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| Datenblatt für antimikrobische Arzneimittel | Anhang VI |
1. Allgemeines
Wegen der großen Zahl der verfügbaren antimikrobischen Erzeugnisse und der Komplexität der Informationen über jedes einzelne, die notwendig sind, um für einen bestimmten Fall das günstigste Erzeugnis zu wählen und dieses optimal einzusetzen, ist eine gewisse Normung der Darstellung der technischen Informationen über diese Erzeugnisse wünschenswert.
Dieses Dokument soll die bereits vorhandenen oder künftigen einzelstaatlichen oder internationalen Leitlinien für die Darstellung der Datenblätter, technischen Mitteilungen oder Packungsbeilagen nicht ersetzen, sondern es sollen Themen, denen bei der Abfassung voll Texten für antimikrobische Arzneimittel besondere Beachtung zu schenken ist, vorgeschlagen und Anweisungen für eine zweckmäßige Abfassung dieser Texte erteilt werden.
Diese Hinweise gelten für alle antimikrobischen Arzneimittel, unabhängig von der Art ihrer Verabreichung oder ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung.
In der Darstellung der Information über ein antimikrobisches Arzneimittel sind Vergleiche mit anderen Mikrobenbekämpfungsmitteln, die mit ihrem Gattungsnamen anzugeben sind, nur dann vertretbar, wenn sie ein wesentliches Element zum Verständnis der Verwendung des Erzeugnisses bilden.
Da sich die Widerstandsfähigkeit der Mikroorganismen ändern kann, müssen die Datenblätter für Mikrobenbekämpfungsmittel mit Datum versehen und gegebenenfalls revidiert werden.
2. Allgemeine Aufmachung
Der Text sollte die nachstehenden Abschnitte umfassen, die gemäß Artikel 4 der Richtlinie 65/65/EWG zu gliedern und zu überschreiben sind:
Nicht alle Abschnitte dieses Dokuments gelten strikt für jede Art oder Form eines Mikrobenbekämpfungsmittels. Für einige äußerlich oder oral verabreichte Arzneimittel, die nur in einem geringen Maß absorbiert werden, genügt z.B. ein Hinweis hierauf, ohne Angabe der detaillierten Pharmakokinetik; treten jedoch bei stark erhöhter Absorption dieser Art von Arzneimitteln Schädigungen der Haut oder des Darmes auf, so ist dies zu erwähnen.
Die nachstehenden Abschnitte sind für Mikrobenbekämpfungsmittel besonders wichtig:
Die Einteilung, Art und Wirkung des Arzneimittels ist anzugeben. Die gegenüber dem Mittel empfindlichen Gruppen von Mikroorganismen sind zu erwähnen. Diesen Angaben sollten Tests mit multiplen, vor kurzem abgetrennten und epidemiologisch nicht verwandten Stämmen jeder Art, deren Beeinflussung angenommen wird, zugrunde liegen. Besondere Aufmerksamkeit ist Mikroorganismen zu schenken, die gegenüber dem Mittel besonders empfindlich oder aber unempfindlich sind, insbesondere wenn dies angesichts des Arzneimitteltyps nicht erwartet wird. Im Text ist zu erwähnen, in welchem Maße, wie rasch und unter welchen Bedingungen die Zielorganismen gegenüber dem Mittel widerstandsfähig werden. Tritt gegenüber anderen Mikrobenbekämpfungsmitteln Kreuzresistenz auf, so ist dies zu erwähnen. Auch die kritischen Resistenzgrenzwerte sind anzugeben.
Sind MIC-Daten (Minimum Inhibitory Concentration, Mindest-Hemmkonzentration) vorhanden, so sollten sie, um einen Sinn zu ergeben, folgenden Anforderungen genügen:
Wird ein signifikanter Grad von Synergie oder Antagonismus mit anderen antimikrobischen Arzneimitteln erreicht, so ist dies zu erwähnen.
Es wird geraten, die Informationen über die menschliche Pharmakokinetik nach Absorption, Verteilung, biologischer Umwandlung und Ausscheidung in Unterabschnitte einzuteilen.
Die Bioverfügbarkeit des aktiven Arzneimittels ist anzugeben.
Die Faktoren, die Absorptionsgrad und -rate in nennenswertem Maß beeinflussen, sind aufzuführen.
Antimikrobischen Arzneimitteln sollten klinisch relevante Informationen über ihre Verteilung beigefügt werden.
Besonders wichtig sind die nachstehenden Punkte:
Das Modell der biologischen Umwandlung ist anzugeben; für antimikrobische Arzneimittel ist die Angabe der verfügbaren Daten über Metaboliten mit relevanten antimikrobischen oder toxischen Wirkungen besonders wichtig.
Das Ausscheidungsmodell des Heilmittels und seine wichtigsten Metaboliten sind zu beschreiben. Die Ausscheidung in den Urin, die Galle und die Fäkalien sind als Prozentsatz der verabreichten Gesamtdosis anzugeben; die zu erwartenden Konzentrationen sind zu nennen, sofern sie klinisch relevant sind. Die Ausscheidung in den Auswurf ist anzugeben, insoweit sie für die Indikationen von Bedeutung ist.
Es ist darauf hinzuweisen, dass das Arzneimittel nur für Krankheiten verschrieben werden soll, die durch Mikro-Organismen verursacht werden, die gegenüber diesem Arzneimittel empfindlich sind. Selbst in diesem Bereich ist es wünschenswert, die Indikationen eines neuen antimikrobischen Arzneimittels einzuschränken, um seinen Nutzen möglichst lange aufrechtzuerhalten.
Eine Zusammenfassung der Organe und Gewebe, deren mikrobische Störungen wirksam bekämpft werden können, ist annehmbar. Die Erwähnung spezifischer Krankheiten ist nicht wünschenswert, es sei denn, der klinische Nutzen eines Arzneimittels könne nur durch Angabe einer bestimmten Krankheit definiert werden oder es müsse darauf hingewiesen werden, dass das Arzneimittel zur Behandlung eines bestimmten Zustands nicht geeignet ist. Werden prophylaktische Indikationen gegeben, so ist die Angabe der betreffenden Krankheit in allgemeiner oder spezifischer Form notwendig, sofern der Wert des Arzneimittels zu diesem Zweck genügend nachgewiesen worden ist.
Allgemeine Indikationsbereiche (z.B. "chirurgische Infektionen", "pädiatrische Infektionen") sind nicht zulässig.
Ist in bestimmten Situationen eine andere Art der Verabreichung des Arzneimittels vorzuziehen, so ist dies zu erwähnen.
Wird das Heilmittel in die Milch ausgeschieden und besteht irgendwelche Gefahr der Sensibilisierung des Kindes, so ist dies zu erwähnen.
Andere antimikrobische Heilmittel, mit denen eine Hypersensitivität und/oder Kreuzresistenz entstehen kann, sind anzugeben.
Die Möglichkeit einer Superinfektion mit unempfindlichen Mikro-Organismen ist gegebenenfalls anzugeben.
Die üblichen Dosen in den verschiedenen klinischen Situationen, in denen das Arzneimittel von Nutzen ist und die wesentlich verschieden sein können, sind anzugeben.
Es ist insbesondere anzugeben, ob eine Anpassung der Dosis im Falle eines Nierenversagens oder einer anderen gleichzeitig auftretenden Krankheit notwendig ist und ob das Arzneimittel an sehr junge und sehr alte Patienten verabreicht werden darf.
Kann das Arzneimittel bei Kindern, Neugeborenen und Frühgeburten verwendet werden, so ist für Kinder unter drei Jahren eine Dosierungstabelle anzugeben, in der die Dosis als kg oder m2/Tag dargestellt ist. Für ältere Kinder und Erwachsene kann die Gesamtdosis angegeben werden.
Gegebenenfalls ist für betagte Patienten ein Dosisplan anzugeben, insbesondere wenn dies wegen einer physiologischen Abnahme der Nierenfunktion notwendig ist.
Die sichere Höchstdosis für die ganze therapeutische Behandlung ist anzugeben, wenn diese bekannt ist.
Die Verträglichkeit mit Infusionen ist anzugeben, wenn das Arzneimittel in dieser Form verabreicht werden kann.
| Bedingungen für klinische Versuche mit Medikamenten für Langzeitanwendung | Anhang VII |
Einleitung
Die allgemeinen Bedingungen für klinische Prüfungen sind im dritten Teil der Richtlinie 75/318/EWG niedergelegt. Diese erläuternden Hinweise enthalten Angaben über solche klinischen Prüfungen, die bei Medikamenten für Langzeitanwendung vorgeschrieben werden dürften. Bei der Planung und Konzeption von Langzeituntersuchungen, die vor dem Inverkehrbringen durchgeführt werden, müssen spezifische Probleme, die sich bei jedem Medikament und bei jeder Krankheit stellen, berücksichtigt werden. Die nachstehenden Ausführungen sind generelle Leitlinien und schließen spezifische Empfehlungen für besondere therapeutische Gruppen nicht aus.
1. Definition des Begriffs Langzeitanwendung
Bei den Gruppen iii) und iv) handelt es sich um Langzeitanwendung; jedes Medikament, von dem angenommen werden kann, dass es unabhängig von den Empfehlungen des Herstellers aufgrund der gängigen ärztlichen Praxis in eine dieser Gruppen fällt, wird nach den diesbezüglichen Kriterien beurteilt. Ob es sich bei ii) um Langzeitanwendung im Sinne dieser erläuternden Hinweise handelt, hängt von den näheren Umständen ab, insbesondere von der Art der Krankheit, aber auch von den Verdachtsrisiken und der Neuheit der Verbindung. Die Beispiele sind rein illustrativ und stellen keine erschöpfende Aufstellung dar.
2. Wirksamkeitsprüfung bei Langzeituntersuchungen
Wie es bei Wirksamkeitsprüfungen üblich ist, muss für jeden vorgesehenen Verwendungszweck der Nachweis anhand von angemessenen Kontrollversuchen mit einer für die wissenschaftliche Gültigkeit ausreichenden Anzahl vergleichbarer Patienten erbracht werden, wobei die Wirksamkeit an entsprechenden und genau definierten Resultaten gemessen wird.
Der Umfang der Stichprobe muss so groß sein, dass hinlänglich signifikante Unterschiede nachgewiesen werden können. Liegen signifikante Unterschiede zu Kontrollmedikamenten nicht vor, ist es erforderlich, durch Stärkekalkulation oder Konfidenzintervalle darzulegen, dass die Empfindlichkeit des Versuchs für den Nachweis relevanter Unterschiede ausgereicht hätte.
Es müssen in der Regel Stichprobenversuche als Kontrollversuche durchgeführt werden, wobei Placebos in den in Frage kommenden Fällen zu verabreichen sind.
Weitere Untersuchungsarten, falls sie sorgfältig konzipiert und durchgeführt werden, können zusätzliche Wirksamkeitsnachweise erbringen.
Die Dauer der Untersuchungen kann dem Zweck der Versuche und der Art des Medikaments entsprechend variieren. Es genügt, die Studien so anzulegen, dass spontane Schwankungen im Krankheitsverlauf, mögliche Wirkungen des Medikaments auf den Verlauf des Leidens und zu erwartende Abweichungen vom Therapieplan durch den Patienten erfasst werden können.
Wenn angenommen wird, dass saisonbedingte Schwankungen den Verlauf der Krankheit oder das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen, ist dies bei der Planung der Versuche und in der Bewertung der Ergebnisse zu berücksichtigen.
In der Beurteilung der Ergebnisse muss immer zumindest eine Analyse aller Versuchs- und Kontrollgruppen einschließlich aller Fälle, bei denen der Versuch aus welchen Gründen auch immer vor seiner Beendigung unterbrochen wurde, enthalten sein.
Die Gründe, weshalb Patienten den Untersuchungszeitraum nicht durchgestanden haben, sind womöglich zu registrieren.
Eine vollständig belegte Beschreibung auch der nach Therapieabbruch aufgetretenen kritischen Phänomene wird vorausgesetzt.
3. Unbedenklichkeitsprüfung bei Langzeituntersuchungen
Die gesamte klinische Erfahrung muss in der Regel Daten über eine große und repräsentative Patientengruppe (z.B. 100) umfassen, der unabhängig von den Indikationen mindestens zwölf Monate lang das Medikament verabreicht wurde. In bestimmten Fällen kann der Antragsteller gegebenenfalls stichhaltig belegen, weshalb eine größere Anzahl von Patienten (200 bis 300) über einen kürzeren Zeitraum (sechs Monate) getestet wurde. Dies kann insbesondere bei intermittierend angewendeten Medikamenten relevant sein. Ist die einzige Indikation des Medikaments eine seltene Krankheit, ist die Prüfung einer kleineren Anzahl von Patienten zulässig.
Diese Patienten sind auf klinische, biochemische und hämatologische nachteilige Reaktionen genau zu überwachen.
Für bestimmte Medikamente wäre es überdies nützlich, die Wirkung auf das Immunsystem in Erfahrung zu bringen.
Die exakten Erfordernisse weichen entsprechend der Art des Medikaments und des Leidens sowie der bekannten nachteiligen Wirkungen verwandter Verbindungen notwendigerweise voneinander ab. Selbstverständlich machen die Erfahrungen mit dieser Versuchsgruppe in der Regel nur einen Teil der gesamten praktischen klinischen Kenntnisse über die Daueranwendung des Medikaments aus. Daten über Einzelpatienten, die das Medikament längerfristig verabreicht bekamen, sind, sofern verfügbar, vorzulegen.
4. Fixe Kombinationen
(vgl. Erläuternde Hinweise für fixe Arzneimittelkombinationen)
Grundsätzlich gelten die vorliegenden Hinweise für neue fixe Kombinationen sowie für völlig neue Verbindungen. Die Bedingungen werden sich jedoch von Fall zu Fall nach der Art der Verbindungen und der Neuheit der fixen Kombination sowie ihrem vorgesehenen Anwendungsbereich richten.
| Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen | Anhang VIII |
Einleitung
Diese Hinweise sollten im Licht der allgemeinen Anforderungen in den Normen und Nachweisen (Richtlinie 75/318/EWG) verstanden werden.
1. Definition
Dieses Dokument bezieht sich auf die Anträge auf Genehmigung nichtsteroidaler entzündungshemmender Mittel, die in erster Linie für die symptomatische Langzeitbehandlung von Erkrankungen wie chronische Polyarthritis und Osteoarthrose sowie von anderen Erkrankungen der Gelenke, Muskeln und Sehnen verwendet werden sollen. Diese Arzneimittel werden in den verschiedenen Sprachen gemeinhin mit Ausdrücken wie "Antirheumatikum" und "Antiphlogistikum" bezeichnet.
Diese Hinweise sollen nicht in erster Linie für Arzneimittel gelten, die eine Remission bewirken.
2. Stadien klinischer Untersuchungen
Die bei Patienten durchgeführten initialen klinischen Untersuchungen sollen der Ermittlung der entzündungshemmenden Wirkung der Zubereitung sowie einiger bei Kurzzeitanwendung auftretender unerwünschter Reaktionen dienen und eine Abschätzung des ungefähren Dosierungsbereichs ermöglichen.
Zumindest zu einigen dieser Untersuchungen sollten Vergleichstests mit Placebo-Verabreichungen durchgeführt werden.
Bei den folgenden kontrollierten Untersuchungen empfiehlt es sich, die entzündungshemmenden Eigenschaften des Arzneimittels bei verschiedenen Dosisgaben mit denen von mindestens einem anderen gründlich erprobten Arzneimittel ähnlichen Typs zu vergleichen, das in vollwirksamen Dosen verabreicht wird.
Da diese Mittel - zumindest für einige Indikationen - über sehr lange Zeiträume hinweg angewendet werden sollen, ist es von größter Bedeutung, dass ihre Wirkungen während der Verabreichung über einen längeren Zeitraum sowohl vom Standpunkt der Wirksamkeit als auch der Sicherheit aus untersucht werden.
Das Muster der Langzeitwirkung von derartigen Arzneimitteln kann im allgemeinen in kontrollierten Studien, die sich für die wichtigeren geltend gemachten Indikationen auf bis zu sechs Monate erstrecken können, angemessen ermittelt werden.
Da derartige Arzneimittel in erster Linie bei chronischer Polyarthritis angezeigt sind, sollten sich die Langzeituntersuchungen auf diese Beschwerden erstrecken. Den bekannten jahreszeitlichen Veränderungen der chronischen Polyarthritis sollte bei der Durchführung dieser Versuche und bei der Bewertung der Ergebnisse Rechnung getragen werden.
Werden die Indikationen "Osteoarthrose" oder "Spondylitis ankylopoetica" geltend gemacht, müssen auch Langzeituntersuchungen bei diesen Erkrankungen durchgeführt worden sein, doch hängen Umfang und Dauer dieser Arbeiten von der Gesamtheit der über dieses Arzneimittel verfügbaren klinischen Nachweise ab, d. h. Vorliegen ähnlicher Untersuchungen über chronische Polyarthritis.
Bei klinischen Langzeituntersuchungen müssen alle weiteren Faktoren besonders beachtet werden, die die Ergebnisse beeinflussen könnten, z.B. andere Behandlungsformen.
Da sich diese Phase über längere Zeit erstreckt, werden die meisten Patienten gleichzeitig eine andere Therapie erhalten, die ebenfalls verzeichnet werden sollte.
Insbesondere und ungeachtet der Art des Versuchs (Buchstaben b) und c)) kann im Bedarfsfall ein analgetisches Arzneimittel, welches keine wesentliche entzündungshemmende Wirkung hat, als ergänzendes therapeutisches Mittel verwendet werden.
Eine solche Behandlung sollte separat aufgezeichnet werden.
Betreffend die Anzahl der Patienten und die Behandlungsdauer wird auf die Hinweise über Arzneimittel für Langzeitverwendung hingewiesen. Die genauen Anforderungen schwanken angesichts der klimatischen Unterschiede in den einzelnen Ländern in gewissem Umfang; in gemäßigteren Klimazonen werden diese Arzneimittel normalerweise während des ganzen Jahres verabreicht, während in den wärmeren Ländern die Behandlung in den Sommermonaten gern ausgesetzt wird. Dennoch sollten die Versuche so ausgelegt sein, dass möglichen jahreszeitlich bedingten Schwankungen der nachteiligen Wirkungen Rechnung getragen wird.
Dosierung und Art der Anwendung sollten denjenigen entsprechen, die in der Praxis angewandt werden. Zu den untersuchten Patienten sollten in beträchtlicher Anzahl ältere Menschen gehören.
3. Analgetische und antipyretische Wirkung
Wird eine spezifische analgetische oder antipyretische Wirkung geltend gemacht oder impliziert, so muss diese Behauptung direkt in Kontrollversuchen geprüft werden, die auch einen kurzfristigen Doppelblindversuch im Vergleich mit einem Placebo sowie Vergleiche mit anderen Verbindungen umfassen.
4. Klinische Parameter
Die klinischen Parameter in allen Studien müssen ein eindeutiges Bild davon ermitteln, in welchem Maß die Erkrankung, die Symptome und die Körperfunktionen beeinflusst werden. Die bestehenden Kriterien für die Diagnose und die Einstufung von chronischer Polyarthritis können hierfür als Grundlage angesehen werden.
5. Extrapolation von Ergebnissen
Da die verschiedenen Erkrankungen der Gelenke, Sehnen, Bursae usw., die normalerweise mit entzündungshemmenden und analgetischen Arzneimitteln behandelt werden, in pathologischer Hinsicht voneinander abweichen, müssen die therapeutischen Wirkungen eines Arzneimittels unter verschiedenen genau definierten und sorgfältig diagnostizierten klinischen Bedingungen untersucht werden. Eine Extrapolation der Ergebnisse auf andere Erkrankungen ist nur dann zulässig, wenn beide Erkrankungsarten sowohl pathologisch als auch klinisch in engem Zusammenhang stehen. Wo als Indikation für das Arzneimittel Polyarthritis chronica infantis angegeben wird, muss dies durch Untersuchungen gerechtfertigt werden, die an Kindern mit dieser Erkrankung durchgeführt worden sind.
6. Nebenwirkungen
Eine sorgfältige Untersuchung der Nebenwirkungen (Art, Häufigkeit und Schweregrad) ist unerlässlich. Für jede Behauptung, dass bestimmte Nebenwirkungen weniger häufig auftreten als bei anderen Produkten dieser Art, muss ein entsprechender Nachweis erbracht werden, der durch Verabreichung vollwirksamer Dosen erzielt wurde. Bei der Beurteilung des Produkts muss auch den Fragen der gastrointestinalen Verträglichkeit, der Wirkungen auf das Blut und die Hämatopoese, der Wirkungen auf die Blutplättchenaggregation, der angesichts der Pharmakologie und Toxikologie am Tier zu erwartenden unerwünschten Reaktionen und der Dosisrelation bei den wichtigsten schädlichen Nebenwirkungen besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Angaben über die Gründe eines vorzeitigen Therapieabbruchs bei klinischen Untersuchungen sollten verfügbar sein, da sie Licht auf den Schweregrad der Nebenwirkungen werfen können.
Wenn die pharmakologischen und/oder toxikologischen Daten darauf schließen lassen, dass ein Arzneimittel die Immunreaktion stimulieren oder unterdrücken bzw. das Immunsystem signifikant stören kann, sollte unter Anwendung therapeutischer Dosen festgestellt werden, ob diese Wirkungen in klinischer Hinsicht von Bedeutung sind.
7. Wechselwirkungen
Während der klinischen Versuche ist auf Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verordneten Arzneimitteln zu achten, und alle gleichzeitigen Verordnungen sollten genau aufgezeichnet werden.
Spezielle Untersuchungen auf mögliche Wechselwirkungen mit besonderen Arzneimitteln, die gleichzeitig eingenommen werden können, sind durchzuführen, wenn berechtigterweise angenommen werden kann, dass solche Wechselwirkungen vorliegen.
| Antiepileptika / Antikonvulsiva | Anhang IX |
1. Allgemeines
Die folgenden Hinweise betreffen in erster Linie die klinische Beurteilung von Arzneimitteln, die für die Langzeitanwendung bei epileptischen Erkrankungen vorgesehen sind. Sorgfältig geplante und überwachte klinische Langzeitstudien sind unerlässlich und sollten zusammen mit Kurzzeitstudien über besondere Aspekte der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit vorgelegt werden. Die bisherige Erfahrung hat gezeigt, dass sowohl Hersteller als auch Ärzte - ungeachtet jeglicher rechtlicher Verpflichtung - derartige Arzneimittel nach Möglichkeit auch nach der Registrierung und nach dem Inverkehrbringen beobachten sollten, um ungewöhnliche Wirkungen, unerwünschte Langzeitreaktionen oder Veränderungen in der therapeutischen Wirkung über einen langen Zeitraum hinweg festzustellen (siehe auch erläuternde Hinweise für Medikamente für Langzeitanwendung).
2. Klinische Prüfer
Abgesehen von der allerersten Phase der Verträglichkeitsuntersuchungen ist es generell wünschenswert, dass die klinische Beurteilung von Antiepileptika von Klinikern mit Erfahrungen in der medizinischen Beurteilung und der Behandlung von Epilepsie durchgeführt wird.
3. Auswahl von Patienten
Insbesondere in den ersten Phasen der therapeutischen Untersuchungen ist es ratsam, Personen auszuwählen, die an einer oder mehreren genau definierten Arten epileptischer Anfälle mit bekannter Häufigkeit leiden. Bei den für die therapeutischen Hauptuntersuchungen ausgewählten Patienten sollte vorzugsweise eine stabile Form der Epilepsie vorliegen, und wenn sie bereits Arzneimittel erhalten haben, muss die therapeutische Wirkung früherer Behandlungen bekannt sein. Verschiedene Untersuchungen sollten auch eine Prüfung des therapeutischen Ergebnisses bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Epilepsie umfassen.
Es wird anerkannt, dass neue Antiepileptika im Interesse des Patienten häufig in Verbindung mit anderen fest eingeführten Arzneimittelbehandlungen beurteilt werden müssen, und in den ersten Beurteilungsstadien wird dieser Weg generell notwendig sein. Patienten, die in bezug auf bestehende Arzneimittel nur unvollständig überwacht werden, stellen für die Untersuchungen zur Feststellung des Wirkungsspektrums des neuen Arzneimittels eine wichtige Untergruppe dar. In solchen Fällen ist es von ausschlaggebender Bedeutung, dass die früher verabreichten Arzneimittel über einen ausreichend langen Zeitraum hinweg verschrieben worden sind, um einen Gleichgewichtszustand zu erreichen. Die Blutspiegel dieser früheren Behandlungen müssen bekannt und stabil sein, und sie sollten auch nach Verabreichung des neuen Mittels weiterhin beobachtet werden. Steht die Wirksamkeit des neuen Mittels in Verbindung mit anderen Mitteln fest, so ist es ebenso wichtig, die Wirksamkeit des Arzneimittels zu beurteilen, wenn es allein verabreicht wird. Während anfängliche therapeutische Untersuchungen für gewöhnlich nur an stationären Patienten durchgeführt werden, ist es notwendig, in den späteren Phasen die Wirksamkeit und Sicherheit des Testmittels auch an ambulanten Patienten einschließlich denen zu untersuchen, die ihren normalen täglichen Arbeiten nachgehen.
4. Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit
Unter den verfügbaren Antiepileptika gibt es mehrere Beispiele für kinetische Probleme, die für die therapeutische Überwachung von Bedeutung sind (nichtlineare Kinetik, Veränderungen bei den eiweißbindenden aktiven Metaboliten usw.). Eingehende kinetische Untersuchungen sind daher insbesondere für solche Arzneimittel erforderlich; sie sollten Informationen über den Grad individueller Veränderungen der klinisch relevanten kinetischen Parameter umfassen. Aus diesem Grunde sollten Daten über solche Parameter für eine angemessene Anzahl von Patienten vorgelegt werden. Diese Untersuchungen stehen häufig in enger Beziehung zu den Untersuchungen über Wechselwirkungen von Arzneimitteln (siehe unten). Die bekannten Antiepileptika haben bestimmte Merkmale (so z.B. eine geringe therapeutische Breite und/oder komplexe Relationen zwischen Dosisgabe und Serumspiegel), aus denen sich Probleme der Bioverfügbarkeit ergeben. Sofern eine neue Substanz bestehenden Arzneimitteln chemisch ähnlich ist, so muss diesen Problemen besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden (siehe erläuternde Hinweise über Bioverfügbarkeit).
5. Wirksamkeitskriterien
Bei den anfänglichen Untersuchungen sind kontinuierliche Beobachtungen wünschenswert. In dieser Phase und später ist der wichtigste klinische Parameter für die Wirksamkeit die Verringerung der Häufigkeit der Anfälle. Bei der Beurteilung von ambulanten Fällen, insbesondere von Petitmal-Anfällen, ist möglicherweise die Anwendung von Telemetrie ratsam. Auswirkungen auf das EEG und das Verhalten sollten zumindest bei einigen Untersuchungen systematisch registriert werden, unabhängig davon, ob sie mit der antikonvulsiven Wirkung des Arzneimittels in Zusammenhang stehen oder nicht. Bei den späteren Studien sollte eine Verringerung sowohl der Häufigkeit als auch des Schweregrads der Anfälle unter kontrollierten Bedingungen gemessen und quantifiziert werden. Gleichzeitig muss darauf geachtet werden, dass auch die soziale Kapazität und die Arbeitsfähigkeit bewertet werden. Bei der Abschätzung des Nutzens des Arzneimittels darf auch die Verringerung der unerwünschten Reaktionen nicht außer acht gelassen werden. Es wird empfohlen, Daten über die Wirkung von mehr als einer Dosis einzuholen; der Serumspiegel soll überwacht werden (siehe Nummer 7).
6. Vergleichende Studien
Die alleinige Anwendung von Placebos bei Konvulsionspatienten sollte vermieden werden, doch sollte die Anwendung von Placebo-Vergleichen möglich sein (sie ist zweckmäßig), wenn der Nutzen eines neuen Arzneimittels beurteilt werden soll, das zusätzlich zu einer bekannten aber unzulänglichen Behandlungsweise verabreicht wird. Im Rahmen der Beurteilung der Wirkung bei einigen anderen Epilepsiearten (z.B. Petitmal) kann ein neues Arzneimittel auch im Vergleich zu einem Placebo getestet werden. Da bei einer spastischen Epilepsie ein vollständiger Placebo-Vergleich nicht immer durchgeführt oder ethisch akzeptabel sein wird, ist es in den späteren Phasen der Bewertung wichtig, dass (randomisierte) kontrollierte klinische Versuche durchgeführt werden, in denen das Arzneimittel mit anderen Mitteln oder mit Arzneimittelkombinationen verglichen wird, die normalerweise bei derartigen Anfällen verabreicht werden.
7. Serumspiegel
Eine Beurteilung der Dosis-/Wirkung-Relation (sowohl therapeutische Wirkung als auch dosisabhängige Nebenwirkungen) sollte nicht als abgeschlossen betrachtet werden, bevor kein klares Bild über die therapeutische und toxische Wirkungsbreite des Arzneimittels unter Einbeziehung von Serumspiegeluntersuchungen gewonnen worden ist. Letztere sind besonders wichtig bei der Festlegung, ob eine Überwachung der Serumkonzentration für die Therapie wichtig und praktisch ratsam ist.
Werden andere Überwachungsparameter vorgeschlagen, wie beispielsweise Speichelabsonderung, so müssen deren Wertigkeit und Verlässlichkeit hinreichend untersucht werden.
8. Nebenwirkungen
Während der Behandlung auftretende Ereignisse sollten sorgfältig registriert werden; dabei soll besonders auf neurologische und psychologische Veränderungen geachtet werden (z.B. Auswirkungen auf Denkprozesse, Gang, Sprache, Koordinierung, Nystagmus oder Lethargie) sowie auf Probleme, die bei Langzeitanwendungen entstehen können; die klinischen Beobachtungen sind durch entsprechende Labortests zu ergänzen.
9. Wechselwirkungen
Die antiepileptische Pharmakotherapie besteht nicht selten in einer Kombination von zwei oder mehreren Arzneimitteln; daher ist es von besonderer Bedeutung, dass Untersuchungen zum Nachweis klinisch wichtiger Wechselwirkungen von Arzneimitteln durchgeführt werden. Solche Untersuchungen sollten jene Antiepileptika-Kombinationen umfassen, die wahrscheinlich in der Praxis angewendet werden und solche, die wahrscheinlich Wechselwirkungen herbeiführen.
Viele der bestehenden Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Barbiturate, Carbamazepin) sind auch dafür bekannt, dass sie den Metabolismus anderer Arzneimitteltypen stören und Enzyminduktion oder -inhibition zur Folge haben; es ist daher empfehlenswert, Untersuchungen im Hinblick auf die Ermittlung derartiger Auswirkungen durchzuführen, insbesondere wenn es sich um Arzneimittel handelt, die in kritischen Dosen verabreicht werden (z.B. Herzglykoside, Antikoagulantien, orale empfängnisverhütende Mittel), oder wenn Wechselwirkungen mit Alkohol auftreten.
10. Versuchsdauer
Die in den Hinweisen für Arzneimittel für Langzeitanwendung aufgeführten Grundsätze gelten eindeutig für die Antiepileptika/Antikonvulsiva. Gut dokumentierte Beobachtungen an Patienten, die zwölf Monate lang behandelt wurden, sollten zur Sicherheits- und Wirksamkeitsbeurteilung dieser Medikamente in der Langzeitanwendung verfügbar sein.
11. Besondere Behauptungen
Von neuen Antiepileptika wird zuweilen behauptet, dass sie besondere Eigenschaften besitzen, z.B. psychostimulierende Wirkungen. Solche Behauptungen müssen durch überwachte klinische Versuche, die speziell zu diesem Zweck angelegt worden sind, erhärtet werden.
12. Fixe Arzneimittelkombinationen
Verschiedene Epilepsiepatienten werden mit zwei oder mehreren Antiepileptika behandelt. Jedoch ist die anfängliche individuelle Abstimmung der Dosis jedes Arzneimittels in solchen Fällen wegen der individuellen Unterschiede in den Dosis-/Wirkungskurven, der unterschiedlichen Kinetik und der zuweilen geringen therapeutischen Breite besonders wichtig. Sofern kein besonderer Grund dafür vorhanden ist, ist die Verabreichung von fixen Kombinationen von Arzneimitteln für konvulsive Erkrankungen generell unerwünscht; sie werden wahrscheinlich nicht akzeptiert, bis - oder vorausgesetzt dass - umfangreiche Versuche über einige Jahre hinweg ergeben haben, dass eine spezielle Mischung tatsächlich nützlich ist und in der Praxis gut vertragen wird (siehe Hinweise für fixe Arzneimittelkombinationen).
13. Kinder
Gemäß Richtlinie 75/318/EWG Teil III, Kapitel III, letzter Absatz, dürfte ein Epileptikum für uneingeschränkte Verwendung bei Kindern so lange unzulässig sein, bis ausreichende Erfahrung mit verschiedenen Gruppen und Patiententypen gesammelt worden ist (z.B. Spasmen im Kleinkindalter, akinetische Anfälle), damit Dosierung, Serumspiegel und Wirksamkeit bestimmt werden können. Es sollten Langzeituntersuchungen konzipiert werden, um mögliche Auswirkungen auf Lernfähigkeit, Intelligenz, Wachstum und Pubertät nachweisen zu können. Wie in Nummer 1 dieses Anhangs ausgeführt, kann es notwendig sein, solche Untersuchungen nach dem Inverkehrbringen durchzuführen.
| Untersuchung über die Bioverfügbarkeit | Anhang X |
1. Allgemeines
Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit dienen der Beurteilung der in-vivo-Wirkung von Dosierungsformen. Sie erfordern generell Kenntnisse über die Pharmakokinetik des Arzneimittels. Global gesehen, gibt es zwei Arten von Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit:
In der Richtlinie 75/318/EWG wird sowohl im pharmakologischen Teil (zweiter Teil, Kapitel I Abschnitt G) als auch im Teil über klinische Pharmakologie (dritter Teil, Kapitel II Nummer 2 A Absatz 1 Buchstabe c)) auf die Notwendigkeit pharmakokinetischer Untersuchungen hingewiesen, dagegen sind die Anforderungen hinsichtlich der Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit in dieser Richtlinie nicht festgelegt. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Berichte über die verschiedenen in der Richtlinie festgelegten pharmakologischen, pharmakokinetischen und therapeutischen Untersuchungen in bezug auf ein medizinisches Erzeugnis genaue Angaben über die Resorption und den Verbleib des Arzneimittels enthalten, auf deren Grundlage von der in Verkehr zu bringenden Form genaue Schlussfolgerungen über die Zweckmäßigkeit und Verlässlichkeit seiner Bioverfügbarkeit gezogen werden können. Es entstehen jedoch immer wieder spezifische Situationen, in denen die Frage der Bioverfügbarkeit besondere Bedeutung erlangt und gegebenenfalls ausgedehnterer und eingehenderer Untersuchungen bedarf. Auf einige dieser Situationen wird in diesen Hinweisen eingegangen.
Es ist zu beachten, dass eine Anzahl Themen, die in der Regel als Aspekte der Bioverfügbarkeit behandelt werden, genau genommen ins Gebiet der Pharmakokinetik gehören; für diese Materie wird auf die getrennt vorliegenden Hinweise zur Erläuterung pharmakokinetischer Untersuchungen am Menschen hingewiesen.
2. Begriffsbestimmungen
Zum Zweck dieser Aufzeichnung sind unter dem Begriff der Bioverfügbarkeit die Geschwindigkeit und der Grad der Abgabe des in einem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffs oder seines therapeutischen Gehalts an einen Wirkungsort zu verstehen, wenn ein Arzneimittel in einer besonderen pharmazeutischen Form verabreicht wird. Die Bioverfügbarkeit ist eine Eigenschaft dieser Form und läuft nicht unbedingt parallel zu bestimmten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen. Die Bioverfügbarkeit wird in der Regel durch den Grad und die Geschwindigkeit der Resorption eines Arzneimittels aus seiner pharmazeutischen Form bestimmt, doch können andere wichtige Bestimmungsfaktoren wie "firstpass"-Metabolismus auftreten. Eine Unterscheidung zwischen "absoluter" Bioverfügbarkeit einer gegebenen pharmazeutischen Form im Vergleich zu derjenigen (100 %) nach intravenöser Verabreichung, und "relativer" Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer anderen Form, die auf anderem als intravenösem Weg (z.B. Tabletten und Kapseln) verabreicht wird, könnte nützlich sein. Die Konzentration am Wirkungsort ist selten direkt messbar, so dass oft indirekte Parameter angewandt werden müssen (siehe Absatz "Parameter").
3. Parameter
Fragen der Bioverfügbarkeit stellen sich am häufigsten bei oral verabreichten Arzneimitteln; im Hinblick auf solche Arzneimittel wurden die vorliegenden Hinweise abgefasst. In diesen Fällen ist die zweckmäßigste Messung der Bioverfügbarkeit in der Regel die Konzentrations-Zeit-Kurve im Blut des Wirkstoffs und/oder des aktiven Bestandteils oder der Metaboliten, da dies vermutlich die erzielte Konzentration am Wirkungsort wiedergibt. Die Verabreichung auf anderen Wegen wird jedoch gelegentlich ähnliche Probleme aufwerfen, die einen vergleichbaren (wenn auch unterschiedlichen Ansatz) erfordern. Untersuchungen der Konzentrationen im Blut sind oftmals nicht durchführbar, und in anderen Fällen sind sie für die Auswirkungen des Mittels nicht direkt relevant; dann können andere Messungen der Konzentrationen (z.B. im Urin), der pharmakologischen Wirkungen oder therapeutischen Wirksamkeit unter Anwendung empfindlicher und reproduzierbarer Methoden annehmbar und gelegentlich realistischer sein.
Es scheint hier nicht angezeigt, detaillierte Regeln für die Methode der Untersuchung der Bioverfügbarkeit aufzustellen, doch soll hier auf einige allgemeine Produkte hingewiesen werden:
4. Anträge mit vollständiger klinischer Dokumentation
Für Arzneimittel mit neuen chemischen Stoffen und für neue Darreichungsformen bekannter Stoffe kann angenommen werden, dass alles in der Richtlinie 75/318/EWG genannte Material unterbreitet wird. Wie weiter oben dargelegt, können dadurch ohne weiteres alle Informationen über die Bioverfügbarkeit der endgültigen Zubereitung erfasst werden, die für Schlussfolgerungen erforderlich sind.
In einigen Situationen sind jedoch voraussichtlich eingehendere und ausgedehntere Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit erforderlich, wie zum Beispiel in folgenden Fällen:
5. Anträge ohne vollständige Dokumentation
Bestimmte Anträge beziehen sich auf neue Spezialitäten, die in ihrer Zusammensetzung bereits bestehenden Spezialitäten sehr ähnlich oder mit diesen sogar identisch sind. Bei anderen Anträgen handelt es sich um Änderungen bereits vorhandener Erzeugnisse. In solchen Fällen ist selbstverständlich keine Wiederholung aller mit den ursprünglichen Spezialitäten vorgenommenen Untersuchungen notwendig. Wesentlich ist die Beantwortung der Frage, ob die ältere und die neuere Formulierung biologisch äquivalent sind (siehe Anhang) und ob es wahrscheinlich ist, dass irgendwelche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen diesen Formulierungen signifikante Veränderungen im Hinblick auf die Wirksamkeit und/oder Sicherheit herbeiführen.
Folgende Grundsätze sind anzuwenden:
6. Fälle, in denen die Bioverfügbarkeit keiner Untersuchung bedarf
Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit sind im allgemeinen nicht erforderlich:
| Definition von Bioäquivalenz der FDA (Federal Register, Vol. 42, Nr. 5, 7. Januar 1977) | Anlage |
Unter "bioäquivalenten Arzneimitteln" versteht man pharmazeutische Äquivalente oder pharmazeutische Alternativen, deren Resorptionsgeschwindigkeit und -grad keinen signifikanten Unterschied aufweisen, wenn sie bei derselben molaren Dosis des therapeutischen Anteils unter ähnlichen Versuchsbedingungen - einfache oder mehrfache Dosis - verabreicht werden. Verschiedene pharmazeutische Äquivalente bzw. pharmazeutische Alternativen können bezüglich ihres Resorptionsgrades, nicht jedoch bezüglich ihrer Resorptionsgeschwindigkeit äquivalent sein und können doch als bioäquivalent betrachtet werden, weil solche Unterschiede in der Resorptionsgeschwindigkeit beabsichtigt sein können und dementsprechend auf dem Etikett angegeben sind, weil sie für das Erzielen wirksamer Arzneimittelkonzentrationen im Körper bei chronischer Anwendung unwichtig sind oder weil sie in bezug auf ein bestimmtes geprüftes Arzneimittel medizinisch nicht signifikant sind.
| Klinische Prüfung von Arzneimitteln für die Behandlung chronischer peripherer arterieller Verschlusserkrankungen | Anhang XI |
1. Einleitung
Arzneimittel zur Beeinflussung der peripheren Hämodynamik - gleichgültig, ob sie auf die Gefäßwände oder das Blut selbst einwirken oder aber anderweitig wirksam sind - werden generell zur Erleichterung der Beschwerden bei Claudatio intermittens (intermittierendem Hinken), bei Schmerzen in Ruhelage oder bei vasospastischen Symptomen in Verkehr gebracht. Der Wert der für diese Erkrankungen zur Verfügung stehenden Arzneimittel ist umstritten, und die Verlässlichkeit bzw. .Zweckmäßigkeit vieler klinischer Prüfungen mit diesen Erzeugnissen ist fragwürdig.
2. Allgemeine Grundsätze
Der klinische Teil der für Arzneimittel dieser Art vorzulegenden Unterlagen sollte den allgemeinen Normen für gute Untersuchungspraktiken entsprechen. Insbesondere gilt folgendes:
3. Spezifische Empfehlungen
Hinsichtlich der Planung und Analyse klinischer Prüfungen, die Teil der vorzulegenden Unterlagen sind, werden die Antragsteller dringend darauf hingewiesen, folgende Punkte zu beachten. Diese Punkte werden zwar in erster Linie für Prüfungen in bezug auf Claudatio intermittens aufgeführt, doch gelten verschiedene von ihnen auch für Untersuchungen in bezug auf andere periphere ischämische Erkrankungen.
Um gültige Vergleiche anstellen und homogene Analyse-Untergruppen bilden zu können, ist es unerlässlich, Versuchspersonen zum Zeitpunkt ihrer Aufnahme in bezug auf verschiedene Variable zu charakterisieren, und zwar insbesondere:
Veränderungen in bezug auf iii), iv), v), vi) und vii) während der Prüfung sind aufzuzeichnen.
Da bei den Symptomen der peripheren Ischämie spontane Schwankungen auftreten können und der Verlauf dieser Symptome von Faktoren wie Übungen oder anderen Verhaltensmaßnahmen usw. sehr stark beeinflusst werden kann, müssen behandelte Patienten mit einer zeitlich parallel laufenden Kontrollgruppe verglichen werden.
Da die Vorzüge aller bestehenden Arzneimittel in diesem Bereich stark umstritten sind, kann kein geeignetes Referenzpräparat vorgeschlagen werden, d. h. dass der Vergleich zum gegenwärtigen Zeitpunkt mit einem Placebo durchgeführt werden sollte.
Es sollten ambulante Patienten mit stabiler Claudatio intermittens, in der Regel in nicht fortgeschrittenem Zustand chronischer Gefäßerkrankungen, ausgewählt werden. In diesem Dokument sollte "stabil" so definiert werden, dass in den vorangegangenen Monaten keine signifikante Veränderung bezüglich der Schwere der Symptome aufgetreten ist.
Ein langer Beobachtungszeitraum ist erforderlich, um die Veränderungen der Symptome zu charakterisieren, und um den Zustand der Patienten durch Anwendung allgemeiner Maßnahmen, wie Übungen, Einschränkung des Tabak- und Alkoholgenusses, angemessene Ernährung und Behandlung gleichzeitig bestehender Krankheiten, zu stabilisieren; diese Maßnahmen sollten während des gesamten Versuchszeitraums so konstant wie möglich durchgeführt werden.
Vor Beginn des eigentlichen Versuchs wird den unter obigen Bedingungen als "stabil" betrachteten Patienten in einer runin-Periode ein Placebo verabreicht, wodurch die Stabilität ihres Zustands kontrolliert und ihr allgemeiner Gesundheitszustand beurteilt werden soll. In dieser runin-Periode sollten in Abständen (von beispielsweise zwei Wochen) geeignete Standard-Übungstests durchgeführt werden, bis ausreichend reproduzierbare Ergebnisse erzielt werden. Erfahrungen haben gezeigt, dass ein Zeitraum von vier bis sechs Wochen hier oftmals ausreicht.
Nach dieser runin-Periode sollten die Patienten randomisiert den Arzneimittel- bzw. Placebo-Testgruppen zugewiesen werden.
Die wichtigsten Parameter sind diejenigen, die die Messung der angegebenen klinischen Wirkung widerspiegeln.
Jede angegebene Wirkung auf Claudatio intermittens sollte in standardisierten Belastungstests, z.B. bei Verwendung einer Tretmühle, geprüft werden. Solche Tests sollten bei kontrollierten Temperaturen und mit längeren Akklimatisierungszeiten durchgeführt werden. Diese Untersuchungen können durch eine Selbstbeurteilungsskala ergänzt werden, der eine Beurteilung der erzielten Besserung durch den Patienten selbst zugrunde liegt.
Während die in diesem Bereich entwickelten Arzneimittel das Ergebnis rein objektiver Untersuchungen verschiedener Art (zum Beispiel der Venenverschluss-Plethysmographie, Xenon Clearence zur Messung der Durchblutung in den Muskeln, Doppler-Blutdruckmessungen, Oszillometrie, Kalorimetrie, Muskel p O2) beeinflussen können, scheint bisher kein solches Verfahren zu bestehen, das völlig zuverlässig ist und in brauchbarem Umfang mit den klinisch gewünschten Wirkungen korreliert.
Solche Verfahren mögen beim Screening neuer Erzeugnisse von gewissem Wert sein, doch wenn ein Antragsteller angeben möchte, dass solch ein Verfahren tatsächlich den klinischen Nutzen eines Erzeugnisses beweist, muss dessen Zweckmäßigkeit nachgewiesen werden.
Es ist unwahrscheinlich, dass eine erzielte klinische Wirkung bei sämtlichen Arten der behandelten Patienten auftritt. Um einen klaren Eindruck zu gewinnen, ist es daher erforderlich, eine sorgfältige Analyse der bei den im voraus festgelegten Untergruppen (siehe Abschnitt a)) erzielten Ergebnisse durchzuführen.
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