umwelt-online: Empfehlung 87/176/EWG zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (3)

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Allgemeines

Die vorliegenden Hinweise sind dazu bestimmt, Erläuterungen zu geben und den Antragstellern bei der Interpretation der vorklinischen und klinischen pharmakokinetischen Prüfungen für neue Arzneimittel - ungeachtet ihrer Art, Wirkungsweisen oder Verabreichungswege - Hilfestellung zu leisten.

Diese Hinweise sind im Lichte der Vorschriften und Nachweise in Richtlinie 75/318/EWG zu betrachten und sollen lediglich dazu dienen, Antragsteller bei der Auslegung dieser Vorschriften und Nachweise bezüglich der spezifischen Probleme pharmakokinetischer Untersuchungen, einschließlich des Stoffwechsels von Arzneimitteln bei gesunden Probanden und Patienten, zu unterstützen.

Diese Hinweise berücksichtigen lediglich allgemeine Regeln; nicht alle aufgeführten Punkte haben notwendigerweise für jeden Stoff Gültigkeit; jede Untersuchung sollte daher unter Berücksichtigung der Eigenschaften und Indikationen des betreffenden Arzneimittels geplant und gestaltet werden.

Die Relationen zwischen Dosis, Plasmakonzentrationen und therapeutischen oder toxischen Wirkungen sollten, sofern durchführbar, untersucht werden. Pharmakokinetische Untersuchungen sind grundsätzlich erforderlich, damit Arzneimittel unter den besten Wirksamkeits- und Sicherheitsbedingungen angewandt werden können. Sie sind wichtig, um Therapie-Schemata aufzustellen, um ihre Bedeutung zu beurteilen oder um Dosierungen auf bestimmte Patienten abzustimmen. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite und für solche Arzneimittel, bei denen eine enge Relation zwischen Plasmakonzentrationen und therapeutischen und/oder toxischen Wirkungen nachgewiesen oder erwartet werden kann.

In einigen Fällen können pharmakokinetische Untersuchungen unmöglich oder nur begrenzt möglich sein, z.B. wo ihre Ausführung unüberwindbare Schwierigkeiten bereitet oder Risiken für die Testpersonen mit sich bringen würde; in diesen Fällen basiert die Anwendung des Arzneimittels teilweise oder vollständig auf pharmakodynamischen und klinischen Untersuchungen.

Die vorliegenden Hinweise gliedern sich in zwei Abschnitte:

I. Zu untersuchende pharmakokinetische Faktoren;

dieser Abschnitt behandelt

1. Resorption,
2. Verteilung,
3. Ausscheidung

sowie die Wechselwirkungen und Nebenwirkungen und

II. Untersuchungsmethodik und -Bedingungen;

dieser Abschnitt behandelt

1. Wahl der Verabreichung (Weg, Dosis, Dosenintervalle),
2. Wahl der Testperson (Probanden, Patienten mit relevanten Erkrankungen, Patienten mit sonstigen störend einwirkenden Erkrankungen),
3. Wahl der Methodik: Probenahme und Analyse, Verarbeitung der Daten und Statistik.

I. Zu untersuchende pharmakokinetische Faktoren

1. Resorption

Sowohl Geschwindigkeit als auch Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs oder des therapeutischen Prinzips sollten bekannt sein.

Es sollten Angaben über die Bioverfügbarkeit, auf die in den Hinweisen zur Erläuterung der Untersuchung über die Bioverfügbarkeit eingegangen wird, vorgelegt werden.

1. Stoffe, die systemische Effekte hervorrufen sollen

   Ungeachtet des Applikationsweges (z.B. oral, sublingual, parenteral, rektal, perkutan, pulmonal) sollten direkte oder indirekte Daten über den Umfang der Resorption vorgelegt werden; sofern möglich sollte ein Vergleich mit einer intravenös verabreichten Dosis vorgenommen werden. Vorzugsweise sollte eine genaue pharmakokinetische Analyse des gesamten Plasmaprofils, einschließlich Resorption, Verteilung und Ausscheidung, vorgelegt werden, da diese verschiedenen Schritte weitgehend in einer Wechselbeziehung zueinander stehen können. Dies gilt insbesondere für spezielle Dosierungsformen, für die eine verzögerte Wirkstofffreisetzung oder eine längere Wirkungsdauer angegeben wird. Sofern dies nicht möglich ist, sollten zumindest Daten über das Konzentrationsmaximum des Arzneimittels (C_max), die Zeit bis zum Erreichen des Maximums (t_max) sowie den Bereich unter der Konzentrations/Zeit-Kurve (A.U.C.) vorgelegt werden.

   Sofern Grund zu der Annahme besteht, dass bestimmte physiologische oder pathologische Faktoren, wie die Anwesenheit. von Lebensmitteln oder bestimmten Lebensmittelbestandteilen (z.B. Milchprodukte) im Magen oder bestimmte funktionsbedingte oder anatomische Störungen des Verdauungstrakts die Resorption wesentlich verändern könnten, sind getrennte pharmakokinetische Untersuchungen an geeigneten Probanden oder Patienten durchzuführen.
   

2. Stoffe, die keine systemischen Effekte hervorrufen sollen

   Bei Arzneimitteln mit hoher Intrinsic-Aktivität (d. h. topische Corticosteroide, verschiedene Aerosole für Erkrankungen der Atemwege) ist eine Untersuchung des Übertritts in den Kreislauf oft wünschenswert, da ausgesprochene systemische Effekte hervorgerufen werden können. Derselbe Grundsatz gilt für die lokale Anwendung von Arzneimitteln bei Patienten, die an Haut- oder Schleimhauterkrankungen leiden. Es sollten daher Daten über systemische Effekte oder aber direkte pharmakokinetische Daten vorgelegt werden.

2. Verteilung

Es sollten Daten über eine angemessene mathematische Analyse (deskriptive und/oder interpretierende Analyse oder Modelle) einschließlich Daten über modellunabhängige Parameter vorgelegt werden.

Der Prozentsatz und die Charakteristiken der Bindung an Serumproteine sollten unter Anwendung geeigneter exvivo- oder in-vitro-Verfahren untersucht werden. Besonders bei Arzneimitteln oder deren aktiven Metaboliten, von denen ein hoher Prozentsatz an Plasmaprotein gebunden ist, sollten die Faktoren untersucht werden, die die Proteinbindung und somit auch die therapeutische Wirkung verändern könnten. Die Bindung an rote Blutkörperchen und andere Bestandteile des Blutes sollte ebenfalls bekannt sein.

Verschiedene Krankheitsstadien können das Verteilungsschema eines Arzneimittels erheblich verändern. Wenn solche Veränderungen (z.B. vermindertes Verteilungsvolumen bei Niereninsuffizienz, Veränderungen beim Eindringen von Antibiotika in die Zerebrospinalflüssigkeit bei Meningitis, Veränderungen in den Konzentrationen einzelner Proteine, an die ein Arzneimittel gebunden ist usw.) zu Änderungen der Dosierungsschemata oder Indikationen führen könnten, sollten sie an geeigneten Patienten untersucht werden.

Sofern es für die Wirkungsangaben relevant ist, sollte die Verteilung in zugängliche Körperflüssigkeiten (Zerebrospinalflüssigkeit, Synovialflüssigkeit) untersucht werden.

Tatsächliche Arzneimittelkonzentrationen in Geweben können selten gemessen werden; dennoch sollten solche Daten vorgelegt werden, wenn sie besonders wünschenswert oder sogar notwendig sind, um wichtige Probleme bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit zu lösen und wenn solche Messungen durchführbar sind.

3. Ausscheidung

Die Ausscheidungsgeschwindigkeit der Muttersubstanz (z.B. vollständige Körper-Clearance, Ausscheidungshalbwertzeit) sollte an Probanden mit normaler Ausscheidung untersucht werden und wenn möglich auch an Patienten mit funktionellen Störungen dieser Ausscheidungsmechanismen. Die Art der wichtigsten Ausscheidungswege und ihre relative Bedeutung in bezug auf die Gesamtausscheidung sollten bekannt sein.

1. Stoffwechsel

   Mit wenigen Ausnahmen werden Arzneimittel im menschlichen Körper mehr oder weniger im Stoffwechsel umgesetzt. Pharmakokinetische Untersuchungen sollten angeben, ob die Geschwindigkeit der biologischen Umwandlung bei genetischem Enzymmangel wesentlich geändert wird und ob bei den normalen Dosierungen eine Sättigung des Metabolismus auftreten kann, wodurch nichtlineare kinetische Vorgänge induziert werden. Die Möglichkeit der Enzyminduktion sollte auch untersucht werden, wenn die Stoffwechsel-Clearance als Teil der System-Clearance relativ hoch ist. Sofern es ein Anzeichen dafür gibt, dass pharmakologisch wirksame Metaboliten (ihre qualitative Wirksamkeit kann auch gelegentlich von der der Muttersubstanz abweichen) entstehen, sollte dies festgestellt werden und sofern Grund zu der Annahme besteht, dass sie in erheblichem Maße zur therapeutischen Wirksamkeit und/oder zu Nebenwirkungen beim Menschen beitragen, sollten sie an geeigneten Tiermodellen oder, sofern erforderlich, in geeigneten klinischpharmakologischen Versuchen am Menschen untersucht werden. Die pharmakokinetischen Daten über solche Metaboliten, die Geschwindigkeit ihrer Entstehung und Ausscheidung sowie ihre Verteilung und die Clearance-Charakteristika sollten bekannt sein.
   

2. Ausscheidung

   Die Ausscheidung im Harn ist durch Parameter zu bestimmen wie:

   • Gesamte im Harn kumulierte Mengen der nach einfacher Verabreichung nachgewiesenen unveränderten und umgesetzten Arzneimittel,
   • Nieren-Clearance des Arzneimittels.

Die Eliminationshalbwertzeit und das Ausmaß der Schwankungen zwischen einzelnen Personen sind zu bestimmen. Bei Arzneimitteln mit hoher Nieren-Clearance oder solchen, die weitgehend bei vorwiegender Nieren-Clearance pharmakologisch wirksame Metaboliten bilden, und die wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet werden, sind die Eliminations- und Kumulationscharakteristiken bei Patienten mit unterschiedlicher Verminderung der Glomerulus-Filtrationsrate - sofern möglich - zu untersuchen. Weitere quantitative Daten über die Relation zwischen der Eliminationsrate und der Glomerulus-Filtrationsrate sind vorzulegen, ansonsten ist der Nachweis zu erbringen, dass solche Daten aus der Messung des Teils der resorbierten Dosis hergeleitet werden können, der in unveränderter Form im Urin von Patienten oder gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion ausgeschieden wurde.

Sofern Nieren-Clearance einen wesentlichen Anteil der System-Clearance ausmacht (z.B. über 30 %), sollte untersucht werden, ob tubuläre Ausscheidung und Rückresorption und pH-Abhängigkeit der Sekretion vorliegen. Ist dies für die Wirkungsangaben relevant (d. h. durch enterohepatischen Kreislauf verursachte verlängerte Wirkungsdauer), so sind andere Ausscheidungswege (Galle, Milch) zu untersuchen. Es ist möglicherweise nützlich zu wissen, ob der Stoff dialysierbar ist und/oder durch Hämoperfusion beseitigt werden kann.

4. Wechselwirkungen und unerwünschte Wirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen können in der Resorptionsphase sowie in der Verteilungs- und Ausscheidungsphase auftreten. Sind solche Wechselwirkungen aufgrund von Daten aus Tierversuchen zu vermuten, aufgrund der physikalischchemischen oder pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels oder ähnlicher Verbindungen (d. h. Proteinbindung, Enzyminduktion) zu erwarten, oder wurden sie im Verlauf (vor-)klinischer Prüfungen beobachtet, so sind die auf solche Wechselwirkungen zurückzuführenden pharmakokinetischen Veränderungen zu messen und wenn möglich die Mechanismen (z.B. Enzyminduktion, gegenseitige Beeinflussung bei der Ausscheidung über die Niere, usw.) darzulegen.

Bestimmte Arten unerwünschter Wirkungen sind auf ungewöhnliche genetische pharmakokinetische Veränderungen zurückzuführen; obwohl es kaum möglich sein wird, solch anomales Verhalten mit Aussicht auf Erfolg zu untersuchen, müssen doch alle Anstrengungen unternommen werden, um Licht in den (die) pharmakokinetischen Mechanismus (Mechanismen) zu bringen, wenn auch nur der geringste Anlass zu der Vermutung besteht, dass die nachteilige Reaktion auf die veränderten pharmakokinetischen Mechanismen des Arzneimittels zurückzuführen ist.

II. Untersuchungsmethodik und -bedingungen

1. Applikationsschema

Sowohl Untersuchungen bei einmaliger als auch bei mehrfacher Verabreichung sollten innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche und Dosierungsintervalle erfolgen.

Untersuchungen bei mehrfacher Verabreichung sollten - sofern möglich - lange genug durchgeführt werden, um steadystate-Konzentrationen des Arzneimittels zu erzielen, und die Dosisabhängigkeit und Variabilität für solche steadystate-Werte sollte bestimmt werden. Akkumulationsbedingte kinetische Mechanismen des Arzneimittels, die aufgrund der in Untersuchungen bei einfacher Verabreichung gewonnenen kinetischen Konstanten vorausgesagt werden, sind experimentell zu verifizieren: unterschiedliche Dosen sollten in ein und dieselbe Untersuchung einbezogen werden, um die Dosisabhängigkeit zu bestimmen und um zu entscheiden, ob Veränderungen von der Linearität zur Nichtlinearität bei normalerweise verabreichten Dosierungen auftreten. Nach Unterbrechung einer längeren Behandlung ist die Möglichkeit einer sehr langsamen terminalen Abnahme der Plasmakonzentrationen zu untersuchen, die auf das Vorhandensein eines tiefen Kompartiments hinweisen kann. Dies könnte die Diskrepanz zwischen der langen Wirkung des Stoffs und der offenbar kurzen Eliminationshalbwertzeit erklären, wie sie nach einfacher Verabreichung gemessen wurde.

Obwohl diese Grundsätze normalerweise im einzelnen befolgt werden sollten, wird eingeräumt, dass dies nicht immer möglich ist.

2. Testpersonen

1. Voruntersuchungen

   Voruntersuchungen werden generell an einer begrenzten Anzahl fastender gesunder erwachsener Probanden unter genau festgelegten und kontrollierten Bedingungen durchgeführt. Wenn der Wirkstoff für gesunde Probanden ein zu großes Risiko bedeutet (z.B. Zytostatika), werden die Versuche an Patienten mit Krankheiten vorgenommen, für die das Arzneimittel angezeigt sein soll.
   

2. Weiterführende Untersuchungen an Patienten

   Weiterführende Untersuchungen sollten an Patienten durchgeführt werden, die unter Krankheiten leiden, für die das Arzneimittel angezeigt sein soll. Die Relation zwischen Dosis, Plasmakonzentration und therapeutischer Wirksamkeit sollte - sofern möglich - untersucht werden. Insbesondere sollte sichergestellt werden, dass das pharmakokinetische Verhalten des Arzneimittels beim Patienten dem Verhalten bei gesunden Testpersonen entspricht. Die gesamten kinetischen Untersuchungen sind nur dann an Patienten zu wiederholen, wenn die Untersuchungen darauf hinweisen, dass sich die pharmakokinetischen Vorgänge in dieser Gruppe von denen bei gesunden Probanden unterscheiden.
   

3. Einfluss verschiedener pathophysiologischer Zustände

   In zahlreichen pathophysiologischen Situationen ist es äußerst nützlich, die kinetischen Vorgänge von Arzneimitteln zu kennen; allerdings ist bekannt, dass die einschlägigen Kenntnisse vielfache, lange und kostspielige Untersuchungen voraussetzen, die nicht alle vor der Lizenzerteilung durchgeführt werden können.

   Die einzigen Untersuchungen, deren Durchführung vor dem Inverkehrbringen verlangt und vorgelegt werden können, sind daher die Untersuchungen, die in bezug auf die Eigenschaften, Indikationen, Kontra-Indikationen, Ausscheidungswege und das Dosierungsschema des Arzneimittels notwendig sind und die erforderlich sind, um die nötigen Dosierungsänderungen zu bestimmen, die sich nicht auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter errechnen lassen, die aus Untersuchungen an Probanden unter standardisierten Bedingungen sowie an Patienten ohne funktionelle Störungen der Resorptions-, Verteilungs- oder Ausscheidungswege vorliegen.

   Sofern dies für die Indikationen relevant ist, sollte die Kinetik bei Patienten extremer Altersgruppen (Säuglinge, Kinder und alte Menschen) untersucht werden. Für oral zu verabreichende Arzneimittel ist es wichtig, dass die Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Resorption untersucht werden. Andere Faktoren, wie Körpergewicht, Tageszeit, umweltbedingte Faktoren, genetische Unterschiede, Alkohol, Rauchergewohnheiten, sonstige medikamentöse Behandlung und Geschlecht, können sich auswirken, und wenn ein besonderer Grund zu der Annahme besteht, dass diese die Ergebnisse und die Interpretation der späteren klinischen Studien deutlich beeinflussen können, sollten die kinetischen Untersuchungen entsprechend ausgedehnt werden.

3. Methodik

Die Qualität pharmakokinetischer Analysen kann nicht besser sein als die Qualität der experimentellen Daten, auf denen solche Analysen basieren. Folgende Grundsätze sind daher zu beachten :

1. Probenahme

   Die Anzahl der Blutproben sollte groß genug sein, und der Zeitpunkt der Probenahme sollte so gewählt werden, dass eine angemessene Bestimmung der Resorptions- und/oder Verteilungs- und Ausscheidungsphasen möglich ist. Plasmakonzentrationen in der postresorptiven Phase sollten - sofern möglich - zumindest über zwei oder drei Halbwertzeiten bestimmt werden, um Verwechslungen zwischen den Halbwertzeiten der Verteilung und der Ausscheidung zu vermeiden. Sofern ein Beweis für eine sehr lange terminale Halbwertzeit vorliegt, sollten Plasmakonzentrationen viel länger verfolgt werden. Wenn Harn-Daten gewonnen werden, sollte der Urin so lange gesammelt werden, bis keine nachweisbare Ausscheidung einer Muttersubstanz oder Ausscheidung von Metaboliten innerhalb der Grenzen des angewandten Verfahrens mehr vorhanden ist.
   

2. Stabilität

   Die Stabilität des Stoffes während der Probenahme und Lagerung erfordert sorgfältige Aufmerksamkeit.
   

3. Analyseverfahren

   Spezifität, Präzision (Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit) und Genauigkeit (z.B. hinsichtlich der Wiederauffindbarkeit) der Verfahren sind anzugeben. Sowohl aus Gründen der Sicherheit als auch aus technischen Gründen sind nichtradioaktive Analysemethoden den radioaktiven Tracer-Methoden oft vorzuziehen. Werden radioaktive Isotopen verwendet, so sollte die Tracer-Dosis stets mit einer Menge nichtmarkierter Arzneimittel innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs kombiniert werden. Allerdings wird es in den meisten Fällen nötig sein, geeignete nichtradioaktive Analyseverfahren zu entwickeln, um die Metaboliten und/oder die Muttersubstanz zu trennen und qualitativ zu untersuchen.
   

4. Auslegung der Daten

   Die angewandten mathematischen Verfahren (graphische Darstellung, Computer-Analyse, pharmakokinetische Formeln) sind einschließlich der Vertrauensgrenzen anzugeben.
   

5. Vorlage und Beurteilung der Ergebnisse

   Bei der Zusammenfassung der an mehr als einer Versuchsperson erzielten Daten sollte in der Regel zunächst eine Analyse der Einzeldaten erfolgen, und erst im späteren Stadium sollte der Mittelwert der so erzielten pharmakokinetischen Konstanten ermittelt werden.

   Zumindest in einigen Fällen, wo die Anzahl der Versuchspersonen groß genug ist, sollte eine geeignete statistische Analyse der erzielten Daten vorgenommen und die inter- und intraindividuellen Unterschiede bewertet werden.

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1. Allgemeine Hinweise

Die vorliegenden Aufzeichnungen sollen bei klinischen Untersuchungen zur Ermittlung des therapeutischen Nutzens von Arzneimitteln bei der Verhütung von Anginapectoris-Anfällen unabhängig von Art, Wirkungsweise oder Anwendungsart dieser Arzneimittel zur Orientierung dienen.

Diese Hinweise sind vor dem Hintergrund der Vorschriften und Nachweise (Richtlinie 75/318/EWG) zu lesen und sollen lediglich den Antragstellern bei der Auslegung der letzteren im Zusammenhang mit den besonderen Problemen helfen, die Anginapectoris-Mittel aufwerfen.

Das klinische Profil eines solchen Arzneimittels muss sowohl unter akuten (experimentellen) Verhältnissen. d. h. unter Auslösung von Anginapectoris-Anfällen oder Ischämie-Zuständen als auch unter Bedingungen der normalen Praxis untersucht werden. Unter beiden Gegebenheiten sind brauchbare Werte wahrscheinlich nur dann zu ermitteln, wenn Faktoren wie der ausgeprägten Placebo-Wirkung bei Angina pectoris, dem erheblichen Schwankungsbereich hinsichtlich Art und Schweregrad der Symptome und dem subjektiven Charakter von "Brustschmerz" hinreichende Beachtung geschenkt wird. In allen Untersuchungsphasen ist der Möglichkeit Rechnung zu tragen, dass plötzlicher Entzug eines wirksamen Arzneimittels unter Umständen eine Verschlimmerung der Symptome auslöst. In den Fällen, in denen der Wirkungsmechanismus neuartig zu sein scheint, sind besondere Bemühungen um seine Erforschung anzustellen. Vollständige Untersuchungen der Kinetik sind höchst wünschenswert.

Zu unterscheiden ist zwischen der durch körperliche Belastung bedingten und der spontan (bei Ruhe eintretenden) Angina pectoris. Die Mechanismen können jeweils unterschiedlich sein, so dass beide getrennt zu untersuchen sind.

2. Belastungsbedingte Angina pectoris

Belastungsbedingte Angina pectoris wird durch vorübergehendes Auftreten von Brustschmerz gekennzeichnet, das durch körperliche Belastung oder sonstige Umstände ausgelöst wird, die zu erhöhtem Sauerstoffbedarf des Herzmuskels führen.

2.1 Bestimmung und Auswahl von Patienten

Patienten, die für irgendeine Phase dieser Untersuchung geeignet befunden werden, sollten Koronarinsuffizienz mit oder ohne Angina pectoris-Schmerz sowie reproduzierbare ischämische Veränderungen nach Belastungsproben aufweisen.

1. Für jede Phase klinischer Erprobungen (siehe Ziffer 5: Felduntersuchungen) sollten die Patienten an beständiger Belastungsangina pectoris leiden, das heißt ihr Zustand sollte annähernd gleichbleibend sein, es sollte also über einen Zeitraum von mindestens einem Monat ¹ keine deutliche Verschlechterung oder Besserung eingetreten sein. Der Schweregrad der Erkrankung sollte genau bekannt sein. Weil die Belastungsangina an eine fixierte Okklusion einer bestimmten Koronararterie geknüpft ist, ist eine selektive Arteriographie, wie sie bei diesem Patiententyp häufig durchgeführt wird, sehr wertvoll.

   Patienten mit Anomalien des Ruhe-EKG welcher Ursache auch immer, die die Deutung von ST-T-Veränderungen erschweren, sind von den Erprobungen auszuschließen. Risikofaktoren wie Rauchen, Bluthochdruck oder Hypercholesterinämie sowie der Gebrauch von antianginösen und anderen Arzneimitteln sind sorgfältig zu registrieren. Sonstige gegebenenfalls ins Gewicht fallende Gesichtspunkte der Lebensführung, z.B. Gewohnheiten körperlicher Belastung, sind zu beachten und Veränderungen aufzuzeichnen.

   Folgende Patientengruppen sind von der Untersuchung auszuschließen:

   1. Patienten, die in den (mindestens 3) vorhergehenden Monaten einen Myokardinfarkt hatten ;
   2. Patienten mit dem klinischen Bild eines drohenden Infarkts,
   3. Patienten, die an Ruhe-Angina leiden;
   4. Patienten, deren Angina pectoris ganz oder teilweise durch andere Krankheiten als eine Koronararterienerkrankung bedingt ist;
   5. Patienten, die an einem Zustand leiden, der die Validität der Untersuchungsergebnisse gefährden könnte.

      Eine einfachblinde Placeborun-in-Periode ist nötig, um:

      1. die Stabilität der Erkrankung des Patienten festzustellen oder zu überprüfen;
      2. den Schweregrad der Erkrankung des Patienten festzustellen - d. h. Prüfung des Grades körperlicher Anstrengung oder der Stärke des Auslösungsversuchs, der bzw. die erforderlich ist, um positives Ansprechen zu bewirken und/oder Zahl der wöchentlichen Anginapectoris-Anfälle; zur Einbeziehung der Patienten in den Versuch ist ein bestimmter Mindestwert erforderlich;
      3. Aufschlüsse über die Befähigung der Patienten zur Führung eines Tagebuchs über Anginapectoris-Anfälle und Nitratgebrauch zu erhalten;
      4. die Patienten an die Versuchsroutine zu gewöhnen und die nachfolgenden Placebo-Reaktion während der Untersuchung auf ein Minimum zu senken;
      5. Übergangswirkungen aus vorhergegangener Behandlung auszuschalten.

   Die runin-Periode sollte mehrere (z.B. 2 bis 6) Wochen dauern, wobei die genaue Dauer von der Schwere und Häufigkeit der Anginapectoris-Anfälle und der Art der Vorbehandlung abhängt; die Zeit muss eindeutig lange genug sein, um die Ziele i) bis v) zu erreichen.

2. Für die akute Versuchsphase (siehe Ziffer 4), d. h. quantifizierte Belastungsproben, dürfte eine Einlaufzeit von wenigen Tagen genügen, um die Patienten mit der Belastungsprobe zur Feststellung ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit vertraut zu machen, doch muss nachgewiesen werden, dass diese Zeit lang genug ist, um eine ausreichende Auswaschung der vorher verabreichten Anginapectoris-Mittel zu gewährleisten.

2.2 Gebrauch von Placebo

Wegen der ausgeprägten Placebo-Wirkung bei der Behandlung von Angina pectoris müssen bestimmte Untersuchungen mit einem neuen Arzneimittel auf diesem Gebiet im Vergleich mit einem Placebo erfolgen; auf sie wird weiter unten eingegangen. Alle Versuchspersonen, die zu Untersuchungen von Anginapectoris-Mitteln herangezogen werden, sollten Nitrat mit Kurzzeitwirkung für den Fall verfügbar haben, dass es zu einem Anfall kommt, wobei dieser Gebrauch zu registrieren ist.

2.3 Vergleichende Untersuchungen

Zur Unterscheidung von Placebo-Reaktionen von Arzneimittelwirkungen sind die (akuten) Eingangsuntersuchungen als Doppelblind-Vergleichsversuche (z.B. als crossover) anzulegen. Bei diesen Untersuchungen ist es von Nutzen, den Prüfwirkstoff mit einem Placebo zu vergleichen. Jede der klinischen Eingangsuntersuchungen sollte den Vergleich mit einem Placebo und/oder mit einem Arzneimittel von anerkanntem Wert umfassen. In der gesamten Prüfung sind einige Vergleiche mit Anginapectoris-Mitteln von anerkanntem Wert anzustellen; diese Vergleiche sind für den künftigen Gebrauch des Erzeugnisses nützlich.

2.4 Akute Phase (Erprobungsphase)

Anginapectoris-Schmerz oder Anzeichen akuter Ischämie sind unter kontrollierten Bedingungen auszulösen, d. h. reproduzierbare quantifizierte Belastungsproben unter strenger Aufsicht und Überwachung sind erforderlich. Die Versuche müssen unter genau festgelegten Bedingungen erfolgen, z.B. in bezug auf Tageszeit, Zeitspanne nach Verabreichung des Arzneimittels oder Placebos und Zeitwahl im Verhältnis zu den Mahlzeiten. Die Art und Weise der Verabreichung muss der vorgeschlagenen Anwendung des Arzneimittels entsprechen.

Die hauptsächlichen objektiven Variablen sind die höchste Arbeitsbelastung und/oder die Gesamtarbeitsbelastung, wie sie erreicht werden zum Zeitpunkt von:

1. charakteristischem Angina pectoris-Schmerz;
2. ST-T-Veränderungen;
3. Dyspnoe;
4. maximaler Herzfrequenz;
5. Störung von Rhythmus und Reizleitung;
6. unverhältnismäßigen Blutdruckänderungen;
7. Übermüdung.

Die Beobachtungen unter a) und b) betreffen unmittelbar den Ischämie-Zustand des Myokards und sind von den Beobachtungen zu c) bis g) gesondert zu betrachten, die zwar wichtig sind, aber nicht selbst als spezifische Merkmale für eine Wirkung gegen Angina pectoris gelten können.

Herzfrequenz und systolischer Blutdruck sind aufzuzeichnen. Neuerdings sind Methoden verfügbar, mit deren Hilfe die Ischämie festgestellt und der Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels ermittelt werden kann, die sich als nützlich erweisen dürften (z.B. Thallium-Prüfung und Isotopenangiographie).

Das Design der Versuche sollte die Ermittlung des Dosis/Wirkungsverhältnisses, die Wirkungsdauer einer Einzeldosis und möglichst die Beziehung zwischen jeweiligem Blutspiegel und Wirkung einschließen. Der Nachweis einer hämodynamischen Wirkung bedeutet nicht zwangsläufig, dass das Arzneimittel auf den Anginapectoris-Schmerz wirkt. Wenn eine solche Parallele postuliert wird, ist sie während Langzeittherapie mit dem Arzneimittel hinreichend nachzuweisen.

2.5 Klinische Untersuchungen

1. Kurzzeituntersuchungen (z.B. über einige Wochen) müssen gut angelegt und überwacht werden, wenn sie Anhaltspunkte für die Wirksamkeit des Erprobungsmittels im Vergleich zu einem anderen Wirkstoff liefern sollen. Zumindest einige dieser Untersuchungen sind doppelblind gegen Placebo auszuführen. Diese Eingangsuntersuchungen sollten ausreichende Aufschlüsse über Dosierung, Wirkungsdauer und mögliche nachteilige Reaktionen bringen, um das Modell für weitere Untersuchungen festzulegen.
   
2. Untersuchungen über mittlere Zeiträume (z.B. bis zu sechs Monaten) sind auf die Ermittlung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels unter möglichst praxisnahen Bedingungen sowie auf die Aufdeckung einer etwaigen Abnahme oder Zunahme der Wirkung des Arzneimittels bei längerem Gebrauch abzustellen. Einige sollten vergleichende Untersuchungen sein. Als Wirksamkeitskriterien kommen Zahl der Anginapectoris-Anfälle, Nitratverbrauch und/oder körperliche Belastbarkeit in Frage. Gegenüber Nitratverbrauchswerten sind Vorbehalte angebracht, sofern der Verbrauch vorher nicht über lange Zeit konstant war, was selten zutrifft. In einigen Untersuchungen ist die Belastbarkeit systematisch zu erkunden. Die Ausfallquote und die Gründe für Ausfälle, d. h. Nebenwirkungen, Myokardinfarkt, Tod möglichst jeweils mit Diagnose, sind festzuhalten. Die Möglichkeit, dass plötzlicher Entzug des Arzneimittels eine Verschlimmerung der Symptome bewirkt, ist im Auge zu behalten.

   Auch sollten Daten zur Bewertung bei früheren Untersuchungen erzielter Ergebnisse (z.B. hinsichtlich nachteiliger Reaktionen), besonderer Behauptungen (z.B. zum Wirkungsmechanismus), die der Hersteller anzubringen wünscht, und möglicher Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die von dieser Patientengruppe gewöhnlich genommen werden, vorliegen.
   

3. Langzeituntersuchungen (siehe auch Hinweise zu "Arzneimittel für Langzeitgebrauch")

   Bestimmte klinische Beobachtungen (z.B. bei 100 Patienten) sollten über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr erfolgt sein, um in dieser Zeit eingetretene Änderungen in der . klinischen Wirkung zu ermitteln und unerwünschte Wirkungen zu bestimmen. Langzeituntersuchungen brauchen keine vergleichenden Untersuchungen zu sein. Gründe für Ausfall sind zu belegen.

Selbstverständlich muss bei der Planung einer Untersuchung, in der Angina pectoris oder Veränderungen im EKG hervorgerufen werden, bedacht werden, dass übermäßige Risiken für den Patienten zu meiden sind; hierzu sei z.B. auf das American Heart Journal (1978), 95, Nr. 1, 102 bis 114 verwiesen.

3. Spontane Angina pectoris (Angina pectoris bei Ruhe)

Spontane Angina pectoris (Angina pectoris bei Ruhe) ist durch Unbehagen in der Brust und/ oder häufig etwas atypischem Auftreten von Ischämie bei Ruhe ohne ersichtlichen auslösenden Faktor gekennzeichnet. Gewöhnlich geht sie auf Koronararterienspasmen (vasospastische Angina pectoris) zurück.

Viele Patienten weisen eine Mischform von Angina pectoris auf, bei der Spasmus mit Koronararterienobstruktion einhergeht. Diese Patienten sind gesondert zu untersuchen. Spasmus kann durch Ursachen ausgelöst werden, die den Tonus der Koronararterien steigern, wie Ergometrinmaleat und in geringerem Umfang alphaadrenerge Rezeptorenagonisten oder Kälte; solche Versuche sind jedoch gewagt und werden gewöhnlich nicht gefordert. Hält sie der Untersuchende zur Diagnose und/oder Therapie jedoch für erforderlich, können Nachweise aus solchen Verfahren unter der Voraussetzung hinzunehmen sein, dass sie in einer cardiologischen Intensivstation durchgeführt werden, wobei Standardverfahren zur Risikobegrenzung herangezogen werden. Einige Diagnoseverfahren, wie sie bei belastungsbedingter Angina pectoris verwendet werden, können in diesem Bereich von Nutzen sein, wie z.B. Thallium-Scintigraphie oder Isotopenangiographie.

Die nachfolgenden besonderen Punkte sind zu berücksichtigen:

1. zirkadiane Schwankungen;
2. äußere spontane Veränderlichkeit der Störung;
3. häufige Wiederkehr für Myokardischämie typischer vorübergehender EKG-Veränderungen bei fehlendem Brustschmerz;
4. Schwierigkeit der Diagnose und Häufigkeit schwerer Komplikationen, welche die Aufnahme des Patienten in eine cardiologische Intensivstation erforderlich machen;
5. ethische Erwägungen, zu denen die Schwere der Erkrankung veranlasst.

Wenn auch künftig voraussichtlich neue Beurteilungsmethoden vorliegen werden, bieten die nachstehenden allgemeinen Erprobungsgrundsätze eine mit der heutigen Praxis zu vereinbarende Richtschnur.

3.1 Patientenauswahl

Bei den Patienten tritt umkomplizierte Angina pectoris bei Ruhe im Verein mit ischämischen EKG-Veränderungen und angiographischen Anzeichen für vasospastische Angina pectoris auf.

Am geeignetsten für Untersuchungen mit den zur Zeit verfügbaren Verfahren sind Patienten, bei denen schmerzhafte und/oder schmerzlose Ischämie mindestens dreimal täglich auftritt.

3.2 Klinische Untersuchungen

Alle Versuchspersonen sind mit gebrauchsfertigen kurzwirkenden Nitraten für den Fall zu versorgen, dass ein Anginapectoris-Anfall auftritt, wobei der Gebrauch zu registrieren ist.

1. Sehr kurzzeitige Untersuchungen (von einigen Tagen) sind unter strenger Aufsicht in spezialisierten Einheiten anzustellen. Die Wirksamkeit wird anhand eines oder mehrerer der folgenden Merkmale beurteilt:
   • Auftreten spontaner oder ausgelöster ST-T-Veränderungen, die durch ständige EKG-Überwachung festgestellt werden;
   • Häufigkeit spontaner oder ausgelöster Anginapectoris-Anfälle;
   • Verbrauch kurzwirkender Nitrate.

   Doppelblindcross-over Untersuchungen gegen Placebo sind höchst wünschenswert und auch durchführbar. Erhebliche Bedenken bestehen gegenüber doppelblind randomisiert durchgeführten kontrollierten Untersuchungen - hauptsächlich gegen Placebo - bei Patienten mit vasospastischer Angina pectoris. Von akutem Myokardinfarkt und plötzlichem Tod bei solchen Patienten wird berichtet. Wenn hartnäckige Angina pectoris mit Ischämie-Nachweis im EKG während dieser Versuche auftritt, ist der Patient aus dem Versuch herauszunehmen und zweckmäßiger Behandlung zuzuführen.
   

2. Mittelfristige Untersuchungen (von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten).

   Neue Wirkstoffe sind allgemein in Gegenüberstellung zu Arzneimitteln von gesichertem Wert zu prüfen. Die wichtigsten objektiven Bewertungsmerkmale sind folgende:

   • Häufigkeit des Brustschmerzes;
   • Verbrauch kurzwirkender Nitrate ;
   • Häufigkeit des Auftretens vorübergehender durch ambulante EKG-Überwachung festgestellter ST-Strecken-Verschiebung (z.B. monatlich)
   • zu instabiler Anginapectoris oder drohendem Myokardinfarkt führende Fehlbehandlung;
   • plötzliche Todesfälle;

   schließlich periodische Reaktionen auf Provokationstests.

   Nebenwirkungen sind sorgfältig zu überwachen. Besonders zu achten ist auf die Möglichkeit eines Rebound-Effekts bei Entzug des Arzneimittels.
   

3. Langzeituntersuchungen

   Patienten mit vasospastischer Angina pectoris werden möglicherweise monate- oder jahrelang behandelt; daher ist es wie bei belastungsbedingter Angina pectoris wünschenswert, Langzeituntersuchungen über mindestens ein Jahr durchführen zu lassen.

   Wird von einer neuen Substanz behauptet, sie sei bei belastungsbedingter und bei Angina in Ruhe wirksam, sind klinische Beobachtungen (z.B. 100 Patienten: siehe B, 5.c) mit übereinstimmenden und repräsentativen Gruppen jedes Anginapectoris-Typs anzustellen.

   Wird nur Ruhe-Angina untersucht, kommt in Anbetracht der Schwierigkeit solcher Untersuchungen auch eine Patientenzahl unter 100 in Frage; allerdings sollte die Zahl der Patienten hoch genug sein, damit der klinischen Wirkung nachgegangen und nachteilige Langzeitwirkungen ermittelt werden können.

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1) Nomenklatur und Kriterien zur Diagnose ischämischer Herzerkrankung. Auflage (1979), 59, 607 bis 609.

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1. Einführung

Die nachstehenden Hinweise über die klinischen Versuche gelten grundsätzlich für alle topischen Kortikosteroide, deren Anwendung auf der Haut vorgesehen ist. Die Wirkung einschließlich lokaler nachteiliger Nebenwirkungen ist grundsätzlich bei allen Kortikosteroiden aufgrund gemeinsamer Eigenschaften, wie z.B. entzündungs- und mitosehemmende Wirkung sowie Inhibierung der Kollagensynthese, dieselbe. Scheinbare Unterschiede der Wirkstoffe sind in Wirklichkeit auf unterschiedliche Stärke und Konzentration sowie Resorptions- und Ausscheidungsgeschwindigkeiten zurückzuführen.

Die vorliegenden Hinweise sind im Sinne der "Vorschriften und Nachweise" (Richtlinie 75/318/EWG) auszulegen und sollen den Antragstellern lediglich bei der Auslegung der genannten Vorschriften und Nachweise in bezug auf die spezifischen Probleme topischer Kortikosteroide behilflich sein. Sie behandeln:

• allgemeine Eigenschaften der topischen Kortikosteroide (siehe Nummer 2.),
• für jedes neue Erzeugnis, das Kortikosteroide als Wirkstoffe enthält, beim Menschen zu untersuchende spezifische Punkte (siehe Nummer 3.),

Diese Ausführungen gelten nicht speziell für Untersuchungen von Kombinationspräparaten; die in den Hinweisen über Kombinationspräparate enthaltenen allgemeinen Grundsätze sind für diese Erzeugnisse voll anwendbar; insbesondere sollten die Vorteile dieser Kombinationspräparate und der besondere Beitrag eines jeden ihrer Wirkstoffe zu Wirkung des Arzneimittels nachgewiesen werden.

2. Allgemeine Eigenschaften der topischen Kortikosteroide

2.1 Penetration und örtliche Wirkung

Um lokal wirken zu können, müssen die Kortikosteroide in die Haut eindringen. Es wurde nachgewiesen, dass das Ausmaß der Resorption und somit die klinische Wirkung sowie auch die meisten nachteiligen Nebenwirkungen sowohl von dem Wirkstoff selbst als auch bei bestimmten Kortikosteroiden von folgenden Faktoren abhängen:

1. Konzentration des Arzneimittels:

   Von einer bestimmten Konzentration in einem gegebenen Träger an führt jedoch jede weitere Erhöhung dieser Konzentration nicht zu einer verhältnismäßig größeren Wirkung, sondern erhöht vielmehr das Auftreten von Nebenwirkungen;
   

2. pharmazeutische Formulierung:

   Das Eindringen des Wirkstoffs ist von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Haut abhängig. Das Vorhandensein anderer Bestandteile oder Hilfsstoffe kann das Eindringen durch das Stratum corneum und/oder die Wirkung verändern (z.B. Salizylsäure, Harnstoff, Propylenglykol, Antibiotika und Antiseptika, Teer);
   

3. Anwendungsbereich:

   Ein dickes Stratum corneum ist für das schwache Eindringen in Bereiche wie Fußsohlen und Handflächen verantwortlich. Im entgegengesetzten Fall kann eine sehr schnelle und starke Resorption z.B. durch Schleimhaut, Skrotum, Augenlieder und in geringerem Maße durch Stirn- und Kopfhaarhaut erfolgen;
   

4. Hautbeschaffenheit:

   Bei geschädigter Haut (z.B. Abschürfungen oder pathologische Fälle wie Parakeratose) ist die Penetration stärker. Ein geschädigtes Stratum corneum ist jedoch oft nach wenigen Tagen Behandlung wieder geheilt;
   

5. Anwendungsbedingungen:

   Luftabschluss begünstigt das Eindringen: er kann sich unbeabsichtigt durch Babywindeln oder bei Anwendung in intertriginösen Bereichen oder Kurvaturen ergeben.

   Der Einfluss dieser einzelnen Faktoren sollte bei den klinischen Versuchen berücksichtigt werden.

2.2 Wirkungsgrad und Indikation

Maßgebend für die Wirkung eines Erzeugnisses ist der Umfang des Eindringens in die Haut (siehe Punkt 2.1) sowie die Intrinsic-Aktivität der Verbindung und die Ausscheidungsgeschwindigkeit. Bei den bekannten Kortikosteroiden werden gewöhnlich entsprechend der Substanz und der Konzentration vier Wirkungsstufen unterschieden, die von schwach über mäßig stark und stark bis sehr stark reichen. Die Angaben der im Anhang enthaltenen Tabelle I wurden von J. A. Miller und D. D. Munro (Drugs, 1980, 19, 119 bis 134) übernommen.

Da kein direkter Vergleich zwischen all diesen Arzneimitteln angestellt wurde, handelt es sich nur um eine grobe Übersicht. Es ist nicht leicht, die einzelnen Stufen - insbesondere die Zwischenklassen "mäßig stark" und "stark" - voneinander abzugrenzen.

Einige Kortikosteroide sind in verschiedenen Konzentrationen verfügbar, so dass sie auch in eine andere Gruppe klinischer Wirksamkeit eingeordnet werden könnten. Außerdem kann der Einfluss des Trägers zu einer Verlagerung in die angrenzende Stufe führen (siehe Punkt 2.1. Buchstabe b)). Aufgrund dieser Variablen wäre es grundsätzlich wünschenswert, über einen objektiven Vergleich aller bestehenden Arzneispezialitäten dieser Art zu verfügen, wobei ein Verfahren zugrunde zu legen wäre, dessen Gültigkeit allgemein anerkannt ist. Aufgrund der zahlreichen Arzneimittelspezialitäten und der methodischen Ungewißheit ist dies jedoch nicht durchführbar.

Es ist allgemein anerkannt, dass einige Indikationen von kortikosensitiver Dermatose in direktem Zusammenhang mit dem Grad der Wirksamkeit des Arzneimittels stehen, wie aus den im Anhang ausgeführten Tabellen I und II hervorgeht: diese Liste ist nur als Anhaltspunkt zu betrachten und kann den nationalen Praktiken angepaßt werden.

2.3 Nachteilige Nebenwirkungen

Bei den meisten Kortikosteroiden sind unter normalen Anwendungsbedingungen nicht die möglichen systemischen nachteiligen Nebenwirkungen aufgrund von Hautresorption von Bedeutung, sondern die oft unabänderlichen lokalen nachteiligen Nebenwirkungen auf der Haut wie z.B. Hautatrophie.

2.3.1 Lokale nachteilige Nebenwirkungen

Je stärker die Arzneimittel, um so größer die Möglichkeit der Entwicklung von nachteiligen Nebenwirkungen wie z.B.:

1. Hautatrophie, die oft unheilbar ist und eine klinische Verdünnung der Haut zur Folge hat, Teleangiektasie, Purpura, Striae;
2. Rosaceaähnliche und perorale Dermatitis mit oder ohne Hautatrophie;
3. Rebound, der zu einer "Steroid-Abhängigkeit" führen kann;
4. Heilungsverzögerung;
5. Auswirkungen auf die Augen: erhöhte Gefahr von Glaukom, Katarakt, Exazerbation von Mykosen und Herpes simplex;
6. Verschiedenes: Depigmentierung, Hypertrichosis ...

Die Gefahr der Entwicklung von dermaler Toxizität steigt auch mit der Dauer der Behandlungen sowie dann, wenn die Anwendung durch Luftabschluss oder an besonderen Stellen wie z.B. im Gesicht erfolgt (siehe Punkt 2.1. Buchstabe c)).

Infolge der Basisbestandteile oder eines im Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffs, selten aufgrund der Kortikosteroide selbst, kann auch eine Kontaktallergie auftreten. Da die Immunabwehr unterdrückt wird, können in den Fällen, in denen bei Pilz-, viralen oder bakteriellen Hautkrankheiten fälschlicherweise Kortikosteroid-Präparate angewandt werden, Infektionen verschleiert werden oder sich verschlimmern.

2.3.2 Systemische Effekte

Bei Erwachsenen kann im allgemeinen innerhalb der ersten Tage der Behandlung als Folge des Fortfalls der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse ein Absinken des Plasma-Kortisol-Niveaus festgestellt werden. Diese systemischen Nebenwirkungen sind selten. Sie treten aufgrund des starken Verhältnisses Oberfläche/Gewicht und unbeabsichtigtem Luftabschluss durch Windeln häufiger bei Kindern auf (z.B. akute Nebennierenrindeninsuffizienz bei Absetzen des Arzneimittels, Hyperkortizismus, Wachstumsstillstand, intrakraniale Druckzunahme).

Diese systematischen Nebenwirkungen sind auf eine hohe Penetration einer stark wirkenden Substanz (oder ihres aktiven Metaboliten) zurückzuführen; dies ist dann der Fall, wenn einer oder mehrere die Penetration fördernde Faktoren auftreten (siehe Punkt 2.1). Die Gefahr systemischer Nebenwirkungen wächst mit der Anwendung auf großen Flächen, der Verwendung großer Mengen von Arzneimitteln und der Verabreichung über einen längeren Zeitraum.

Lokale und systemische nachteilige Nebenwirkungen können im allgemeinen durch gut geprüfte und gut definierte Erzeugnisse vermieden werden, wenn die Stärke des Präparates und die Art der pharmazeutischen Form entsprechend der Art der Dermatose, dem Anwendungsbereich, dem Anwendungszeitraum und dem Alter des Patienten ausgewählt werden und wenn die Arzneimittel entsprechend den durch klinische Versuche bestätigten geeigneten Gebrauchsanweisungen angewandt werden.

3. Hinweise zur klinischen Prüfung

Im Hinblick auf die unter Nummer 2 aufgeführten Eigenschaften ist es erforderlich, dass ein neues Arzneimittel dieser Art in der Weise geprüft wird, dass die Stellung des betreffenden Kortikosteroids (das in der in der Gebrauchsinformation angegebenen Konzentration und auf der dort spezifizierten Basis verwendet wurde) im Spektrum der Kortikosteroide bestimmt und Anwendungsbestimmungen festgelegt werden können.

3.1 Pharmakodynamische Untersuchungen

Der Platz, den ein neues Erzeugnis im Spektrum der Kortikosteroide einnimmt, sowie die optimalen Konzentrationen für den klinischen Gebrauch können weitgehend aufgrund der Ergebnisse einer Reihe pharmakologischer Test (entzündungs- und mitosehemmende Wirkung) bei Tieren öder "in vitro" vorausgesagt werden.

Eine mit Kortikosteroiden beim Menschen induzierte Gefäßverengung kann zu einem vorläufigen groben aber nützlichen Hinweis über topische entzündungshemmende Wirkung führen. Von MacKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608 bis 610) abgeleitete Tests über Gefäßverengung, bei denen das neue in seiner Grundlage befindliche Arzneimittel benutzt wird, sollten daher mit den Wirkungen von etablierten Kortikosteroidpräparaten verglichen werden, und zwar nicht nur mit solchen etwa gleicher Wirkung, sondern auch mit stärkeren und schwächeren Präparaten.

Andere Methoden können ebenfalls angewandt werden oder werden gegenwärtig entwickelt. Es erscheint nicht wünschenswert, bestimmte Untersuchungsmethoden vorzuschreiben; die zuständigen Stellen werden bereit sein, neue Verfahren zu prüfen, vorausgesetzt, dass ihre klinische Bedeutung nachgewiesen ist. Der Grad der im Rahmen dieser Versuche angenommenen Wirksamkeit ist stets durch klinische Untersuchungen zu bestätigen (siehe Punkt 3.2.1.).

3.2 Klinische Untersuchungen

3.2.1 Wirksamkeit

Der in den unter Nummer 3.1. aufgeführten Versuchen festgestellte Wirksamkeitsgrad ist klinisch zu bestätigen.

1. Ein Arzneimittel sollte in doppeltblinden, randomisierten Untersuchungen geprüft werden; einfache Blindversuche sollten nur dann erlaubt sein, wenn es praktisch unmöglich ist, doppelte Blindversuche durchzuführen. Parallele Gruppen sind wahrscheinlich in den meisten Fällen überlegen, es gab aber widersprüchliche Meinungen darüber, ob parallele Gruppen Halbseit-Untersuchungen (linksrechts Vergleiche) am gleichen Probanden vorzuziehen sind. Werden jedoch Untersuchungen der letzten Art vorgenommen, ist auf mögliche Interaktionen der Behandlungen aufgrund eines systemischen Transfers von einer Seite zur anderen zu achten, insbesondere dann, wenn der Vergleich zwischen Arzneimitteln unterschiedlicher Wirkstoffe gemacht wird, die auf großen Flächen angewandt werden. Ein Erzeugnis sollte im allgemeinen gegen seine Grundlage aber auch im Vergleich zu bekannten Erzeugnissen mit unterschiedlicher Wirkung getestet werden. Kann das Arzneimittel als geringe Abwandlung eines bereits bestehenden angesehen werden, wird es oft möglich sein, sich auf einen Vergleich mit diesem letztgenannten Erzeugnis zu stützen, das als Referenz dient, zumindest über einen adäquaten Vaskonstriktions-Test.

   Bei neuen Kortikosteroiden ist die optimale Konzentration für den klinischen Gebrauch durch vergleichende Untersuchungen verschiedener Konzentrationen zu bestätigen. Dies ist insofern von Bedeutung, als die Möglichkeit besteht, dass über eine bestimmte Konzentration hinaus (siehe Punkt 2.1 Buchstabe a)) in erhöhtem Maße nachteilige Nebenwirkungen auftreten können, ohne dass jedoch die therapeutische Wirkung beträchtlich verbessert wird. Aufzeichnungen sollten ein klares Bild über die Häufigkeit der Anwendung geben, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Sollte die Häufigkeit von der normalerweise empfohlenen abweichen (z.B. ein- oder höchstens zweimal täglich), ist es wünschenswert, dass der Antragsteller dies begründet. Aus den Berichten sollten ebenfalls die Anwendungsbereiche, die behandelten Stellen und die je Woche verwendete Menge des Erzeugnisses hervorgehen.

   Ist beabsichtigt, das Arzneimittel unter Luftabschluss zu benutzen, ist der Einfluss dieser Applikationsart auf die Wirkung des Arzneimittels in klinischen Untersuchungen zu prüfen.
   

2. Gültige Vergleiche können nur zwischen Therapien vergleichbarer Erkrankungen angestellt werden. Ein Arzneimittel sollte bei einer Reihe von Erkrankungen getestet werden, von denen jede eine unterschiedlich intensive Behandlung erfordert.

   Dermatosen, die für klinische Untersuchungen empfohlen werden, sind auf der linken Seite von Tabelle III aufgeführt. Sie werden in 2 Gruppen unterteilt: eine, für die Arzneimittel mit sehr starker und starker Wirkung benötigt werden, die andere, bei der mäßig starke und schwache Arzneimittel benutzt werden können, wobei Psoriasis und atopische Dermatitis am besten für derartige Versuche geeignet sind. Anhand der bei den unterschiedlichen klinischen Formen dieser Dermatosen festgestellten Wirksamkeit kann die Indikation bestimmt und die Stellung dieses neuen Arzneimittels im Spektrum der Kortikosteroid-Präparate endgültig festgelegt werden (siehe Klassen in Tabelle II). Vorausgesetzt, dass eine Behandlung mit Erzeugnissen der gleichen Klasse erforderlich ist, ist eine Extrapolation der Ergebnisse für in der rechten Spalte von Tabelle III aufgeführte Hauterkrankungen möglich. Klinische Untersuchungen können auch bei in der rechten Spalte aufgeführten Hauterkrankungen durchgeführt werden; es ist aber nicht möglich, eine Extrapolation auf andere Hautkrankheiten vorzunehmen. Es können auch andere als die aufgeführten Indikationen vorgeschlagen werden, vorausgesetzt, dass bei mit entsprechender Methodik durchgeführten spezifischen klinischen Untersuchungen positive Ergebnisse erzielt wurden.

   Grundsätzlich ist es nicht ausreichend, anzunehmen, dass eine Substanz, die bei einer bestimmten Dosierung wirksam ist, in anderen Dosierungen auch bei schwereren oder leichteren Krankheiten geeignet ist. Es ist jedoch anerkannt, dass unter normalen Bedingungen eine erfolglose Behandlung mit einem bestimmten Erzeugnis dazu führen kann, nur einige Tage lang ein stärkeres Arzneimittel zu geben und anschließend wieder auf ein schwächeres zurückzugreifen, um die Wirkung der Behandlung aufrechtzuerhalten. Diese Art der Behandlung sollte in Datenblättern festgehalten werden.
   

3. Kurzzeituntersuchungen von 1 bis 2 Wochen sind allein wahrscheinlich nicht relevant für den klinischen Vergleich zweier topischer Steroide. In der Praxis werden diese zuweilen über lange Zeiträume hinweg angewendet, und Unterschiede in der klinischen Wirkung und Sicherheit können erst nach einer Behandlung von mehreren Wochen oder Monaten festgestellt werden. Aus diesem Grund sind entsprechend der Neuheit des Erzeugnisses und der geforderten Indikationen in manchen Fällen bestimmte Untersuchungen über die Wirksamkeit und die Sicherheit bei Langzeitanwendung (d. h. über 3 Monate) erforderlich.

3.2.2 Sicherheit

Da sich die Bedeutung nachteiliger Nebenwirkungen nicht zwangsläufig parallel zu der klinischen Wirksamkeit entwickelt, ist die Möglichkeit ihres Auftretens während der klinischen Untersuchung zu prüfen.

Wird gefordert, dass ein Arzneimittel weniger häufig oder weniger starke nachteilige Nebenwirkungen aufweisen soll als ein gut etabliertes Arzneimittel gleichen Wirkungsgrads, sollten diese Eigenschaften durch kontrollierte Untersuchungen nachgewiesen werden.

1. Lokale nachteilige Nebenwirkungen
   • Atrophogene Wirkung

     Der Grad der von dem Arzneimittel herbeigeführten Atrophie ist nach Anwendung des Erzeugnisses festzustellen. Die Gebrauchsanwendung sowie der Anwendungsbereich sind zu spezifizieren. Veränderungen aufgrund einer Verdünnung der Epidermis oder eine Veränderung der Dermis können durch verschiedene Verfahren festgestellt werden, wie z.B. das Messen der Hautdicke (röntgenographische Techniken, Ultraschallmethode), Histologie, Messen der Kollagenfasern, Stereomikroskopie. Sie können erst nach einer vierwöchentlichen lokalen Behandlung unter normalen Anwendungsvoraussetzungen festgestellt werden. Bei Versuchen jedoch, bei denen die Anwendung unter Luftabschluss erfolgt, kann die Behandlungszeit kürzer sein.
     

   • Bei jeder Untersuchung ist die Verträglichkeit sowohl für das Erzeugnis als Ganzes als auch für dessen wirkstofffreie Grundlage festzustellen (Austrocknen der Haut, Irritation, Sensibilisierung). Nach Abschluss des Versuchs sollten Patch-Tests mit der pharmazeutischen Formulierung und mit der wirkstofffreien Grundlage vorgenommen werden.

   
   

2. Systemische Wirkungen

   Von Interesse und durchführbar ist die direkte Beurteilung der Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. In dieser Hinsicht geben Plasma-Kortisol-Bestimmungen mehr Informationen als Untersuchungen über Kortisolmetabolite im Harn. Werden Plasma-Kortisol-Bestimmungen vorgenommen, sind der durch Plasma-Kortisol-Gehalt ausgewiesene Tagesrhythmus sowie die Faktoren, die diesen Gehalt beeinflussen, wie Stress, Geschlecht, jahreszeitlich bedingte Einflüsse, Benutzung von oralen Empfängnisverhütungsmitteln usw. zu berücksichtigen. Da die Heilung von beschädigtem Stratum corneum, die oft nach 8tägiger Behandlung eintritt, eine Verminderung der systemischen Verfügbarkeit zur Folge hat, ist es erforderlich, während der Behandlung wiederholt Bestimmungen vorzunehmen. Es ist außerdem üblich, den Plasma-Kortisolgehalt unter normalen und extremen Anwendungsbedingungen festzustellen, wobei bei den letzteren eine maximale Resorption vorausgesetzt wird. Aus diesen Gründen ist es wünschenswert, den Plasma-Kortisolgehalt unter folgenden Bedingungen zu bestimmen:

   • nach dem 5. und 20. Tag der Behandlung ohne Luftabschluss und nach dem 5. Tag mit Luftabschluss auf der normalen und der kranken Haut,
   • mehrmals bei einer Anzahl von Patienten, die über einen langen Zeitraum hinweg behandelt werden.

   Die Fähigkeit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, auf eine Stimulation zu reagieren, kann auch gut durch die Bestimmung des Plasma-Kortisols nach Stimulierung festgestellt werden (d. h. A.C.T.H.).

   Vergleichsdaten mit einem oder mehreren Referenzerzeugnissen, die unter gleichen Voraussetzungen angewandt werden, sollten grundsätzlich herangezogen werden, um das Ausmaß der systemischen Resorption voll zu ermitteln.

   Da der Übergang in den Kreislauf von verschiedenen Faktoren abhängt (siehe Punkt 2.3.2.), sollten für jede behandelte Person die genauen Voraussetzungen (d. h. Stelle und Prozentsatz der behandelten Körperfläche, Gewicht des benutzten Erzeugnisses) und die Art der Anwendung spezifiziert werden. Wünscht der Hersteller, dass die Erzeugnisse für die Behandlung chronischer Fälle in einem Bereich hoher Resorption herangezogen werden, ist nach Anwendung in diesem Bereich eine Untersuchung über die Resorption anzustellen. Soll das Präparat für die Verwendung bei Kindern empfohlen werden, sollten systemische Auswirkungen auch in dieser Altersgruppe festgehalten werden; besondere Aufmerksamkeit sollte aber dem ethischen Aspekt einer derartigen Untersuchung gewidmet werden.

Tabelle I Wirksamkeitsgrad bekannter Kortikosteroide

(nach J. A. Miller und D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119 bis 134)

Tabelle II Indikationen für tropische Kortikosteroide in Verbindung mit ihrem Wirkungsgrad

Tabelle III Hautkrankheiten, die für den klinischen Test von topischen Kortikosteroiden empfohlen werden

ENDE