysteme (HVAC):

• Grundsätze für die Bestimmung von Luftzufuhr, Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Druckgefälle und Luftaustauschraten, Luftumwälzungsverfahren (%).

4.1.2. Kurze Beschreibung der Wassersysteme:

• Qualitätsreferenzen für das erzeugte Wasser.
• Schematische Zeichnungen der Systeme sind als Anlage 7 beizufügen.

4.1.3. Kurze Beschreibung anderer relevanter Versorgungssysteme wie Dampf, Druckluft, Stickstoff usw.

4.2. Ausrüstung

4.2.1. Eine Liste der wichtigsten Produktions- und Kontrolllaborausrüstungen mit Angabe kritischer Ausrüstungsteile ist als Anlage 8 beizufügen.

4.2.2. Reinigung und Sanitisierung:

• Kurze Beschreibung der Reinigungs- und Sanitisierungsverfahren für mit dem Produkt in Kontakt kommende Oberflächen (d. h. manuelle Reinigung, automatische ortsgebundene Reinigung (Clean-in-Place usw.).

4.2.3. Von der guten Herstellungspraxis betroffene kritische computergestützte Systeme:

• Beschreibung der von der guten Herstellungspraxis betroffenen kritischen computergestützten Systeme (ausgenommen gerätespezifische speicherprogrammierbare Steuerungen).

5. Dokumentation

• Kurze Beschreibung des Dokumentationssystems (d. h. elektronisch, manuell).
• Gegebenenfalls ist eine Liste der Art der außerhalb der Herstellungsstätte gelagerten oder archivierten Dokumente/Protokolle (einschließlich gegebenenfalls Pharmakovigilanz-Daten) mit Name und Anschrift der Lagerstätte und einer Schätzung der Zeit, die für das Abrufen von Dokumenten aus dem Archiv außerhalb der Herstellungsstätte erforderlich ist, vorzulegen.

6. Produktion

6.1. Produktarten ²

• Art der hergestellten Produkte, einschließlich einer Liste der Darreichungsformen.
• Gehandhabte toxische oder gefährliche Stoffe (z.B. mit hoher pharmakologischer Aktivität und/oder mit sensibilisierenden Eigenschaften).
• Produktarten, die gegebenenfalls in einer fest zugeordneten Anlage oder auf Kampagnenbasis hergestellt werden.
• Gegebenenfalls verwendete Prozessanalysetechnologie (PAT): allgemeine Beschreibung der einschlägigen Technologie und der zugehörigen computergestützten Systeme.

6.2. Prozessvalidierung

• Kurze Beschreibung der allgemeinen Strategie für die Prozessvalidierung.
• Kurze Beschreibung der Strategie für die Aufbereitung oder Umarbeitung.

6.3. Materialmanagement und -lagerung

• Kurze Beschreibung der Vorkehrungen für den Umgang mit Materialien, die bei der Herstellung verwendet werden, einschließlich Verpackungsmaterialien sowie Bulkprodukten und Fertigprodukten. Probenahme, Quarantäne, Freigabe und Lagerung sind ebenfalls zu beschreiben.
• Kurze Beschreibung der Vorkehrungen für den Umgang mit zurückgewiesenen Materialien und Produkten.

7. Qualitätskontrolle (QK)

• Kurze Beschreibung der Qualitätskontrolltätigkeiten, die in der Herstellungsstätte in Bezug auf physikalische, chemische, mikrobiologische und biologische Prüfungen durchgeführt werden.

8. Transport, Beschwerden, Produktmängel und Rückrufe

8.1. Transportmodalitäten (je nach Rolle des Herstellers)

• Arten (Inhaber von Großhandelslizenzen, Inhaber von Herstellerlizenzen usw.) und Standorte (EU/EWR, USA usw.) der Unternehmen, an die die Produkte von der Herstellungsstätte aus versandt werden.
• Beschreibung des Systems, mit dem überprüft wird, ob jeder Kunde/Empfänger gesetzlich berechtigt ist, die Produkte vom Hersteller zu erhalten.
• Kurze Beschreibung des Systems zur Gewährleistung angemessener Umgebungsbedingungen während des Transits, z.B. Temperaturüberwachung/-kontrolle.
• Regelungen für den Produktvertrieb und Methoden zur Aufrechterhaltung der Rückverfolgbarkeit der Produkte.
• Maßnahmen, mit denen verhindert wird, dass die Produkte der Hersteller in die illegale Lieferkette gelangen.

8.2. Beschwerden, Produktmängel und Rückrufe

• Kurze Beschreibung des Systems für den Umgang mit Beschwerden, Produktmängeln und Rückrufen.

9. Selbstinspektionen

• Kurze Beschreibung des Systems für Selbstinspektionen mit Schwerpunkt auf den Kriterien für die Auswahl der bei den geplanten Inspektionen zu erfassenden Bereiche, den praktischen Vorkehrungen und den Folgemaßnahmen.

Anlagen

• Anlage 1: Kopie der gültigen Herstellungserlaubnis.
• Anlage 2: Liste der hergestellten Darreichungsformen, einschließlich der internationalen Freinamen (INN) oder (je nach Verfügbarkeit) der gebräuchlichen Bezeichnung der verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe.
• Anlage 3: Kopie eines gültigen Zertifikats über die gute Herstellungspraxis.
• Anlage 4: Liste der Auftragshersteller und -laboratorien mit Anschriften und Kontaktdaten sowie Flussdiagrammen der Lieferketten für diese ausgelagerten Tätigkeiten.
• Anlage 5: Organigramme.
• Anlage 6: Layout der Produktionsbereiche, einschließlich Material- und Personalströmen und allgemeiner Flussdiagramme für die Herstellungsprozesse der einzelnen Produktarten (Darreichungsform) sowie Layouts des Lagers und der Lagerbereiche.
• Anlage 7: Schematische Zeichnungen der Wassersysteme.
• Anlage 8: Liste der wichtigsten Produktions- und Laborausrüstungen.

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I. Allgemeine bestimmungen

Die Anforderungen in diesem Anhang gelten für die Verwendung ionisierender Strahlen bei der Herstellung von Tierarzneimitteln. Die in diesem Anhang festgelegten besonderen Anforderungen gelten nur für den Prozess, in dem ionisierende Strahlen eingesetzt werden. Andere Aspekte des Herstellungsprozesses müssen gegebenenfalls den in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen entsprechen.

Die anzuwendende Strahlungsdosis, einschließlich der entsprechenden Grenzwerte, ist in der Zulassung anzugeben.

II. Räumlichkeiten

Die Räumlichkeiten sind so auszulegen und zu betreiben, dass bestrahlte Behälter von nicht bestrahlten Behältern getrennt werden, um eine Kreuzkontamination zu vermeiden. Werden Materialien in geschlossenen Bestrahlungsbehältern gehandhabt, so ist es unter Umständen nicht erforderlich, Materialien für die Herstellung von Arzneimitteln von anderen Materialarten zu trennen, sofern nicht die Gefahr besteht, dass erstere durch letztere kontaminiert werden. Jede Möglichkeit einer Kontamination der Produkte durch Radionuklid aus der Quelle ist auszuschließen.

III. Ausrüstung

III.1. Dosimeter

III.1.1. Die verwendeten Dosimeter sind nach den einschlägigen Standards zu kalibrieren. Die Gültigkeitsdauer der Kalibrierung ist schriftlich mit einer angemessenen Begründung zu dokumentieren und einzuhalten.

III.1.2. Die Bestimmung der Kalibrierkurve der Dosimeter und die Messung der Veränderung ihrer Absorption nach der Bestrahlung hat in der Regel mit dem gleichen Gerät zu erfolgen. Wird ein anderes Gerät verwendet, so ist die absolute Absorption jedes Geräts festzustellen.

III.1.3. Je nach Art des verwendeten Dosimeters sind mögliche Ursachen für Ungenauigkeiten, einschließlich einer Änderung des Feuchtigkeitsgehalts, einer Temperaturänderung, der zwischen der Bestrahlung und der Messung verstrichenen Zeit oder der Dosisleistung, gebührend zu berücksichtigen.

III.1.4. Die Wellenlänge des Geräts, das zur Messung der Veränderung der Absorption von Dosimetern verwendet wird, und des Geräts, das zur Messung ihrer Dicke verwendet wird, ist regelmäßig in Abständen, die unter Berücksichtigung der Stabilität, des Zwecks und der Verwendung festgelegt werden, Kalibrierprüfungen zu unterziehen.

III.2. Bestrahlungsanlagen

III.2.1. Qualifizierung

III.2.1.1. Es ist durch geeignete Unterlagen nachzuweisen, dass die Bestrahlungsanlagen in der Lage sind, bei Betrieb gemäß den Prozessspezifikationen innerhalb der vorgegebenen Grenzwerte eine gleichbleibende Leistung zu erbringen. In diesem Zusammenhang sind die vorgegebenen Grenzwerte die Höchst- und Mindestdosen, die vom Bestrahlungsbehälter absorbiert werden sollen. Änderungen beim Betrieb der Bestrahlungsanlage, durch die dem Behälter ohne Wissen des Betreibers eine außerhalb dieser Grenzwerte liegende Dosis zugeführt wird, müssen ausgeschlossen sein.

III.2.1.2. Bei einer Änderung am Verfahren oder an der Bestrahlungsanlage, die sich auf die dem Bestrahlungsbehälter zugeführte Dosis auswirken könnte (z.B. Wechsel der Strahlenquellen), ist erneut zu prüfen, ob die Bestrahlungsanlage weiterhin innerhalb der vorgegebenen Grenzwerte eine gleichbleibende Leistung erbringt. Der Umfang der erforderlichen Prüfung hängt vom Ausmaß der Änderung an der Bestrahlungsanlage oder der Beladung ab.

III.2.2. Gamma-Bestrahlungsanlagen

III.2.2.1. Konstruktion

Bei der Konstruktion der Bestrahlungsanlage ist zu berücksichtigen, dass die Dosis, die von einem bestimmten Teil eines Bestrahlungsbehälters an einer beliebigen definierten Stelle der Bestrahlungsanlage empfangen wird, durch folgende Faktoren beeinflusst werden kann:

• die Aktivität und die Geometrie der Quelle
• den Abstand von der Quelle zum Behälter
• die Dauer der Bestrahlung, die durch die Einstellung des Timers oder die Fördergeschwindigkeit geregelt wird
• die Zusammensetzung und Dichte des Materials, einschließlich anderer Produkte, zwischen der Quelle und dem jeweiligen Teil des Behälters
• den Weg der Behälter durch ein Gerät für kontinuierliche Bestrahlung oder das Beladungsmuster einer Bestrahlungsanlage im Chargenmodus
• die Anzahl der Expositionszyklen

III.2.2.2. Dosiskartierung

Aus dem Dosiskartierungsverfahren müssen Mindest- und Höchstwert der absorbierten Dosen im Produkt und auf der Behälteroberfläche für eine vorgegebene Auswahl an Bestrahlungsanlagenparametern, Produktdichten und Beladungsmustern hervorgehen.

Für das Dosiskartierungsverfahren gilt Folgendes:

1. Die Bestrahlungsanlage ist mit Bestrahlungsbehältern zu beschicken, die Phantomprodukte oder ein repräsentatives Produkt mit einheitlicher Dichte enthalten. Dosimeter sind in mindestens drei beschickte Bestrahlungsbehälter einzubringen, die - umgeben von ähnlichen Behältern oder Phantomprodukten - durch die Bestrahlungsanlage durchgeführt werden. Ist das Produkt nicht gleichmäßig angeordnet, so sind die Dosimeter in eine größere Anzahl von Behältern einzubringen.
2. Die Anordnung der Dosimeter hängt von der Größe des Bestrahlungsbehälters ab. Bei Behältern bis 1 x 1 x 0,5 m könnte beispielsweise ein dreidimensionales Gitter von 20 cm geeignet sein, das so über den gesamten Behälter gelegt wird, dass die Außenflächen miterfasst werden. Wenn die voraussichtlichen Stellen mit der Mindest- und der Höchstdosis aus einer früheren Leistungsbewertung der Bestrahlungsanlage bekannt sind, könnten einige Dosimeter aus den Bereichen mit durchschnittlicher Dosierung entfernt und so angeordnet werden, dass sie in den Bereichen mit extremer Dosierung ein 10-cm-Gitter bilden.
3. Im Idealfall sind Referenzdosimeter zu verwenden, da diese eine höhere Genauigkeit aufweisen. Routinedosimeter sind zulässig, doch wird empfohlen, zusätzlich an den voraussichtlichen Stellen der Mindest- und der Höchstdosis und an der Stelle für die Routineüberwachung in jedem der verwendeten Bestrahlungsbehälter Referenzdosimeter anzubringen. Die gemessenen Dosiswerte beinhalten eine zufallsbedingte Messunsicherheit, die sich anhand der Abweichungen bei den Wiederholungsmessungen abschätzen lässt.
4. Die mit den Routinedosimetern gemessene Mindestdosis, die erforderlich ist, um sicherzustellen, dass alle Bestrahlungsbehälter die erforderliche Mindestdosis erhalten, ist unter Berücksichtigung der zufallsbedingten Messschwankungen der verwendeten Routinedosimeter einzustellen.
5. Die Parameter der Bestrahlungsanlage sind während der Dosiskartierung konstant zu halten, zu überwachen und zu protokollieren. Die Protokolle sind zusammen mit den Ergebnissen der Dosismessungen und allen anderen aufgezeichneten Werten aufzubewahren.

III.2.3. Elektronenbestrahlungsanlagen

III.2.3.1. Konstruktion

Bei der Konstruktion der Bestrahlungsanlage ist zu berücksichtigen, dass die Dosis, die von einem bestimmten Teil eines bestrahlten Produkts an einer beliebigen definierten Stelle der Bestrahlungsanlage aufgenommen wird, durch folgende Faktoren beeinflusst werden kann:

• die Merkmale des Strahls, d. h.: Elektronenenergie, mittlere Strahlungsintensität, Breite und Homogenität des Strahlenbündels
• die Fördergeschwindigkeit
• die Zusammensetzung und Dichte des Produkts
• die Zusammensetzung, Dichte und Dicke des Materials zwischen dem Austrittsfenster und dem jeweiligen Teil des Produkts
• der Abstand zwischen Austrittsfenster und Behälter

III.2.3.2. Dosiskartierung

Aus dem Dosiskartierungsverfahren müssen Mindest- und Höchstwert der absorbierten Dosen im Produkt und auf der Behälteroberfläche für eine vorgegebene Auswahl an Bestrahlungsanlagenparametern, Produktdichten und Beladungsmustern hervorgehen.

Für die Dosiskartierung sind die Dosimeter zwischen Schichten homogener Absorberfolien, die ein Phantomprodukt bilden, oder zwischen Schichten repräsentativer Produkte mit einheitlicher Dichte so anzubringen, dass innerhalb der maximalen Reichweite der Elektronen mindestens zehn Messungen durchgeführt werden können. Die Anforderungen gemäß Abschnitt III.2.2.2 Buchstaben b bis d gelten ebenfalls.

IV. Dokumentation

IV.1. Die Anzahl der angelieferten, bestrahlten und versandten Behälter ist untereinander und mit den zugehörigen Unterlagen abzugleichen. Jede Abweichung ist zu melden und zu beheben.

IV.2. Der Betreiber der Bestrahlungsanlage muss schriftlich den Bereich der Dosen zertifizieren, die jeder bestrahlte Behälter innerhalb einer Charge oder Lieferung erhalten hat.

IV.3. Die Prozess- und Kontrollprotokolle für jede Bestrahlungscharge sind von einer benannten verantwortlichen Person zu prüfen, abzuzeichnen und aufzubewahren.

IV.4. Die Dokumentation im Zusammenhang mit der Validierung/Qualifikation der Bestrahlungsanlage ist für einen Zeitraum von einem Jahr nach Ablauf des Verfalldatums bzw. von mindestens fünf Jahren nach der Freigabe des letzten in der Bestrahlungsanlage behandelten Produkts aufzubewahren, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

V. Behandlung

V.1. Allgemeine Bestimmungen

V.1.1. Die Bestrahlungsbehälter sind gemäß den bei der Validierung festgelegten spezifizierten Beladungsmustern anzuordnen.

V.1.2. Während des Prozesses ist die an die Bestrahlungsbehälter abgegebene Strahlendosis unter Anwendung validierter Dosimetrieverfahren zu überwachen. Das Verhältnis zwischen dieser Dosis und der vom Produkt im Behälter absorbierten Dosis muss während der Prozessvalidierung und im Rahmen der Qualifizierung der Bestrahlungsanlage bestimmt worden sein.

V.1.3. Es sind Strahlungsindikatoren zu verwenden, um bestrahlte und nicht bestrahlte Behälter zu unterscheiden. Sie dürfen jedoch weder als einziges Mittel zur Differenzierung verwendet noch als Hinweis auf eine zufriedenstellende Behandlung angesehen werden.

V.1.4. Eine gleichzeitige Behandlung von Behältern mit unterschiedlichen Produkten in der Bestrahlungskammer darf nur dann erfolgen, wenn nachgewiesen ist, dass die von den einzelnen Behältern aufgenommene Strahlendosis innerhalb der festgelegten Grenzwerte liegt.

V.1.5. Wird die erforderliche Strahlendosis anlagebedingt im Verlauf von mehr als einer Exposition oder mehr als einem Durchlauf erreicht, so ist dies im Rahmen des Vertrags anzugeben, einschließlich relevanter Angaben zu dem vorgegebenen Zeitraum. Ungeplante Unterbrechungen während der Bestrahlung, aufgrund derer der Bestrahlungsprozess die im Vertrag festgelegten Spezifikationen überschreitet, sind dem Auftraggeber mitzuteilen, der die sachkundige Person entsprechend informieren muss.

V.1.6. Nicht bestrahlte Produkte sind jederzeit von bestrahlten Produkten zu trennen. Zu den dafür geeigneten Methoden zählen die Verwendung von Strahlungsindikatoren und die geeignete Gestaltung der Räumlichkeiten.

V.2. Gamma-Bestrahlungsanlagen

V.2.1. Bei kontinuierlicher Behandlung ¹ gilt Folgendes:

1. Die Dosimeter sind so anzuordnen, dass mindestens zwei davon jederzeit der Bestrahlung ausgesetzt sind.
2. Es muss eine Bestätigung für die richtige Anordnung der Quelle gegeben sein und zwischen der Position der Quelle und der Förderbewegung muss eine Kopplung bestehen. Die Fördergeschwindigkeit ist kontinuierlich zu überwachen und zu protokollieren.

V.2.2. Bei Chargenbetrieb ² gilt Folgendes:

1. Mindestens zwei Dosimeter sind so anzubringen, dass sie im Bereich der Mindestdosis liegen.
2. Die Bewegung der Quelle und die Expositionszeiten für jede einzelne Charge sind zu überwachen und zu protokollieren.

V.2.3. Um eine bestimmte gewünschte Dosis zu erreichen, muss die Timereinstellung oder die Fördergeschwindigkeit je nach dem Zerfall bzw. der Anreicherung der Quelle angepasst werden. Die Gültigkeitsdauer der Einstellung der Zeit oder der Geschwindigkeit ist zu protokollieren und einzuhalten.

V.3. Elektronenbestrahlungsanlagen

V.3.1. An jedem Behälter ist ein Dosimeter anzubringen.

V.3.2. Die mittlere Strahlungsintensität, die Elektronenenergie, die Breite des Strahlenbündels und die Fördergeschwindigkeit sind kontinuierlich zu protokollieren. Diese Variablen sind mit Ausnahme der Fördergeschwindigkeit innerhalb der gemäß Abschnitt III.2.1 festgelegten vordefinierten Grenzwerte zu kontrollieren.

VI. Prozessvalidierung

VI.1. Durch die Prozessvalidierung ist nachzuweisen, dass das Produkt mit der beabsichtigten Dosis die erwarteten Ergebnisse erzielt.

VI.2. Die Validierung umfasst eine Dosiskartierung, um die Verteilung der Dosis innerhalb des Bestrahlungsbehälters bei der Verpackung des Produkts in einer bestimmten Konfiguration zu ermitteln.

VI.3. Die Spezifikation des Bestrahlungsprozesses muss mindestens Folgendes umfassen:

1. genaue Angaben zur Verpackung des Produkts;
2. das/die Beladungsmuster des Produkts innerhalb des Bestrahlungsbehälters. Ist eine Mischung von Produkten im Bestrahlungsbehälter zulässig, so ist besonders darauf zu achten, dass dichte Erzeugnisse nicht unterdosiert oder andere Produkte durch dichte Produkte verdeckt werden. Jede gemischte Anordnung von Produkten ist anzugeben und zu validieren;
3. das Beladungsmuster der Bestrahlungsbehälter um die Quelle (Chargenmodus) oder der Weg durch die Kammer (kontinuierlicher Modus);
4. die Höchst- und Mindestwerte der vom Produkt aufgenommenen Dosis sowie die damit verbundene Routinedosimetrie;
5. die Höchst- und Mindestwerte der vom Bestrahlungsbehälter absorbierten Dosis und die damit verbundene Routinedosimetrie zur Überwachung dieser absorbierten Dosis;
6. sonstige Prozessparameter, einschließlich Dosisleistung, maximaler Expositionsdauer, Anzahl der Expositionen usw.

Wird die Bestrahlung an einen Dritten ausgelagert, so sind die Buchstaben d und e in den Vertrag aufzunehmen.

VII. Mikrobiologische Überwachung

Die mikrobiologische Überwachung liegt in der Verantwortung des Herstellers des Tierarzneimittels. Gemäß der Zulassung ist vor der Bestrahlung gegebenenfalls eine Umgebungsüberwachung und eine Überwachung der mikrobiellen Belastung durchzuführen.

VIII. Unterauftragsvergabe

VIII.1. Wird die Strahlenbehandlung an einen Unterauftragnehmer vergeben, muss der Unterauftragnehmer über eine entsprechende Herstellungserlaubnis verfügen.

VIII.2. Der Hersteller des Tierarzneimittels trägt die Verantwortung für die Qualität des Produkts, einschließlich der Erreichung des Ziels der Bestrahlung. Der Unterauftragnehmer für den Bestrahlungsprozess hat sicherzustellen, dass die vom Hersteller geforderte Strahlendosis dem Bestrahlungsbehälter (d. h. dem äußersten Behälter, in dem die Produkte bestrahlt werden) zugeführt wird.

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I. Muster für die Bestätigung der Teilherstellung

[Briefkopf des Herstellers, der die Herstellungstätigkeit ausgeführt hat]

1. Name des Produkts und Beschreibung der Herstellungsstufe (z.B. Paracetamoltabletten, Primärverpackung in Blisterverpackungen).

2. Chargennummer.

3. Name und Anschrift der Herstellungsstätte, die die Teilherstellung durchführt.

4. Verweis auf die schriftliche Vereinbarung über die Zuständigkeiten beider Parteien (gemäß Artikel 43).

5. Bestätigung:

Hiermit bestätige ich, dass die in der schriftlichen Vereinbarung gemäß Abschnitt 4 genannten Herstellungsstufen in voller Übereinstimmung mit den in der EU geltenden Anforderungen an die gute Herstellungspraxis und den in der von [Auftraggeber/Hersteller, der die Charge zertifiziert und freigibt] bereitgestellten Vereinbarung beschriebenen Bedingungen durchgeführt wurden.

6. Name der sachkundigen Person, die die Teilherstellung bestätigt.

7. Unterschrift der sachkundigen Person, die die Teilherstellung bestätigt.

8. Datum der Unterzeichnung.

II. Muster für das Zertifikat über die Chargenfreigabe

[Briefkopf des Herstellers, der die Charge zertifiziert und freigibt]

1. Name, Stärke/Potenz, Darreichungsform und Packungsgröße (identisch mit dem Text auf der Verpackung des Fertigprodukts).

2. Chargennummer des Fertigprodukts.

3. Name des Bestimmungslands/der Bestimmungsländer der Charge, zumindest wenn sie innerhalb der EU liegen.

4. Zertifizierungserklärung:

Hiermit zertifiziere ich, dass alle Herstellungsstufen dieser Fertigproduktcharge in voller Übereinstimmung mit den in der EU geltenden Anforderungen an die gute Herstellungspraxis und den Anforderungen der Zulassung [nur bei Ausfuhr der Charge hinzuzufügen: im Bestimmungsland/in den Bestimmungsländern] durchgeführt wurden.

5. Name der sachkundigen Person, die die Charge zertifiziert.

6. Unterschrift der sachkundigen Person, die die Charge zertifiziert.

7. Datum der Unterzeichnung.

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I. Echtzeit-Freigabeprüfung

I.1. Im Rahmen einer Echtzeit-Freigabeprüfung kann die Prüfung des Endprodukts im Zusammenhang mit der Chargenfreigabe durch eine Kombination aus Inprozessüberwachung und -kontrollen ersetzt werden. Dieser Ansatz darf nur gewählt werden, wenn dies gemäß der Zulassung erlaubt ist.

I.2. Bei der Gestaltung der Strategie für die Echtzeit-Freigabeprüfung sind die folgenden Mindestkriterien zu berücksichtigen:

• Durch die vorgeschlagene Echtzeitmessung und Kontrolle der relevanten Inprozess-Materialattribute und -Prozessparameter müssen die entsprechenden Attribute des Fertigprodukts genau prognostiziert werden können.
• Es ist wissenschaftlich nachzuweisen, dass die Kombination der relevanten bewerteten Materialattribute und Prozesskontrollen, die die Prüfung des Endprodukts ersetzen sollen, geeignet ist.
• Die kombinierten Prozessmessungen (Prozessparameter und Materialattribute) und alle anderen während des Herstellungsprozesses generierten Prüfdaten müssen eine solide Grundlage für die Entscheidung über die Chargenfreigabe bilden.

I.3. Im Rahmen des pharmazeutischen Qualitätssystems wird eine Strategie für Echtzeit-Freigabeprüfungen integriert und kontrolliert, insbesondere in Bezug auf:

1. Personal: Die Durchführung von Echtzeit-Freigabeprüfungen erfordert die Involvierung eines funktionsübergreifenden/multidisziplinären Teams mit einschlägiger Erfahrung auf Gebieten wie Technik, Analytik, chemometrische Modellierung oder Statistik.
2. Kontrollstrategie: Bei der Durchführung von Echtzeit-Freigabeprüfungen ist es von entscheidender Bedeutung, die Stabilität der während des Herstellungsprozesses angewandten Kontrollen und ihre Eignung zu gewährleisten, um die Qualität des Produkts und eine gleichbleibende Produktion sicherzustellen. Die Kontrollstrategie wird über den gesamten Lebenszyklus unter Berücksichtigung der erworbenen Kenntnisse und im Einklang mit den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements angepasst.
3. Änderungsmanagement: Die in Artikel 26 Absatz 3 festgelegten Anforderungen sind bei der Durchführung von Echtzeit-Freigabeprüfungen besonders relevant.
4. Validierungs- und Qualifizierungspolitik: Die Qualifizierung und Validierung von Analysemethoden innerhalb ¹ und außerhalb ² der Prozesslinie ist bei der Implementierung von Echtzeit-Freigabeprüfungen besonders wichtig, insbesondere wenn fortschrittliche Analysemethoden angewandt werden. Besondere Aufmerksamkeit ist der Stelle in der Herstellungsausrüstung zu widmen, an dem sich die Probenahmesonde befindet;
5. jegliche Abweichungen und Prozessfehler sind gründlich zu untersuchen und etwaige negative Trends, die auf eine Änderung des Kontrollzustands des Prozesses, der Ausrüstung oder der Einrichtungen hindeuten, sind angemessen nachzuverfolgen;
6. es ist wichtig, über den gesamten Lebenszyklus eines Produkts hinweg ein kontinuierliches Lernen durch Datenerhebung und -analyse sicherzustellen. Die Hersteller müssen Daten (einschließlich Datentrends) wissenschaftlich bewerten, um Möglichkeiten der Verbesserung von Qualität und/oder Konsistenz zu prüfen. Für die Umsetzung von Änderungen gilt Artikel 26 Absatz 3.

I.4. Wenn in der Zulassung Echtzeit-Freigabeprüfungen genehmigt wurden, ist dieser Ansatz bei der Chargenfreigabe routinemäßig anzuwenden und darf nicht durch eine Prüfung des Endprodukts ersetzt werden (es sei denn, die Zulassungsbedingungen werden geändert). Falls die Ergebnisse der Echtzeit-Freigabeprüfungen ungenügend sind oder die Tendenz dazu zeigen, ist eine gründliche Untersuchung durchzuführen. Die Ergebnisse der Untersuchung sind bei der Entscheidung über die Chargenfreigabe gebührend zu berücksichtigen (die Freigabe darf nur erfolgen, wenn festgestellt wurde, dass das Produkt den Zulassungsbedingungen und der guten Herstellungspraxis entspricht). Die Entwicklungen sind in geeigneter Weise nachzuverfolgen.

I.5. Die Attribute (z.B. Homogenität des Inhalts), die indirekt durch genehmigte Echtzeit-Freigabeprüfungen kontrolliert werden, müssen im Analysezertifikat für Chargen aufgeführt sein. Das zugelassene Verfahren für die Prüfung des Endprodukts ist anzugeben und die Ergebnisse sind als "Konform, wenn getestet" mit der folgenden Fußnote anzugeben: "Durch genehmigte Echtzeit-Freigabeprüfungen kontrolliert".

II. Parametrische Freigabe

II.1. Die parametrische Freigabe für im Endbehältnis sterilisierte Produkte ist die Freigabe einer Charge nach der Überprüfung kritischer Prozesskontrollparameter, nicht aber die Prüfung des Endprodukts auf Sterilität. Es gelten die in Anhang I festgelegten Anforderungen an die Sterilisation im Endbehältnis.

II.2. Bei einer Prüfung des Endprodukts auf Sterilität lassen sich Kontaminationen nur begrenzt nachweisen, da im Verhältnis zur Gesamtchargengröße nur eine geringe Anzahl von Proben verwendet wird und zudem Kulturmedien nur das Wachstum einiger, aber nicht aller Mikroorganismen stimulieren können. Daher können durch eine Prüfung des Endprodukts auf Sterilität nur größere Fehler im Sterilitätssicherungssystem erkannt werden (d. h. ein Fehler, der zur Kontamination einer großen Anzahl von Produkteinheiten oder zu einer Kontamination durch die spezifischen Mikroorganismen führt, deren Wachstum durch die vorgeschriebenen Medien begünstigt wird). Demgegenüber können Daten, die bei Inprozesskontrollen (z.B. mikrobielle Belastung des Produkts vor der Sterilisation oder Umgebungsüberwachung) und bei der Überwachung der relevanten Sterilisationsparameter erhoben werden, genauere und relevantere Informationen zur Unterstützung der Sterilitätssicherung des Produkts liefern.

II.3. Die parametrische Freigabe darf nur bei Produkten erfolgen, die in ihrem Endbehältnis entweder mit feuchter Hitze, trockener Hitze oder ionisierender Strahlung (dosimetrische Freigabe) gemäß den Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs sterilisiert werden. Darüber hinaus muss der Hersteller die Einhaltung der guten Herstellungspraxis nachweisen können und ein solides Programm zur Sterilitätssicherung besitzen, um eine gleichbleibende Prozesskontrolle und ein gleichbleibendes Prozessverständnis nachzuweisen.

II.4. Das Sterilitätssicherungsprogramm muss dokumentiert werden und mindestens die Identifizierung und Überwachung der kritischen Prozessparameter, die Entwicklung des Sterilisationszyklus und deren Validierung, die Validierung der Unversehrtheit des Behälters/der Verpackung, die Kontrolle der Keimbelastung, das Umgebungsüberwachungsprogramm und relevante Aspekte in Bezug auf Personal, Räumlichkeiten, Ausrüstung und Versorgungseinrichtungen umfassen.

II.5. Das Risikomanagement ist ein wesentlicher Aspekt der parametrischen Freigabe und ihr Schwerpunkt muss auf der Minderung der Faktoren liegen, die das Risiko erhöhen, dass die Sterilität in den einzelnen Einheiten jeder Charge nicht erreicht oder nicht aufrechterhalten wird. Wird ein neues Produkt oder ein neues Verfahren für die parametrische Freigabe in Betracht gezogen, so ist während der Prozessentwicklung eine Risikobewertung durchzuführen, gegebenenfalls einschließlich einer Bewertung der Produktionsdaten vorhandener Produkte. Wird ein vorhandenes Produkt oder Verfahren in Betracht gezogen, so muss die Risikobewertung eine Bewertung der in der Vergangenheit generierten Daten umfassen.

II.6. Das am Prozess der parametrischen Freigabe beteiligte Personal muss über Erfahrung in den folgenden Bereichen verfügen: Mikrobiologie, Sterilitätssicherung, Technik, Produktion und Sterilisation. Die Qualifikation, Erfahrung und Schulung des an der parametrischen Freigabe beteiligten Personals ist zu dokumentieren.

II.7. Jede vorgeschlagene Änderung, die sich auf die Sterilitätssicherung auswirken kann, ist gemäß Artikel 26 Absatz 3 von geeignetem qualifiziertem Personal mit Erfahrung in der Sterilitätssicherung zu bearbeiten.

II.8. Es ist ein Programm zur Überwachung der mikrobiellen Belastung des Produkts und des Primärverpackungsmaterials vor der Sterilisation zu entwickeln, um die parametrische Freigabe zu unterstützen. Die Überwachung ist für jede Charge durchzuführen, und die Probenahmestellen der befüllten Einheiten vor der Sterilisation müssen auf einem Worst-Case-Szenario beruhen und für die Charge repräsentativ sein. Alle gefundenen Organismen sind zu identifizieren, um zu bestätigen, dass es sich nicht um sporenbildende Organismen handelt, die resistenter gegenüber dem Sterilisationsprozess sein können.

II.9. Eine geeignete Messung kritischer Prozessparameter während der Sterilisation ist eine kritische Anforderung in einem Programm zur parametrischen Freigabe. Die für Prozessmessgeräte verwendeten Normen sind anzugeben, und die Kalibrierung muss auf nationale oder internationale Normen zurückzuführen sein.

II.10. Es sind kritische Prozessparameter festzulegen, zu definieren und regelmäßig neu zu bewerten. Die Betriebsbereiche sind auf der Grundlage des Sterilisationsprozesses, der Prozessfähigkeit, der Kalibriertoleranzgrenzwerte und der Parameterkritikalität zu entwickeln.

II.11. Bei der routinemäßigen Überwachung des Sterilisators ist nachzuweisen, dass in jedem Zyklus die validierten Bedingungen erfüllt werden, die für den spezifizierten Prozess erforderlich sind. Während der Sterilisierungsphase sind kritische Prozesse besonders zu überwachen.

II.12. Es ist ein Sterilisationsprotokoll zu führen, das alle kritischen Prozessparameter enthält. Die Sterilisationsprotokolle sind durch mindestens zwei unabhängige Systeme auf Übereinstimmung mit den Spezifikationen zu überprüfen. Diese Systeme können aus zwei Personen oder einem validierten Computersystem plus einer Person bestehen.

II.13. Sobald die parametrische Freigabe als Teil der Zulassung genehmigt wurde, ist basierend auf den genehmigten Spezifikationen und der Überprüfung von Daten aus kritischen Prozesskontrollen über die Freigabe oder Ablehnung einer Charge zu entscheiden. Bevor die Produkte für den Markt freigegeben werden, sind Routineprüfungen des Sterilisators, Änderungen, Abweichungen, ungeplante und routinemäßig geplante Wartungsarbeiten zu protokollieren, zu bewerten und zu genehmigen. Die Nichteinhaltung der Spezifikation für die parametrische Freigabe kann nicht durch eine Sterilitätsprüfung geheilt werden.

ENDE