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Empfehlung 87/176/EWG des Rates vom 9. Februar 1987 zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen
(ABl. Nr. L 73 vom 16.03.1987 S. 1)
Der Rat der Europäischen Gemeinschaften -
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft,
auf Vorschlag der Kommission 1,
nach Stellungnahme des Europäischen Parlaments 2, nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses 3,
in Erwägung nachstehender Gründe:
In seiner Empfehlung 83/571/EWG 4 zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen hat der Rat eine erste Reihe von erläuternden Hinweisen angenommen, durch die eine unterschiedliche Bewertung bei der Anwendung der in der Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten 5, in der Fassung der Richtlinie 83/570/EWG 6 genannten Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten vermieden werden soll.
Die Annahme neuer erläuternder Hinweise als Ergänzung der im Anhang der Empfehlung 83/571/EWG enthaltenen Hinweise trägt zur Förderung des freien Warenverkehrs mit Arzneispezialitäten bei, da sie es den Mitgliedstaaten erleichtern, bereits von anderen Mitgliedstaaten erteilte Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu berücksichtigen.
Der Pharmazeutische Ausschuss und der Ausschuss für Arzneispezialitäten sind zu den Maßnahmen, die Gegenstand dieser Empfehlung sind, gehört worden -
empfiehlt den Mitgliedstaaten:
| Toxizität bei einmaliger Verabreichung | Anhang I |
Hinweise zur Erläuterung des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG, zweiter Teil, Kapitel I, Abschnitt B Ziffer 1, im Hinblick auf eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines neuen Arzneimittels.
1. Einleitung
Diese Hinweise betreffen die qualitative und quantitative Prüfung toxischer Wirkungen und den Zeitpunkt ihres Auftretens bei einmaliger Verabreichung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination.
Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen akuter Überdosierung beim Menschen geben und im Hinblick auf die Gestaltung der Toxizitätsprüfungen, die wiederholte Verabreichung bei den einschlägigen Tierarten erfordern, zweckmäßig sein.
Die Toxizitätsprüfungen bei einmaliger Verabreichung sollten so durchgeführt werden, dass Anzeichen akuter Toxizität auftreten und die Todesart festgestellt wird. Bei geeigneten Arten sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen letalen Dosis vorgenommen werden, und es sollten Informationen über die Dosis-Wirkung-Beziehung gewonnen werden, doch ist ein hohes Genauigkeitsniveau hier nicht erforderlich.
Die Toxikologen sollten die Prüfungen nach bestem Wissen so gestalten, dass bei Verwendung der kleinsten Anzahl Tiere ein Höchstmaß an zweckdienlichen Informationen erzielt wird.
2. Erzeugnisangaben
Der Wirkstoff sollte, was die Unreinheiten anbelangt, dem in Verkehr zu bringenden Erzeugnis möglichst entsprechen.
Weist die endgültige Darreichungsform in quantitativer oder qualitativer Hinsicht im Vergleich zur Testcharge stark abweichende Unreinheiten auf, so sollten weitere Maßnahmen zur Feststellung ihrer möglichen Toxizität getroffen werden.
Besondere Beachtung sollte den physikalischen Eigenschaften der Arzneimittelsubstanzen im Hinblick auf die Art ihrer Verabreichung gelten, so z.B. der Partikelgröße einer oral verabreichten Verbindung.
Werden große Versuchstiere zur Prüfung der akuten Toxizität verwendet, so kann eine Untersuchung mit der in Verkehr zu bringenden pharmazeutischen Formulierung durchgeführt werden.
Dies sollte insbesondere dann erfolgen, wenn es wahrscheinlich ist, dass die pharmazeutische Formulierung größere Veränderungen bei der Bioverfügbarkeit des wirksamen Bestandteils bzw. der wirksamen Bestandteile hervorruft.
Wird ein neuer Hilfsstoff erstmalig verwendet, so sollte dieser wie ein neuer Wirkstoff betrachtet werden.
Im Falle einer Wirkstoffkombination ist jeder Wirkstoff einzeln und die Wirkstoffkombination in dem Verhältnis zu prüfen, das dem des vorgesehenen Enderzeugnisses entspricht, um festzustellen, ob eine Steigerung der Toxizität vorliegt oder nicht bzw. ob neue toxische Wirkungen auftreten.
Abweichungen von diesem Protokoll sollten von den pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen - durch Unterlagen belegten - Unterschieden zwischen den untersuchten Tierarten und dem Menschen abhängig sein.
Wenn aufgrund von Lagerbedingungen Zerfallprodukte auftreten, sollte die Möglichkeit ihrer Toxizität in Betracht gezogen werden; dies könnte anfangs am besten durch eine Prüfung der akuten Toxizität ermittelt werden.
3. Tiere
4. Verabreichung
Bei Nagern sollten in der Regel zwei Verabreichungswege gewählt werden, und zwar möglichst die für den Menschen vorgesehenen Wege, und mindestens ein Weg, der die volle Aufnahme des unveränderten Arzneimittels sicherstellt.
Ist für den Menschen intravenöse Verabreichung vorgesehen, so ist allein diese Verabreichungsart im Tierversuch anzuwenden.
Es sollten Einzelheiten über die Verabreichung des Erzeugnisses angegeben werden, die auch Angaben enthalten über Träger oder Adjuvans, Zubereitungsart der Suspension bei unlöslichen Mitteln, Konzentration der verwendeten Lösung und verabreichte Menge. Weg und Art der Verabreichung sind deutlich anzugeben. Die zu verabreichende Formulierung sollte möglichst mild sein und dem physiologischen pH-Wert und der Osmolalität weitgehend entsprechen.
Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn die Formulierung alkalin, sauer oder potentiell korrosiv ist. Überschreitung der zulässigen Menge ist zu vermeiden. Bei intravenöser Verabreichung sind Infusionsrate (ml/min.) und pH-Wert sowie die Temperatur der verabreichten Lösung anzugeben.
Sollten bei parenteraler Verabreichung mehr als eine Injektionsstelle notwendig sein, so ist dies anzugeben.
Bei allen verwendeten Arten sollte die Anzahl der Dosen so sein, dass das Spektrum der Toxizität auftritt. Bei Nagern sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen Letalität vorgenommen und die Dosis-Wirkung-Beziehung ermittelt werden.
5. Beobachtungen
Die Tiere sind in regelmäßigen Abständen zu beobachten, und sämtliche Toxizitätsanzeichen sowie der Zeitpunkt ihres ersten Auftretens, ihr Schweregrad, ihre Dauer sowie ihr weiterer Verlauf sind aufzuzeichnen. Zeitpunkt und Art des Todes sind in jedem Fall festzuhalten, und alle Toxizitätsanzeichen sind für jedes einzelne Tier getrennt aufzuführen.
Die Beobachtungen sind normalerweise über 14 Tage hinweg durchzuführen, doch sollten sie so lange fortgesetzt werden, wie Toxizitätsanzeichen - beispielsweise zunehmender Gewichtsverlust oder Wachstumsstörungen - erkennbar sind.
6. Autopsie
Bei sämtlichen Versuchstieren, die bis zum Versuchsende überleben, und allen, die während des Beobachtungszeitraums verenden, sollte eine Autopsie durchgeführt werden. Alle Organe, die (abgesehen von den agonalen Veränderungen) makroskopische Veränderungen aufweisen, sollten histopathologischen Untersuchungen unterzogen werden, es sei denn, dass diese Veränderungen auf der Grundlage früherer Erfahrungen mit dem benutzten Tierstamm gut dokumentiert sind und eine angemessene Erklärung für sie gegeben werden kann.
7. Vorlage der Daten
Die Ergebnisse, aufgrund derer alle Berechnungen angestellt wurden, sollten im einzelnen angegeben werden; die angewandten Berechnungsmethoden sind anzugeben.
Die toxischen Auswirkungen, einschließlich der Bewertung der Morbidität, sollten für alle Arten und für alle Verabreichungswege bei allen Dosierungen beschrieben werden.
Der Untersucher sollte alle zweckdienlichen Schlussfolgerungen aus den bei diesen Untersuchungen erzielten Angaben ziehen.
Alle signifikanten Abweichungen von diesen Hinweisen sind zu begründen.
| Prüfung von Arzneimitteln auf ihre mutationsauslösende Wirkung | Anhang II |
1. Einleitung
Der Begriff Mutagenese dient zur Bezeichnung der durch chemische oder physikalische spontan hervorgerufene Veränderungen im genetischen Material von Menschen oder Zellen, wobei bei den nachfolgenden Generationen von Individuen permanente und erbliche Veränderungen auftreten und sie sich von ihren Vorfahren unterscheiden. Die bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisse unterstützen weitgehend die Annahme, dass zahlreiche Chemikalien mutationsauslösende Eigenschaften besitzen, die eine potentielle Gefahr für künftige Generationen darstellen und in der jetzigen Generation krebsauslösend wirken können. Daher besteht die Notwendigkeit, die Chemikalien mit diesen Eigenschaften zu identifizieren und ihre Verbreitung in der Umwelt des Menschen zu begrenzen. Für die Beurteilung der kanzerogenen Wirkung (Richtlinie 75/318/EWG) ist der Nachweis der Mutagenität zu berücksichtigen. Hauptziel der hier vorliegenden Hinweise ist allerdings die Bestimmung möglicher Mutagenitätsrisiken.
Schäden an der genetischen Ausstattung können an den einzelnen Genen (Punktmutationen) auftreten, doch kann die Interferenz auch auf breiterer Ebene stattfinden, so dass Veränderungen in der Chromosomenstruktur (Chromosomenmutationen) oder in der Chromosomenzahl (Genmutationen) auftreten. Ist die strukturelle Veränderung geringfügig und führt sie zur Deletion eines oder nur weniger Gene, so sind die Auswirkungen möglicherweise schwer von einer Punktmutation zu unterscheiden. Es wurden zahlreiche Methoden entwickelt, um einen chemischen Stoff auf seine Fähigkeit hin zu prüfen, diese verschiedenen Mutationsarten in Organismen mit einfachster Anordnung des Desoxyribonukleinsäuremoleküls (DNS) in Bakterien (Prokaryoten) bis hin zu jenen Organismen hervorzurufen, bei denen die DNS in höchst komplexer Verbindung mit Proteinen und Enzymsystemen (Chromatin) angeordnet ist, um das in Eukaryoten - von einfachen Organismen wie Pilzen bis zu Insekten und schließlich Säugetieren - anzupassende Chromosomensystem zu bilden.
2. Ziele der Verfahren für die Prüfung auf mutagene Wirkung
Nach der Richtlinie 75/318/EWG wird für jeden neuen Stoff zur Verwendung in Arzneimitteln eine vorherige Untersuchung auf mutagene Wirkung verlangt. Dieser erläuternde Hinweis will Anleitungen zur Durchführung dieser Untersuchungen geben. Bei der Festlegung des Verfahrens zur Untersuchung der mutagenen Wirkung haben folgende Punkte vorrangige Bedeutung:
3. Vorgeschlagene Untersuchungsverfahren für die mutagene Wirkung von Arzneispezialitäten
Es ist unbestritten, dass die oben genannten Anforderungen und Kriterien nicht von einem einzigen Testverfahren, sondern nur durch eine überlegte Kombination von Verfahren erfasst werden können. Allerdings sollte die Kombination der Verfahren in jedem Fall von den spezifischen Merkmalen der Prüfsubstanzen abhängig gemacht werden.
Ausgehend von den bisherigen Erkenntnissen wird ein auf vier Testkategorien basierendes System vorgeschlagen, mit dem die in Nummer 2 Buchstaben a), b), c) und d) genannten Bedingungen erfüllt werden sollen. Das bedeutet aber nicht, dass andere Tests ungeeignet wären oder dass der Nachweis aus anderen Tests nicht als Teilalternative zu diesem Paket akzeptabel wäre. Abweichungen von diesen Verfahren könnten beispielsweise bei besonderen Eigenschaften der Prüfverbindung oder besonderen Merkmalen ihres Stoffwechsels angezeigt sein. So ist es zum Beispiel nicht sehr sinnvoll, ein starkes antibakterielles Agenz in einem Bakterientest zu prüfen. Andererseits kann dort, wo Toxizitätsstudien Wirkungen auf das Reproduktionssystem ergeben haben, die Verwendung von Keimzellen wie unter Nummer 3 Buchstabe d) ratsam erscheinen. Es ist in jedem Fall Sache der einzelnen Antragsteller, die Auswahl der einzelnen verwendeten Untersuchungsverfahren zu begründen und die Gesamtstrategie des Systems der Prüfverfahren zu erläutern. Im Normalfall wird ein Prüfverfahren aus jeder der vier folgenden Kategorien ausgewählt.
Dies ist das verbreitetste Testsystem zur Feststellung der mutagenen Eigenschaften chemischer Stoffe.
Die Tests werden mit mehreren bekannten Bakterienstämmen durchgeführt, die zur Feststellung verschiedener Arten genetischer Veränderungen dienen, wie u. a. Addition oder Deletion eines Basenpaaren ("frame shift") oder durch Basenaustausch bedingte Mutationen.
Sie werden mit oder ohne geeignete Stoffwechselaktivierung durchgeführt.
Für dieses Verfahren können menschliche Lymphozyten ebenso wie verschiedene Säugerzellinien herangezogen werden.
Die Schäden werden durch Mikroskopanalyse von Chromosomen im Stadium der mitotischen Metaphase festgestellt.
Die Tests werden mit und ohne Stoffwechselaktivierung durchgeführt.
Diese Testmethode ist dadurch von Bedeutung, dass ein positives Ergebnis bei Bakterien zusätzlich in einem System untersucht werden kann, das die komplexe eukaryotische Chromosomenstruktur aufweist.
Diese strukturelle Komplexität ermöglicht auch den Nachweis von Mutationen, die bei dem einfachen Bakteriengenom nicht auftreten können.
Die Tests benutzen zum Teil Säugerzellen zum Nachweis der Induzierung von Mutationen an bestimmten Orten, die beispielsweise für die Aktivität der Hypoxanthinguanin-phosphoribosyl-Transferase oder der Thymidinkinase-Enzymsysteme verantwortlich sind.
Es können auch andere Eukaryoten wie Pilze und Insekten in Betracht gezogen werden.
Unter den vier Testkategorien verfolgt der in-vivo-Test das Hauptziel, nachzuweisen, ob bei den in-vitro-Tests aufgrund der Verwendung ungeeigneter Stoffwechselaktivierungssysteme eine mutagene Verbindung vernachlässigt wurde. Am besten erprobt sind die Tests, die von Endpunkten der Chromosomenschäden ausgehen, wie beispielsweise der Knochmarkmetaphasen, sowie die Mikronukleustests und die Dominant-Letal-Tests. Als in-vivo-Test für somatische Genmutationen wird immer mehr der Test an der Maus ("mouse spot test") verwendet.
Alle verwendeten Tests sollten überprüft und entsprechend den in der neuesten internationalen Fachliteratur ausgeführten Verfahren durchgeführt werden.
Eine wesentliche Lücke in dem empfohlenen Testpaket besteht darin, dass es keinen im voraus aufgestellten Test zum Nachweis der Genommutation (Non-Disjunktion, Aneuploidie) enthält. Zur Zeit werden spezifische Methoden entwickelt, sie sind aber noch nicht ausreichend erprobt, um diese Tests aufzunehmen.
Diese Hinweise basieren auf den bisherigen Erkenntnissen. Es ist zu erwarten, dass in Zukunft neue und geänderte Testverfahren entwickelt und praktisch angewendet werden können. Um diesen künftigen Entwicklungen Rechnung zu tragen, müssen diese Leitlinien in regelmäßigen Abständen aktualisiert werden.
4. Interpretation der Ergebnisse
Ziel der Testverfahren für mutagene Wirkungen ist es, mit annehmbarer Sicherheit festzustellen, ob ein Arzneimittel Mutationen auslösen kann. Hieraus ergibt sich die zweite, völlig andere Frage nach der Art des Risikos und seiner Relevanz für den Menschen. Wenn alle Ergebnisse überzeugend darlegen, dass die therapeutische Substanz in keinem der Tests mutationsauslösende Wirkungen gezeigt hat, sollte dies zu dem logischen Schluss führen, dass die Möglichkeit einer Gefährdung aufgrund mutationsauslösender Wirkungen als akzeptabel niedrig anzunehmen ist (was aber ein unzureichender Nachweis für das Fehlen krebserregender Wirkungen ist). Weisen dagegen alle Ergebnisse der in-vitro- und in-vivo-Tests darauf hin, dass die Substanz mutagene Eigenschaften hat, so spricht dies zwingend für ein erhebliches Gefährdungsniveau beim Menschen. Die Ergebnisse sind in vielen Fällen nicht einheitlich. Das ist dadurch zu erklären, dass die Tests für verschiedene Endpunkte und/oder unterschiedliche Merkmale für die Stoffwechselaktivierung entworfen wurden. In diesen Fällen sind die positiven und negativen Ergebnisse nicht nach ihrer Anzahl, sondern nach ihrer Art zu beurteilen. So kommt in dem beschriebenen Paket einem positiven Ergebnis in einem in-vivo-Test mehr Bedeutung zu als einem positiven Bakterientest. Dieser Unterschied gilt allerdings nicht für negative Ergebnisse, da davon ausgegangen wird, dass ein negatives Ergebnis in einem in-vivo-Test nicht zwingend eine Reihe positiver Ergebnisse, die bei in-vitro-Tests erzielt wurden, ungültig macht. Ein besseres Verständnis des genotoxischen Potentials eines Stoffes kann durch zusätzliche Untersuchungen erzielt werden. Der Hersteller hat zu entscheiden, ob Zusatztests durchzuführen sind, und er begründet ihre Auswahl. Diese Auswahl sollte sowohl von den bereits erzielten Ergebnissen als auch von den Eigenschaften des Stoffes und seinem Verwendungszweck ausgehen. Absprachen mit den zuständigen Behörden sind empfehlenswert.
5. Nutzen-Risiko-Beurteilung
Werden bei einem Stoff mutagene Eigenschaften nachgewiesen, so bedeutet dies, dass dieser Stoff ein genetisches Risiko für den Menschen darstellt (und gleichzeitig ein mögliches Risiko für die Krebserzeugung).
Tests an Säugern, wie der erbliche Translokationstest ("heritable translocation test") oder der "specific locus test" können gegebenenfalls für die Feststellung genetischer Risiken für den Menschen herangezogen werden. Diese Tests sind allerdings kostspielig und erfordern eine große Anzahl von Versuchstieren; ihre Anwendung ist nur in wohlbegründeten Fällen gerechtfertigt.
Die Gesamt-Risiko/Nutzen-Beurteilung mutagener Wirkungen sollte nicht nur die Ergebnisse der Mutagenitätsuntersuchungen, sondern auch die pharmakokinetischen, Stoffwechsel- und Toxizitätsphänomene berücksichtigen. Zusätzlich müssen der Verwendungszweck des Arzneimittels, sein Expositionsgrad, das Alter und der Reproduktionsstatus des Patienten sowie die Aspekte der potentiellen Risiken alternativer Substanzen in Betracht gezogen werden.
| Herzglykoside | Anhang III |
1. Allgemeines
Die nachfolgenden Ausführungen zielen ab auf die klinische Bewertung der Herzglykoside; die Ergebnisse sind eventuell auch auf andere Arzneimittel übertragbar, welche dieselbe pharmakologische Wirkung auf das Herz aufweisen, d. h. positiv inotrope und negativ chronotrope und dromotrope Wirkungen.
Die vorliegenden Hinweise sind im Sinne der "Vorschriften und Nachweise" (Richtlinie 75/318/EWG) auszulegen und sollen den Antragstellern im Hinblick auf die für Herzglykoside und ähnliche Arzneimittel spezifischen Probleme lediglich zum besseren Verständnis der genannten Vorschriften und Nachweise verhelfen.
In der klinischen Praxis bringt die Behandlung von Herzkrankheiten mit Hilfe dieser Arzneimittel (und somit die Beurteilung der Arzneimittel hinsichtlich ihrer Anwendung in solchen Fällen) zahlreiche Schwierigkeiten mit sich, die sich z.B. aus folgenden Umständen ergeben:
2. Probleme des niedrigen therapeutischtoxischen Dosisverhältnisses
Nicht selten genügt eine schwache Überdosis, um extrakardiale Toxizitätssymptome hervorzurufen, ohne dass eine kardiale Toxizität vorläge. Dagegen lässt sich eine Unterdosierung nur schwer definieren.
Testverfahren über Plasmakonzentrationen gaben einigen Aufschluss; die genauen Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik, Pharmakodynamik sowie therapeutischen und toxischen Wirkungen sind jedoch noch nicht völlig geklärt.
Ungeachtet der oben erwähnten Probleme hinsichtlich von Testverfahren über Plasmakonzentrationen sollten solche Versuche dennoch durchgeführt werden, da sie wertvolle Informationen darüber erbringen können, ob unvorhergesehene Nebenwirkungen auf toxische Konzentrationen des Arzneimittels oder seine Metaboliten beim Rezeptor oder anderen Zielorganen zurückzuführen sind, ferner, ob vielleicht unvorhergesehen niedrige Werte für den Misserfolg einer Behandlung verantwortlich sind. Soweit dies möglich ist, wären quantitative Angaben über das therapeutischtoxische Plasmakonzentrationsverhältnis und seine Beziehung zur Dosierung von Nutzen.
3. Tendenz zur Kumulation
Für Herzglykoside sind im allgemeinen relativ langsame Resorption, hohe Bindung im Gewebe sowie längere Eliminationshalbwertzeiten mit Langzeitwirkung charakteristisch.
Pharmakodynamische Faktoren dieser Art bedürfen deshalb einer genauen Definition.
Wenn eine übermäßige Kumulation vermieden werden muss, sollten zuverlässige Informationen über das Höchstmaß einer Dosisreduzierung gesammelt werden.
Es sollten klinische und - wenn möglich - pharmakokinetische Angaben darüber verfügbar sein, welche besondere Dosierungsvorschriften bei Dauerbehandlungen sowohl mit (falls für notwendig erachtet) als auch ohne Anfangsdosis (-dosen) bei Patienten rechtfertigen, deren Krankheitsbild die Anwendung dieser' Arzneimittel geboten erscheinen läßt; ferner sollten Angaben über die zwischen dem Beginn der Behandlung und den ersten Anzeichen eines Wirkungseintritts zu erwartende Zeitspanne gemacht werden. Auch erste klinische Untersuchungen über die Wirkungsweise des Arzneimittels sollten über die Zeit hinaus fortgesetzt werden, die zur Erzielung von gleichbleibenden Plasmakonzentrationen nötig ist. Die Dauer des Basisversuchs hängt somit von der Pharmakokinetik des jeweiligen Glykosids ab. Darüber hinaus sollten wie bei anderen für Langzeitanwendung bestimmten Arzneimitteln Wirksamkeit, Unverträglichkeit und insbesondere ein möglicher klinischer Kumulationsnachweis über einen längeren Zeitraum geprüft und im Verlaufe dieser Untersuchungen vor allem auf weitere Anhaltspunkte für den Ausschluss eines Kumulationsrisikos geachtet werden. Bei der Analyse von Daten sind klinische Faktoren zu berücksichtigen, wie sie unter Absatz 4 angeführt sind und die das pharmakokinetische Verhalten des Arzneimittels unter Umständen wesentlich verändern können.
4. Probleme der Bioverfügbarkeit
Aufgrund unterschiedlicher Resorptionsquoten nach oraler Einnahme von Herzglykosiden können relativ geringe Abweichungen in der pharmazeutischen Formulierung zu. ausgeprägten Veränderungen in der Plasmakonzentration bei verschiedenen Individuen führen. Solche Veränderungen der Plasmakonzentration können im Hinblick auf ihre geringe therapeutische Breite gefährlich sein. Es wurde eindeutig nachgewiesen, dass dieser Faktor für die meisten Herzglykoside von größter Bedeutung ist.
In der klinischen Praxis sind alle Stufen der Bioverfügbarkeit von annähernd 3 % für oral resorbiertes G-Strophantin (Ouabain) bis etwa 90 % bei Digitoxin möglich. Bei abnehmender Bioverfügbarkeit nimmt die individuelle und interviduelle Streubreite (Variation) der Plasmakonzentration zu.
Die orale Resorptionsquote ist von den pharmakochemischen Eigenschaften des Glykosids und seiner pharmazeutischen Formulierung abhängig.
Kann das Arzneimittel sowohl intravenös wie auch oral verabreicht werden, so wird die prozentuale Bioverfügbarkeit der (oral verabreichten) Tabletten, Kapseln oder Lösungen am besten durch einen Vergleich der pharmakokinetischen Daten nach oraler Anwendung mit den Daten nach intravenöser Anwendung bestimmt. Die zu diesen Versuchen zur Feststellung der Plasma- oder Urin-Konzentration des Arzneimittels und/oder seiner Metaboliten angewandten radiochemischen oder anderen biochemischen Verfahren sind ausführlich zu beschreiben und hierbei die Genauigkeit, das Ansprechvermögen sowie die spezifische Wirksamkeit des jeweiligen Verfahrens anzugeben. Bei der Berechnung des Bereichs unterhalb der Kurve (AUC) ist die relativ lange Verteilungsphase der Herzglykoside zu berücksichtigen und der Bereich durch Extrapolation der Eliminationsphase nach Unendlich zu berechnen.
Eine Bioverfügbarkeit unter einer Größenordnung von 50 % ist für Herzglykoside kaum vertretbar. Individuelle Unterschiede sind festzustellen und sollten so klein wie möglich gehalten werden.
Für jedes neue Glykosid ist die in-vitro-Löslichkeit zu bestimmen. Spätere Änderungen in der pharmazeutischen Formulierung oder Herstellung erfordern erneute adäquate Untersuchungen zur in-vitro-Löslichkeit. In manchen Fällen sollte - entsprechend den in-vitro-Versuchsergebnissen sowie dem Ausmaß der Änderung - ein in-vivo-Vergleich der Resorptionsquote der neuen Formulierung mit der alten Formulierung angestellt werden, dem Untersuchungen zur Plasmakonzentration entweder bei einmaliger oder bei wiederholter Verabreichung zugrunde liegen.
Es ist ratsam, Untersuchungen über gleichbleibende Plasmakonzentrationen bei oraler Daueranwendung (Untersuchungen bei wiederholter Verabreichung) vorzulegen.
Wurde nachgewiesen, dass ein genau bekannter und wesentlicher Anteil des Arzneimittels in nichtmetabolisierter Form im Urin ausgeschieden wird, können Untersuchungen von Urinproben für Vergleiche der Bioverfügbarkeit herangezogen werden.
5. Klinische Versuche und Faktoren mit Einfluss auf Wirksamkeit und Unschädlichkeit
Die therapeutische Wirksamkeit eines Glykosids ist an Patientengruppen ausreichenden Umfangs mit klinischen Syndromen, die als Hauptindikation für die Anwendung von Herzglykosiden gelten - z.B. Versagen der linken Herzkammer und rasches Vorhofflimmern - nachzuweisen.
Die therapeutische Wirksamkeit und Unschädlichkeit hängt von zahlreichen individuellen Patientenfaktoren ab, so dass Versuchsergebnisse von gesunden Personen bei Auftreten eines oder mehrerer dieser Faktoren ihre Gültigkeit verlieren können.
Während im Normalfall der Einfluss von Faktoren wie das Alter einer Person oder Funktionsstörungen der Nieren oder Leber durch pharmakokinetische Untersuchungen recht genau berechnet werden kann, so ist dies bei Faktoren mit Einfluss auf die Pharmakodynamik wie z.B. Hypokaliämie und Funktionsstörungen der Schilddrüse unmöglich.
Eine eingehende Bestimmung aller klinisch relevanten Wirkungen der Glykoside auf Patienten mit Vorhofflimmern sowie Schätzungen der Plasmakonzentration sind unumgänglich. Äußerst wünschenswert und unter Umständen sogar notwendig ist die bereits schwierigere Beschaffung quantitativer Angaben zur Herzfunktion (z.B. Herz-Index) bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem Sinusrhythmus, denen Herzglykoside verabreicht werden, um eine positiv inotrope Wirkung hervorzurufen oder das Auftreten von Tachyarrhythmien zu vermeiden. Sofern Angaben über Plasmakonzentration vorliegen, sind diese festzuhalten. Bei neuen Arzneimitteln muss bekannt sein, ob eine Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel und dem Auftreten unerwünschter Wirkungen besteht.
Bei diesen Versuchen auftretende Nebenwirkungen sollten sorgfältig überwacht werden. Obwohl die meisten Nebenwirkungen auf Herzglykoside Anzeichen für eine Überdosierung darstellen, sollten sowohl extrakardiale und mögliche kardiale Nebenwirkungen (Arrhythmien) genau beschrieben werden. Die Anzahl der auf diese Weise zu untersuchenden Patienten muss nicht unbedingt groß sein, doch sollten die Versuche sorgfältig geplant, durchgeführt und aufgezeichnet werden. Klinische Untersuchungen sind vorzugsweise an Patienten vorzunehmen, welche die oben genannten (Ziffer 5 Buchstabe a)) erschwerenden Faktoren nicht aufweisen; jedoch werden Daten von Patienten mit Komplikationen nicht grundsätzlich ausgeschlossen.
6. Schwierigkeiten bei der Erarbeitung adäquater Dosierungsempfehlungen
Dosierungsempfehlungen (auch für Anfangsdosen) sollte verlässliches pharmakokinetisches Untersuchungsmaterial zugrunde liegen. Werden besondere Dosierungsvorschriften verlangt, die von der normalen Anwendung abweichen, so sollten diesen gut dokumentierte Beobachtungen bei entsprechenden klinischen Syndromen wie rasches Vorhofflimmern, abnorme Funktionen der Nieren, der Leber oder der Schilddrüse oder in der Herzchirurgie und bei Cardioversion vorausgehen. Werden unter bestimmten klinischen Bedingungen besondere Ansprüche an Unschädlichkeit oder Wirksamkeit gestellt, müssen einschlägige pharmakokinetische und pharmakodynamische Untersuchungsergebnisse zugrunde gelegt werden.
7. Empfehlungen in Bezug auf medizinisches Informationsmaterial und Packungsbeilagen
Es sollten stets Anweisungen über die Dosierung für Kinder, ältere Patienten und andere, besondere Dosierungsvorschriften erfordernde Personengruppen gegeben werden. Da eine Vielzahl von inneren und äußeren, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Faktoren die therapeutische Wirksamkeit der Herzglykoside beeinflussen kann und die meisten dieser Faktoren in ernsthaften klinischen Situationen auftreten, sollten Dosierungsempfehlungen (Änderung der Dosierung oder des zeitlichen Abstands der Verabreichung oder andere therapeutische Maßnahmen), ob sie nun auf klinischen Daten beruhen oder nicht, unter den nachstehenden Bedingungen gegeben werden:
Unter den folgenden Bedingungen soll vor der Anwendung von Herzglykosiden ausgesprochen gewarnt werden:
Bestehen Anzeichen für etwaige Wechselwirkungen klinischer Relevanz, so sollten diese eingehend untersucht und in der Packungsbeilage erwähnt werden.
In Fällen zufälliger Überdosierung oder absichtlicher (Selbst-)Vergiftung sollten alle verfügbaren Informationen über die erforderlichen therapeutischen Maßnahmen gegeben werden.
8. Kombinationspräparate
Im Hinblick auf die geringe therapeutische Breite der Herzglykoside und die Notwendigkeit einer sorgfältigen individuellen Dosisbestimmung werden Kombinationspräparate von Herzglykosiden mit anderen Arzneimitteln kaum den von den "Vorschriften und Nachweisen" festgesetzten Bedingungen entsprechen (siehe Hinweise über fixe Arzneimittelkombinationen).
| Klinische Prüfung von oralen Empfängnisverhütungsmitteln | Anhang IV |
1. Allgemeines
Diese erläuternden Hinweise sollten im Zusammenhang mit den Vorschriften und Nachweisen gemäß der Richtlinie 75/318/EWG sowie der Richtlinie 65/65/EWG 1 gelesen werden; sie sind lediglich dazu bestimmt, den Antragstellern bei der Interpretation dieser Dokumente im Hinblick auf die spezifisch klinischen Probleme der Sicherheit und Wirksamkeit oraler Empfängnisverhütungsmittel behilflich zu sein.
Die vorliegenden Hinweise wurden in erster Linie im Hinblick auf solche Empfängnisverhütungsmittel zusammengestellt, die hormonell wirken und an Frauen in Form von peroral einzunehmenden Medikamenten verabreicht werden. Selbstverständlich muss bei anderen den Arzneimittelgesetzen unterliegenden Empfängnisverhütungsmitteln eine gleichwertige Untersuchung zur Beurteilung der Wirksamkeit und der Sicherheit durchgeführt werden, die jedoch nicht unbedingt mit der hier erläuterten identisch sein muss.
Aus zwei oder mehreren Komponenten zusammengesetzte Empfängnisverhütungsmittel sollten ebenfalls untersucht werden, um den Empfehlungen für fixe Arzneimittelkombinationen nachzukommen; d. h. die Eigenschaften der einzelnen Komponenten und ihr Beitrag zur Gesamtwirkung sollten bekannt sein.
Wenn ein neues Empfängnisverhütungsmittel als Modifikation eines bereits als wirksam und sicher erkannten Präparats angesehen werden kann (insbesondere, wenn es sich dabei nur um eine geringfügige Änderung der Dosierung handelt oder wenn ein Ostrogen durch ein anderes zugelassenes Ostrogen ersetzt wird) und die theoretische Grundlage der neuen Zusammensetzung stichhaltig zu sein scheint, kann es möglich sein, die Untersuchungen in vereinfachter Form durchzuführen.
2. Klinisch-pharmakologische Untersuchungen
Klinischpharmakologische Untersuchungen eines oralen Empfängnisverhütungsmittels (bzw. der Komponenten einer fixen Kombination) werden mit größter Wahrscheinlichkeit den Bestimmungen der "Vorschriften und Nachweise" in Teil III von Kapitel II Abschnitt A Nummern 1 bis 4 entsprechen, wenn sie so durchgeführt werden, dass aus ihnen die folgenden Angaben hervorgehen:
3. Klinische Untersuchungen auf Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Untersuchungen eines oralen Empfängnisverhütungsmittels werden mit größter Wahrscheinlichkeit den Bestimmungen der "Vorschriften und Nachweise" in Teil III, Kapitel n Abschnitt B entsprechen, wenn die folgenden Grundsätze beachtet werden:
Die untersuchte Personengruppe sollte für die Bevölkerung des Landes oder der Länder, in denen das Präparat in den Verkehr gebracht werden soll, verhältnismäßig repräsentativ sein.
Es sollte bedacht werden, dass die mit einer bestimmten Empfängnisverhütungsmethode erzielten Ergebnisse durch Faktoren wie Ernährungsgewohnheiten, endemische Krankheiten, Körpergewicht und Bildungsstand erheblich beeinflusst werden können.
Die klinischen Versuche sollten so weitreichend sein, dass eine verlässliche Berechnung der Wirksamkeit (nach dem Pearl-Index und der Sterblichkeitstabelle) und der Häufigkeit nachteiliger Nebenwirkungen erfolgen kann. In der Praxis ist es im allgemeinen empfehlenswert, bei einem vollkommen neuen Empfängnisverhütungsmittel (das z.B. ein neues Progestagen enthält), eine Gesamtuntersuchungszeit von ungefähr 20.000 Monatszyklen anzusetzen. Bei der Untersuchung eines bereits eingeführten Präparats, dessen Zusammensetzung geändert wurde, können manchmal gültige Schlussfolgerungen auch aufgrund weniger umfangreichen Versuchsmaterials gezogen werden.
Da sich sowohl die Wirkung des Präparats als auch die Genauigkeit, mit der es eingenommen . wird, im Laufe einer Langzeitverwendung ändern können, sollte ein wesentlicher Teil der gesamten Versuchsgruppe das Kontrazeptivum mindestens über einen Zeitraum von zwölf Monaten eingenommen haben, so dass sich ungefähr ein Viertel aller verfügbaren Angaben auf die Langzeitverwendung beziehen sollte.
In der Regel ist jede großangelegte Untersuchung eines oralen Kontrazeptivums von mehreren Versuchszentren gleichzeitig durchzuführen.
Für die Gesamtanalyse sollten jedoch lediglich Daten aus solchen Instituten berücksichtigt werden, die umfangreiche Erfahrungen mit dem Präparat gesammelt haben.
Aus der Erhebung der Vorgeschichte und der klinischen Untersuchung zum Zeitpunkt der Zulassung zum Versuch sollte eine detaillierte Aufnahme aller Risikofaktoren, entsprechender Kontraindikationen oder anderer Gegebenheiten hervorgehen, die in der Folge bei der Beurteilung der Wirksamkeit und vermuteter nachteiliger Nebenwirkungen von Bedeutung sein können, z.B.
Die medizinische Vorgeschichte in bezug auf Geburten, gynäkologische Beschwerden und Empfängnisverhütung sollten bekannt und jede noch nicht lange zurückliegende bzw. ständige Einnahme von Medikamenten erfasst sein.
Bestimmte Befunde der vorstehend genannten Elemente können dabei bereits eindeutig den Ausschluss einiger Personen von dem Versuch zur Folge haben.
Es wird empfohlen, bei einer Untersuchung über Kontrazeptiva die Angaben über die einzelnen Patientinnen in einem allgemein anerkannten Formblatt, wie es z.B. von der Weltgesundheitsorganisation befürwortet wird, festzuhalten. Die Versuchspersonen sollten von den Untersuchungsleitern in Abständen von höchstens drei Monaten untersucht werden.
Alle Frauen, die an solchen Versuchen teilnehmen, sollten in regelmäßigen Zeitabständen eine gynäkologische Untersuchung mit Gebärmutterhalsabstrich und Überprüfung der Brüste, des Gewichts und des Blutdrucks, einen Harnzuckertest sowie eine eingehende Erfassung der Auswirkungen auf den Menstruationszyklus und aller mutmaßlichen nachteiligen Reaktionen vornehmen lassen. Auftretende Erkrankungen und negative Vorkommnisse, die von den Patientinnen selbst festgestellt werden, sowie Veränderungen der Libido sollten ebenfalls festgehalten werden.
An einer Untergruppe sollten umfassende Laboruntersuchungen zur Feststellung jeder Veränderung des Normalzustands der Gebärmutterinnenhaut, der Leberfunktion, des Fettstoffwechsels, der hämatologischen Werte, des Eiweißspektrums, der Blutserumelektrolyte, der Urinzusammensetzung, der Nebennierentätigkeit und des Kohlehydratstoffwechsels vorgenommen werden. Auch alle anderen Werte, bei denen angesichts der pharmakologischen und toxikologischen Befunde eine Beeinflussung durch das Präparat vermutet werden könnte, sollten überprüft werden. Wenn eindeutige Abweichungen festgestellt werden, sollte die Patientin klinisch untersucht und der Befund aufgezeichnet werden, und zwar unabhängig davon, ob sie weiterhin an dem Versuch teilnimmt oder ihn abbricht.
Alle Patientinnen, die trotz des Vorhandenseins bestimmter Risikofaktoren oder funktioneller Störungen zum Zeitpunkt der Zulassung zu dem Versuch zugelassen wurden, sollten während der Laufzeit des Versuchs regelmäßigen Nachuntersuchungen unter diesen Gesichtspunkten unterzogen werden.
In Fällen des Versagens eines Kontrazeptivums sollten Angaben über den Verlauf der Schwangerschaft sowie über den Zustand des Neugeborenen bzw. des Embryos festgehalten werden; darüber hinaus sollte auch die Möglichkeit eines Fehlverhaltens der Patientin in Betracht gezogen werden.
Wenn eine Versuchsperson den Versuch abbricht, sollten die von ihr genannten Gründe für den Rücktritt festgehalten und die Frau soweit möglich weiterbeobachtet werden, um den Zeitpunkt des Wiedereintretens der Menstruation und der Empfängnisfähigkeit sowie eventuelle Auswirkungen auf eine folgende Schwangerschaft feststellen zu können.
Nachkontrolle:
Jede Versuchsperson, bei der signifikante Veränderungen von Stoffwechselfunktionen auftraten, sollte daraufhin nachkontrolliert werden, ob und wann diese sich nach Abschluss des Versuchs wieder normalisieren.
Das Datenmaterial über die Wirksamkeit des Präparats, die Überwachung des Monatszyklus, die Nebenwirkungen und die Laborbefunde sollte sowohl das gesamte Versuchsprogramm als auch die Einzeluntersuchungen umfassen; auch sollte es zur Ermittlung und Aufdeckung von Korrelationen mit Faktoren analysiert werden, die möglicherweise den Befund beeinflussen können.
Wenn im Laufe des Versuchs Schwangerschaften auftreten, so sollte über jeden Einzelfall eine ausführliche Analyse erstellt und vorgelegt werden.
Die im Rahmen der Überwachung des Zyklus erfassten Angaben sollten gesammelt und so geordnet werden, dass Vorkommen und Schwere von unregelmäßigen Monatszyklen, Schmierblutungen, Abbruchblutungen sowie Ausbleiben der Blutung deutlich aus ihnen hervorgehen und alle entsprechenden Veränderungen bei den jeweiligen Einzelpersonen bzw. im Verlauf eines bestimmten Zeitraums festgestellt werden können.
Zweckmäßig sind Angaben darüber, bis zu welchem Maße solche Vorkommnisse von den Versuchspersonen und den Versuchsleitern für tragbar gehalten wurden.
Anomale Laborbefunde sollten u. a. im Hinblick auf alle möglichen Korrelationen mit den klinischen Befunden der betreffenden Frauen analysiert werden.
Ein orales Empfängnisverhütungsmittel kann als wirksam angesehen werden, wenn der Grad der kontrazeptiven Wirksamkeit, der bei Einnahme des Präparats durch eine normale Bevölkerungsgruppe unter praxisgerechten Bedingungen erzielt wurde, nicht geringer ist als der üblicherweise durch andere allgemein anerkannte Empfängnisverhütungsmethoden erzielte Wirkungsgrad. Ein etwas geringerer Wirkungsgrad kann hingenommen werden, wenn er durch Vorteile in bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit aufgewogen wird und wenn außerdem das Risiko des Nichteintretens der empfängnisverhütenden Wirkung zahlenmäßig ausgedrückt werden kann und in den den Anwendern zugänglichen Beschreibungen deutlich auf dieses Risiko hingewiesen wird.
Ein orales Kontrazeptivum wird voraussichtlich als unbedenklich zu beurteilen sein, wenn seine Nebenwirkungen nicht schwerer oder länger andauernd sind als bei den bereits im Verkehr befindlichen Präparaten; außerdem muss gewährleistet sein, dass es bei Langzeiteinnahme keine anhaltende Störung des Menstruationsrhythmus oder nach Beendigung der Einnahme keine anhaltenden Veränderungen zur Folge hat.
Obwohl die Richtlinien 65/65/EWG und 75/318/EWG keine weiteren Untersuchungen nach der Einführung des Präparats auf dem Markt fordern, werden Antragsteller, die neuartige orale Kontrazeptiva in den Handel bringen wollen, eindringlich darum ersucht, die Möglichkeit der Fortführung klinischer Langzeituntersuchungen und Überwachungen nach der Einführung des betreffenden Präparats auf dem Markt in Erwägung zu ziehen, da hierdurch die Auswertung und Beurteilung von Berichten über vermutete nachteilige Auswirkungen erheblich erleichtert wird.
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1) ABl. Nr. L 22 vom 09.02.1965 S. 369/65.
| Information der Verbraucherinnen - orale Empfängnisverhütungsmittel | Anhang V |
1. Allgemeines
Dieser erläuternde Hinweis soll Informationen bereitstellen, die Frauen, welche orale Empfängnisverhütungsmittel einnehmen, vermittelt werden sollten, z.B. in der Packungsbeilage (Artikel 6 der Richtlinie 75/319/EWG). Dabei sollte auf folgendes geachtet werden:
2. Art des Präparats
Art und Verwendungszweck(e) des Präparats sind anzugeben. Ist ein Präparat zur Verwendung als orales Kontrazeptivum und als Arzneimittel zur gynäkologischen Behandlung bestimmt, so ist dies klar zu vermerken.
3. Konsultieren Sie Ihren Arzt!
Dieser Abschnitt sollte Hinweise folgender Art enthalten:
Aus demselben Grund sollten Sie Ihren Arzt auch informieren, wenn Sie denken, dass Sie bereits schwanger sein könnten.
Informieren Sie den Arzt auch über Ihre Rauchgewohnheiten (starkes Rauchen kann die Gefahr bestimmter Nebenwirkungen erhöhen) und über die Medikamente, die Sie oft einnehmen müssen, wobei auch Schmerzmittel zu erwähnen sind."
4. Einnahmevorschriften
In diesem Abschnitt sollten enthalten sein:
5. Allgemeine Angaben und Ratschläge
6. Nachteilige Nebenwirkungen
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