1 Stoffidentifizierung [1, 2]

Systematischer Name: Ethylbenzol
Synonyme: Phenylethan, a-Methyltoluol
CLP-Index-Nr.: 601-023-00-4
EG-Nummer: 202-849-4
CAS-Nummer: 100-41-4
Summenformel: C₈H₁₀
Strukturformel:

1.1 Physikalische und chemische Eigenschaften [1]

Molekulargewicht: 106,17 g/mol
Schmelzpunkt: -94,9 °C
Siedepunkt: 136,1 °C bei 1013 hPa
Dichte: 0,867 g/cm³ bei 20 °C
Dampfdruck: 12,8 hPa bei 25 °C
Relative Gasdichte (Luft = 1): 3,7
Wasserlöslichkeit: 152 mg/ml bei 25 °C
Verteilungskoeffizient
lg K_Octanol/Wasser: 3,15
Umrechnung (bei 25 °C): 1 mg/m³ = 0,226 ppm, 1 ppm = 4,34 mg/m³

1.2 Stoffeigenschaften und Anwendung

Ethylbenzol ist eine farblose Flüssigkeit mit aromatischen "Lösemittelgeruch". Spuren von Ethylbenzol sind in manchen Pflanzen nachweisbar, z.B. in Orangenschalen und in Blättern von Petersilie, außerdem entsteht der Stoff bei der unvollständigen Verbrennung organischer Substanz, z.B. Holz [1]. Insgesamt spielen die natürlichen Vorkommen für die Exposition des Menschen eine untergeordnete Rolle.

Ethylbenzol ist ein großtechnisches Produkt, das durch Umsetzung von Benzol mit Ethen hergestellt wird. Der größte Teil (> 99 %) wird zu Styrol weiterverarbeitet, das zur Herstellung von Kunststoffen verwendet wird. Darüber hinaus ist Ethylbenzol Bestandteil von Motorkraftstoffen und wird als Lösemittel für Farben, Lacke, Drucktinten und Kleber sowie in Fußbodenbelägen verwendet, oft im Gemisch mit technischem Xylol und anderen Alkylbenzolen [1].

2 Exposition

Eine Exposition der Allgemeinbevölkerung gegenüber Ethylbenzol erfolgt zum weit überwiegenden Teil in gasförmiger Form über die Atemwege, daneben kann es bei Verwendung entsprechender Produkte auch zur Aufnahme in flüssiger Form über die Haut kommen. Zum Vorkommen von Ethylbenzol in der Luft von Wohnungen, Schulen und Kindergärten in Deutschland liegen einige Angaben vor (Tab. 1). Die Konzentration von Ethylbenzol liegt im Median im Bereich um 2 µg/m³, die 95. Perzentile liegen etwa um eine halbe bis eine Größenordnung höher. Insgesamt deutet sich eine Tendenz zu niedrigeren Werten in jüngeren Untersuchungen an. Ähnliche Konzentrationen wie in der Innenraumluft wurden in anderen Untersuchungen mit 0,3 - 3,9 µg/m³ in der Ausatemluft von Personen gemessen, dabei war die Konzentration von Ethylbenzol bei Rauchern um den Faktor 2 - 6 höher als bei Nichtrauchern [3]. Im Erwachsenen-Umwelt-Survey wurden mit Passivsammlern über sieben Tage Exposition im Median 7 µg/m³, als 95. Perzentil 106 µg Ethylbenzol/m³ ermittelt. Diese Werte werden wesentlich durch die Belastung der Außenluft mit Ethylbenzol aus Verkehrsemissionen (KFZ-Emissionen, Tankstellen) bestimmt [4].

3 Toxikokinetik

Für Ethylbenzol wurden pharmakokinetische Modelle entwickelt und validiert, die im Rahmen einer umfangreichen toxikologischen Bewertung in die Ableitung von Höchstwerten eingingen [3, 12].

Tab. 1: Konzentration von Ethylbenzol in der Innenraumluft von Wohnungen, Schulen und Kindertagesstätten

Tab. 2: Aufnahme von Ethylbenzol aus der Innenraumluft

3.1 Aufnahme und Verteilung

Ethylbenzol wird inhalativ sowie - in flüssiger Form - oral und auch dermal gut aufgenommen. Aus den in Tabelle 2 genannten Werten aus Untersuchungen an Probanden ergibt sich, dass bei inhalativer Exposition 49 - 65 % über die Atemwege aufgenommen werden. Ein vergleichbarer Wert (44%) wurde auch im Tierversuch an Ratten bei einer 6-stündigen Exposition gegenüber 1000 mg Ethylbenzol/m³ ermittelt [13].

In den Körper aufgenommenes Ethylbenzol ist in allen Organen nachweisbar. Dabei ist die Konzentration in den inneren Organen vergleichbar der im Blut oder etwas höher, die höchsten Konzentrationen werden erwartungsgemäß im Fettgewebe erreicht [1, 3].

3.2 Metabolismus und Ausscheidung

Die Metabolisierung von Ethylbenzol erfolgt durch mikrosomale P450-Monooxogenasen. Dabei erfolgt wie bei anderen Alkylbenzolen in erster Linie eine Oxidation in der Seitenkette und nur in geringem Umfang eine Hydroxylierung des aromatischen Rings. Ethylbenzol wird zu etwa 90 % durch Seitenkettenoxidation metabolisiert. Diese verläuft im Wesentlichen über die Bildung von 1-Phenylethanol, das in geringem Maße glucuronidiert und in dieser Form im Urin ausgeschieden, zum größten Teil jedoch weiter zu Acetophenon oxidiert wird. Über weitere Oxidationsschritte erfolgen die Bildung von Mandelsäure und von Phenylgloxylsäure, die beim Menschen die im Urin (im Verhältnis 2:1) erscheinenden Hauptmetabolite des Ethylbenzols darstellen. Die Bildung von Mandelsäure aus Ethylbenzol verläuft stereospezifisch (Verhältnis von R- zu S-Mandelsäure > 19:1). Als weitere Oxidationsprodulcte wurden Benzoesäure und dessen Glycinkonjugat (Hippursäure), Phenylessigsäure sowie Zwischenprodukte auf dem Weg der Bildung der genannten Carbonsäuren nachgewiesen. In geringem Umfang (weniger als 5 %) kommt es in Nebenwegen zur Hydroxylierung im aromatischen Ring unter Bildung 2- und 4-Ethylphenol [3,15].

Die Ausscheidung von Ethylbenzol erfolgt zum geringen Teil über die Lunge in Form der unveränderten Ausgangssubstanz, zum überwiegenden Teil aber in Form wasserlöslicher Oxidationsprodukte im Urin [15, 16]. Beim Menschen liegt die Halbwertszeit der Elimination fiir die mit dem Urin ausgeschiedenen Metaboliten des Ethylbenzols im Bereich von 4 - 7 Stunden [17].

4 Wirkungen

Eine Exposition von Verbrauchern gegenüber Ethylbenzol erfolgt zumeist im Gemisch mit anderen Alkylbenzolen sowie aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgemischen, wie z.B. in den White Spirits [18]. Belegt ist insbesondere die akute depressorische Wirkung dieser Gemische auf das zentrale Nervensystem. Für eine Ableitung von toxikologisch begründeten Richtwerten für Ethylbenzol können Befunde von Studien mit derartiger Mischexposition jedoch nicht herangezogen werden. Über die gesundheitlichen Wirkungen von Ethylbenzol beim Menschen als Einzelstoff ohne gleichzeitige Anwesenheit anderer Kohlenwasserstoffe liegen nur wenige Untersuchungen vor. Für die Bewertung der Toxizität muss daher auf tierexperimentelle Befunde zurückgegriffen werden. Im Tierversuch werden außer akuten Wirkungen auf das ZNS [19] chronische neurotoxische und ototoxische Effekte sowie Wirkungen auf innere Organe, insbesondere Leber und Niere beobachtet.

4.1 Irritative Wirkungen

Reizungen der Augen und der oberen Atemwege wurden von Probanden in mehreren Untersuchungen beschrieben. In einer Studie wurden bei 110 mg/ m³ subjektive Reizungen der Schleimhäute und der Augenbindehaut und bei 440 mg/m³ Brennen und Trockenheit der Gesichtshaut berichtet [15]. Dagegen zeigten sich in anderen Untersuchungen auch nach mehrstündiger Einwirkung von 200 - 650 mg/m³ keine Reizwirkungen, während ab 780 mg/m³ einzelne Probanden über Augen- und Atemwegreizungen klagten. Sehr hohe Konzentrationen ab 4350 mg/ m³ führten praktisch sofort zu starker Reizung mit Tränenfluss [20].

Im Tierversuch mit Swiss-Mäusen wurde die sensorische Wirkung von Ethylbenzol, die durch eine Reizung des Trigeminus in der Nasenschleimhaut verursacht wird, anhand der Abnahme der Respirationsrate und Veränderungen von Atemvolumen und exspiratorischer Flussrate untersucht (Alarie-Test). Nach einer 5-minütigen Einwirkung war eine Verminderung der Atemrate um 50% (RD₅₀) bei 6215 mg Ethylbenzol/m³ zu verzeichnen. In einer anderen Untersuchung wurde bei 30-minütiger Exposition ein wesentlich höherer Wert von 17620 mg/m³ ermittelt [20].

4.2 Systemischtoxische Wirkungen

In einer der wenigen Untersuchungen zur chronischen Exposition beim Menschen wurde über neurophysiologische Veränderungen nach mehrjähriger Exposition am Arbeitsplatz gegenüber 0,4 - 18 mg/m³ Ethylbenzol berichtet. In einer anderen Untersuchung fanden sich bei 18 mg/m³ leichte Blutbildveränderungen, die in einer weiteren Studie bei erheblich höheren Konzentrationen jedoch nicht beobachtet werden konnten [15]. Wegen der Mischexposition mit anderen Substanzen, vor allem Styrol und Xylol, sind diese Befunde zur Bewertung der Toxizität von Ethylbenzol nicht geeignet.

Aus den tierexperimentellen Untersuchungen sind insbesondere die Befunde zur Ototoxizität von Ethylbenzol relevant. In einer subakuten Inhalationsstudie an Ratten konnten 3 - 6 Wochen nach der Exposition gegenüber Ethylbenzol (8 h1d, 5 Tage) ototoxische Wirkungen (erhöhte Schwellenwerte für auditorisch evozierte Hirnpotenziale sowie histologisch nachweisbare Verluste der Haarzellen im Cortischen Organ des Innenohrs) ab 1740 mg/ m³, nicht aber bei 1300 mg/m³ festgestellt werden [21, 22].

In einer Untersuchung mit subchronischer Exposition wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten 13 Wochen lang gegenüber 0, 870, 1740, 2640 bzw. 3520 mg Ethylbenzol/m³ (6 h/d, 6 d/Woche) exponiert und 8 Wochen nach Ende der Exposition auf histologisch nachweisbare Veränderungen im Innenohr untersucht [23]. In der vierten, achten und dreizehnten Woche der Exposition sowie 8 Wochen nach Expositionsende wurden aus dem Hirnstamm mit unterschiedlichen Frequenzen auditorisch evozierte Potenziale abgeleitet. Dabei konnte die ototoxische Wirkung von Ethylbenzol anhand erhöhter Schwellenwerte für diese Potenziale ab 1740 mg/m³ auch 8 Wochen nach Expositionsende noch nachgewiesen werden. Bei der niedrigsten Konzentration von 870 mg/m³ waren bei den auditorisch evozierten Potenzialen noch keine Veränderungen nachweisbar, diese Konzentration führte aber bereits zu einem minimalen Verlust (4%) von Haarzellen im Cortischen Organ des Innenohrs [23].

Tab. 3: Zusammenstellung von Leitwerten für Ethylbenzol für die Allgemeinbevölkerung

Bei Koexposition mit Xylolgemischen wurden in dieser Untersuchung überadditive Wirkungen beschrieben, die vermutlich durch kinetische Faktoren bedingt sind. Abhängig von der Zusammenhang des Xylol-Ethylbenzolgemisches und der Höhe der Gesamtkonzentration war die Konzentration an Ethylbenzol, bei der ototoxische Wirkungen nachweisbar waren, um den Faktor 1,7 - 2,8 niedriger als bei ausschließlicher Exposition gegenüber Ethylbenzol [23]. Bei Koexposition von Toluol und Ethylbenzol (zusammen 4000 mg/m³, Molverhältnis 1: 1,65) für 2 Wochen (6 h/d, 5 d /Woche) traten 4 Wochen nach Ende der Exposition hingegen keine Veränderungen auditorisch evozierter Potentiale oder ein Verlust von Haarzellen auf. Derartige Wirkungen waren aber nachweisbar, wenn die Tiere zugleich mit den Lösemitteln noch einer starken Lärmbelastung (93 - 95 dB) ausgesetzt worden waren [24].

In einer weiteren Untersuchung an männlichen Sprague-Dawley-Ratten wur- de die Ototoxizität von 21 Alkyl- und Alkenylbenzolen verglichen ¹. Nach subakuter oraler Verabreichung (Schlundsonde, 2 ml/kg d in Öl, 5 d /Woche, 2 Wochen) zeigten andere Alkylbenzole als Ethylbenzol keine oder eine schwächere ototoxische Wirkung [25]. Dies spricht dafür, dass die Ototoxizität keinen generellen und wenig spezifischen "Klasseneffekt" von Alkyl- oder Alkenylbenzolen darstellt, sondern eine substanzspezifische Wirkung einzelner Vertreter dieser Stoffklasse (oder deren Metaboliten).

4.3 Reproduktionstoxizität

Die Exposition von trächtigen Kaninchen vom 1. - 24. Tag der Gestation (6 h/d, 7 d/Woche) führte bis zu der höchsten Konzentration von 4340 mg Ethylbenzol/m³ weder zu embryotoxischen noch zu teratogenen Wirkungen. Die Anzahl lebender Föten pro Wurf war bei der höchsten Konzentration leicht vermindert (von 8 auf 7), zugleich waren die Zahl der Implantationen pro Wurf sowie toter oder resorbierter Föten nicht verändert. Bei Ratten, die bereits ab drei Wochen vor der Verpaarung exponiert worden waren, waren die absoluten und relativen Organgewichte von Milz und Leber bei der höchsten Exposition erhöht. Weiterhin traten bei dieser Konzentration bei den Nachkommen Skelettvariationen auf Die US EPA betrachtet letztere als marginal advers und sieht insgesamt die Konzentration von 4340 mg/m³ als LOAEL und die nächst niedrigere untersuchte Konzentration von 430 mg/m³ als NOAEL an [26].

In einer 2-Generationenstudie an Ratten mit Exposition gegenüber 0, 110, 430, 2170 mg/m³; 6 h/d, 7 d/Woche führte die höchste Konzentration zu einer vorübergehend verminderten Gewichtszunahme bei den Männchen und zu einem erhöhten Leber- und Nierengewicht. Histologische Organveränderungen und adverse reproduktionstoxische Wirkungen wurden nicht festgestellt [27]. In zusätzlich durchgeführten Studien zur Entwicklungsneurotoxizität wurden bis zur höchsten Konzentration von 2170 mg/m³ in Standardtests (FOB) keine substanzbedingten Veränderungen festgestellt [28]. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität führten Konzentrationen ab 4340 mg/m³ zu maternal toxischen Wirkungen (verminderte Gewichtszunahme, bei höherer Konzentration zusätzlich depressorische Wirkungen auf das ZNS) und zu Fetotoxizität (vermindertes Gewicht) und Skelettvariationen. 2170 mg/m³ hatten weder maternal noch fetotoxische Wirkungen [29].

4.4 Kanzerogenität und Gentoxizität

Kanzerogenität

Bei Personen mit beruflicher Exposition gegenüber Ethylbenzol wurden Fälle von Leukämien beschrieben. Wegen Mischexposition mit anderen Lösemitteln, darunter auch Benzol, und einer unzureichenden Dokumentation lassen diese Befunde eine Bewertung hinsichtlich einer kanzerogenen Wirkung von Ethylbenzol nicht zu [1].

Es liegt eine chronische Toxizitäts-/ Kanzerogenitätsstudie mit inhalativer Exposition von F344/N-Ratten und B6C3F1-Mäusen vor, in der die Tiere gegenüber 0, 330, 1100, 3300 mg Ethylbenzol/m³ an 6 h/d, 5 d/Woche für 2 Jahre exponiert wurden [30]. Sowohl bei den männlichen wie bei den weiblichen Ratten traten dosisabhängig vermehrt Tumoren der Niere auf. Dabei handelte es sich fast ausschließlich um Tubulusadenome, nur bei den Männchen, nicht bei Weibchen, und nur in den beiden höchsten Dosierungen trat je ein Karzinom auf. In einer im Vergleich zu sonst üblichen Standardauswertung erweiterten histologischen Auswertung mit Serienschnitten des Nierengewebes lagen die Inzidenzen von Adenomen + Karzinomen (Männchen) bei 3/50, 5/50, 8/50 und 21/50 bzw. von Adenomen (Weibchen) bei 0/50, 0/50, 1/50 und 8/49. Außerdem traten in beiden Geschlechtern Nephropathien auf, die damit einhergehenden Hyperplasien der Nierentubuli zeigen bei männlichen Tieren eine hohe Spontaninzidenz (Männchen: 11/50, 9/50, 11/50, 23/50; Weibchen: 1/50, 2/50, 4/50, 10/49). Bei den männlichen Tieren traten außerdem in der höchsten Dosierung vermehrt Adenome der Zwischenzellen im Hoden auf; dieser Tumor zeigt bei alten Ratten eine hohe Spontaninzidenz (36/50, 33/50, 40/50, 44/50).

Bei männlichen Mäusen traten in der Lunge Adenome und Karzinome (kombinierte Inzidenz 7/50, 10/50, 15/50, 19/50) sowie als nichtkanzerogene Wirkungen Hyperplasien des Alveolarepithels auf (0/50, 1/50, 2/50, 6/50). Die Tumorinzidenz lag auch bei der höchsten Dosierung noch im Bereich historischer Kontrollen. In der Leber wurden dosisabhängig vermehrt synzytische Veränderungen, Hypertrophien und Nekrosen der Leberzellen festgestellt, nicht aber Tumoren. Weiterhin traten in der höchsten Dosierung vermehrt Hyperplasien von Follikelzellen der Schilddrüse auf.

Bei den weiblichen Tieren wurden in der Leber außer fokalen nichtkanzerogenen Veränderungen von Leberzellen auch Adenome und Karzinome festgestellt (kombinierte Inzidenz 13/50, 12/50, 15/50, 25/50). Auch hier lag die Tumorinzidenz bei der höchsten Dosierung noch im Bereich historischer Kontrollen. Als nichtkanzerogene Veränderungen wurden in der höchsten Dosierung vermehrt Follikelzellhyperplasien der Schildrüse beobachtet, außerdem Hyperplasien im distalen Teil der Hypophyse.

In einer weiteren NTP-Studie ergaben sich nach oraler Verabreichung eines Gemischs von o-, m- und p- Xylol mit 17% Ethylbenzol weder bei Mäusen noch bei Ratten Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung [31].

In einer weiteren Kanzerogenitätsstudie mit oraler Exposition erhielten Sprague-Dawley-Ratten 2 Jahre lang 500 mg Ethylbenzol/kg Körpergewicht d (in Olivenöl, Schlundsondenapplikation an 4 oder 5 d/wo). Die Gesamtinzidenz an malignen Tumoren betrug nach 141 Wochen 40 % bei exponierten Tieren im Vergleich zu 24 % bei den Kontrolltieren. Die Autoren schlossen aus diesen Daten, dass Ethylbenzol die Gesamtinzidenz maligner Tumoren erhöht, wenngleich die Inzidenz spezifischer Tumoren nicht erhöht war [32]. Wegen der unzureichenden Darstellung ist eine Einschätzung der Befunde nicht möglich.

Gentoxizität

Mutagenitätsuntersuchungen an Bakterien und Hefen ergaben in An- und Abwesenheit von exogenem metabolischen Aktivierungssystem (aus Rattenleber) keine Hinweise auf gentoxische Wirkungen. Fraglich positiven oder ambivalenten Befunden in einem Mutagenitätstest an Mauslymphomzellen steht ein negativer Befund in einer zweiten Untersuchung gegenüber [3]. In Humanlymphozyten konnte in einem Cometassay allenfalls eine schwache, nicht reproduzierbare DNA-schädigende Wirkung beobachtet werden [33]. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte in diesen Zellen eine schwach erhöhte Rate an Schwesterchromatidaustauschen (SCE) beobachtet werden; auch hier steht dem ein negativer Befund in einer anderen Untersuchung auf SCE an Ovarzellen des Chinesisches Hamsters gegenüber. In Zellen aus Embryonen des Syrischen Hamsters führte Ethylbenzol zu einer erhöhten Rate an Mikrokernen. Dieser positive Befund konnte in zwei Invivo-Untersuchungen zur Klastogenität und Mikrokernbildung an Mäusen bei Testung bis in den letalen Bereich jedoch nicht bestätigt werden. Auch ein Invivo-Test auf unplanmäßige DNA-Synthese in Hepatozyten und der Sex-Linked-Recessive-Lethal-Assay in Drosophila erbrachten keine Hinweise auf gentoxische Effekte. Ein Zelltransformationstest an Ovarzellen des Syrischen Hamsters Zellen erbrachte uneinheitliche Befunde [3]. Insgesamt sprechen die Befunde nicht für ein gentoxisches Potenzial von Ethylbenzol.

4.5 Geruchswahrnehmung

Die Bewertung der Wahrnehmung von Gerüchen orientiert sich, wenn möglich, an der Wahrnehmungsschwelle. Diese stellt konventionsgemäß diejenige Konzentration dar, bei der die Hälfte der angebotenen Geruchsproben von dem Untersuchungskollektiv wahrgenommen wird. Diese Definition ist jedoch insbesondere in älteren Studien nicht immer verwendet worden, sodass allein daraus bereits unterschiedliche Angaben resultieren können.

Als Geruchswahrnehmungsschwelle für Ethylbenzol wird eine Konzentration von 0,7 mg/m³ genannt [34]; eine weitere Untersuchung gibt als Wahrnehmungsschwelle eine Konzentration von 0,03 mg/m³ an [35].

5 Bewertung

Insgesamt liegen nur sehr wenige toxikologische Befunde am Menschen vor. Für die gesundheitliche Bewertung von Ethylbenzol werden daher die Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen herangezogen.

Wie viele andere Kohlenwasserstoffe führt auch Ethylbenzol bei männlichen Ratten zu Veränderungen der Niere, die von erhöhtem Organgewicht bis hin zu histopathologischen Veränderungen und z. T. zur Bildung von Tumoren reichen. Sofern genauere Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus durchgeführt wurden, waren die beobachteten Veränderungen in Einklang mit der bekannten α2u-Globulinassoziierten Nephropathie, die als geschlechts- und speziesspezifische Besonderheit bei männlichen Ratten anzusehen ist und z.B. auch von aliphatischen Kohlenwasserstoffen bekannt ist. Es besteht Übereinstimmung in der Beurteilung, dass diese Form der Nephropathie für die Bewertung eines Risikos für den Menschen nicht relevant ist.

Wie andere Kohlenwasserstoffe wirkt Ethylbenzol bei entsprechend hohen Konzentrationen lähmend auf das ZNS und kann bei wiederholter Einwirkung zu neurotoxischen Wirkungen führen. Darüber hinaus führt Ethylbenzol - im Unterschied zu den meisten anderen untersuchten Alkylbenzolen - zu ototoxischen Wirkungen mit neurophysiologischen Veränderungen und histologisch nachweisbaren Schäden im Innenohr. Die ototoxische Wirkung zeigte sich bei Konzentrationen von Ethylbenzol, die noch nicht zu relevanten anderen neurotoxischen Wirkungen oder Wirkungen in anderen Organen führen. Sie stellt somit für Ethylbenzol den ichtischen Endpunkt dar.

Für Ethylbenzol lässt sich aus den vorliegenden Daten zur Gentoxizität in vitro und in vivo kein gentoxisches Potenzial begründen. Damit stellt sich die Frage nach den Mechanismen, die zur Entstehung von Tumoren führen. Zwar kann nicht ausgeschlossen werden, dass bestimmte Aktvierungswege, die nur im Zielorgan ablaufen, zur Bildung direkt gentoxischer Metabolite führen, die in Standardtests nicht gebildet werden. Als wahrscheinlicher wird jedoch angesehen, dass in den Zielorganen zytotoxische Metabolite in Konzentrationen gebildet werden, die über sekundär gentoxische Prozesse oder/und eine Induktion der Zellproliferation zur Entstehung von Tumoren führen. Die entsprechenden Enzyme wurden bei Versuchstieren außer in der Leber auch in der Lunge und in den oberen Atemwegen nachgewiesen [36, 37]. Für die Metabolisierung in den Atemwegen wird den Isoenzymen der CYP2F-Gruppe eine besondere Rolle zugesprochen, wobei die dort beobachtete zytotoxische Wirkung auf die gebildeten Metabolite zurückgeführt wird. Es bestehen Parallelen in der Metabolisierung von Ethylbenzol, Isopropylbenzol, a-Methylstyrol, Styrol, Naphthalin und einigen weiteren strukturell verwandten Verbindungen. Bei Mäusen führt die Exposition gegenüber diesen Verbindungen zu Lungentumoren, die auf eine artspezifische Expression von CYP2F-Monoxygenasen zurückgeführt wird. Auch die Empfindlichkeit der oberen Atemwege von Ratten wird mit der Aktivität ähnlicher CYP2F-Monoxygenasen in Verbindung gebracht, ist bisher aber weniger gut untersucht. Da beim Menschen die entsprechenden Enzyme nicht oder mit geringerer Aktivität vorkommen, wird postuliert, dass in den Geweben der Atemorgane des Menschen zytotoxisch wirksame Konzentrationen an Metaboliten kaum erreicht werden und damit die bei Mäusen beobachtete lungenkanzerogene Wirkung der genannten Verbindungen für den Menschen von fraglicher oder zumindest geringer Relevanz ist [38].

5.1 Bestehende Regelungen

Die Internationale Krebsforschungsbehörde der Weltgesundheitsorganisation hat Ethylbenzol aufgrund der positiven Befunde in Kanzerogenitätsstudien als möglicherweise krebserzeugend für den Menschen eingestuft ("possibly carcinogenic to Humans", Group 2b) [1]. Im rechtsverbindlichen Gefahrstoffrecht der EU ist Ethylbenzol jedoch nicht als krebserzeugend eingestuft.

Bestehende Ableitungen von Leitwerten für die Allgemeinbevölkerung sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Die US-amerikanische Umweltschutzbehörde [26] hat für nichtkanzerogene Wirkungen von Ethylbenzol einen Langzeitwert von 1 mg/m³ auf Basis älterer Daten zur Entwicldungstoxizität bei Ratten und Kaninchen abgeleitet. Diese Bewertung berücksichtigt weder neuere Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität noch neuere Studien zu Wirkungen nach chronischer Exposition.

Inzwischen liegt eine umfangreiche Neubewertung der Datenlage vor, die im Rahmen des von der amerilcanischen Umweltschutzbehörde initiierten "Voluntary Children's Chemical Evaluation Program" (VCCEP) vorgenommen wurde [3]. Die dort vorgenommene Ableitung eines Leitwertes basiert auf den tierexperimenteilen Befunden zur Ototoxizität bei Ratten als empfindlichstem Endpunkt und auf pharmakokinetischen Modellierungen, die in die Interspeziesextrapolation eingingen [12]. Die kanzerogene Wirkung in der Niere männlicher Ratten wird auf die a2u-Globulinassoziierte Nephropathie zurückgeführt, die für die Bewer- tung für den Menschen nicht relevant ist. Auch die Relevanz der bei Mäusen beobachteten Leber- und Lungentumoren wird angesichts artspezifischer Unterschiede im Metabolismus zwischen Mäusen und Menschen als weniger relevant für die Ableitung eines Richtwerts angesehen als die Ototoxizität bei der Ratte.

Auch in der Neubewertung der US-amerikanischen Behörde für Gifte und Krankheitserfassung wird die Ototoxizität als wesentlich angesehen und zur Ableitung eines Leitwerts für intermediäre Exposition herangezogen [39]. Hingegen wurden zur Ableitung eines chronischen Leitwertes nicht die Daten zur Ototoxizität herangezogen und mittels eines Extrapolationsfaktors von subchronischer auf chronische Exposition extrapoliert, sondern die nach chronischer Exposition gegenüber Ethylbenzol bei weiblichen Ratten beobachtete chronische Nephropathie. Diese tritt auch bei unbehandelten Tieren im normalen Alterungsprozess auf, war aber bei exponierten Tieren stärker ausgeprägt. In der Bewertung des VCCEP wird hingegen diese chronische progressive Nephropathie der Ratte als eine Erkrankung angesehen, die keine Entsprechung beim Menschen findet [3].

Die Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft (MAK-Kommission) diskutierte in ihrer Bewertung von 2001 [15], dass die im Tierversuch beobachteten erhöhten Tumorraten als Folge chronischer Schäden mit nachfolgend gesteigerter Zellproliferation in den betroffenen Organen auftreten. Da zugleich gentoxischen Wirkungen keine oder nur eine untergeordnete Bedeutung zukommen dürfte, wurde die Ableitung einer Wirkschwelle prinzipiell als möglich angesehen. Da jedoch bei der niedrigsten Konzentration, die in der Inhalationsstudie eingesetzt wurde, in anderen Untersuchungen bereits eine Steigerung der Zellproliferation in einem der Zielorgane (Leber) induziert wurde und zu noch niedrigeren Konzentrationen keine entsprechenden Daten vorlagen, konnte nach Ansicht der MAK-Kommission für proliferative Effekte keine Wirkungsschwelle ermittelt werden. Der frühere MAK-Wert von 440 mg/m³, der nach Ansicht der MAK-Kommission "aufjeden Fall zu hoch ist", wurde daher ausgesetzt [15]). In einer neuen Bewertung hat die DFG mittlerweile einen MAK-Wert von 88 mg/m³ vorgeschlagen [40]

In der TRGS 900 ist für Ethylbenzol ein Grenzwert von 440 mg/m³ (100 ppm) festgelegt, eine Begründung liegt nicht vor [41].

Derivation of indoor air guide values*: key data

5.2 Ableitung von Richtwerten für die Innenraumluft

Gemäß Basisschema sind zur Ableitung der Richtwerte vorrangig Humanstudien zu verwenden. Zur Wirkung von Ethylbenzol auf den Menschen liegen jedoch keine validen Wirkungsuntersuchungen vor, die als Basis der Ableitung herangezogen werden könnten. Die Festsetzung von Richtwerten stützt sich daher auf tierexperimentelle Daten.

Richtwert II

Für die Festsetzung eines Richtwertes II ist nach dem Basisschema von der niedrigsten beobachteten adversen Wirkungskonzentration (LOAEC) auszugehen [42]. Angesichts der vorliegenden Datenbasis wird die im subchronischen Tierversuch bei Ratten beobachtete Ototoxizität von Ethylbenzol als kritischer Effekt angesehen [23]. Bei der niedrigsten experimentell untersuchten Konzentration von 870 mg Ethylbenzol/m³ war noch ein leicht erhöhter Verlust von Haarzellen nachweisbar. Die nächsthöhere Konzentration führte zu einem deutlichen Effekt. Die Konzentration von 870 mg/m³ kann daher als "minimal LOAEC" angesehen werden.

Bei der Extrapolation der experimentell ermittelten LOAEC auf eine lebenslange Exposition auf der Grundlage des Basisschemas werden folgende Faktoren verwendet:

• Für die Zeitanpassung auf eine kontinuierliche wöchentliche Expositionsdauer 24/6 und 7/6
• Extrapolation subchronisch → chronisch, Faktor 2
• Interspezies Toxikodynamik-Faktor 2,5
• Intraspezies-Faktor
• Erhöhte Atemrate bei Kindern (bezogen auf das Körpergewicht), Faktor 2

Der Gesamtextrapolationsfaktor beträgt damit 467. Daraus ergibt sich bei linearer Umrechnung eine Konzentration von 1,9 mg/m³.

Als Richtwert II wird eine Konzentration von 2 mg Ethylbenzol/m³ festgelegt.

Richtwert I

Nach dem Basisschema wird der Richtwert I um eine Größenordnung niedriger festgesetzt und liegt damit bei 0,2 mg Ethylbenzol/m³. Dieser Wert liegt im Bereich der ermittelten Geruchswahrnehmungsschwellen (siehe Abschnitt 4.5).

Anmerkungen

Der Text dieser Empfehlung wurde von Dr. Jens-Uwe Voss erstellt und von der Adhoc- Arbeitsgruppe Innenraumrichtwerte im März 2012 verabschiedet. Die Literaturrecherche wurde im März 2011 abgeschlossen.

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ENDE