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umwelt-online: Stellungnahmen des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit - Arbobakterien (über Arthropoden übertragbare Bakterien) (2)

In Deutschland ist bis heute keine Übertragung von F. tularensis über Blut berichtet worden. Aus Saint Louis, USA, liegt ein Bericht über die Übertragung von E. tularensis über ein Nierentransplantat vor, bei der die Infektion im Empfänger nach Diagnostik im Spender erfolgreich mit Antibiotika behandelt wurde [ 64].

Es gelten die allgemeinen Ausschlusskriterien für Spender mit Zeichen einer Infektion. Hauptursache für den Erwerb der Francisella-Infektion in Deutschland ist Verletzung bei der Ausweidung infizierter Hasen oder der Verzehr kontaminierten Hasenfleisches [ 56].

Aufgrund der epidemiologischen Situation mit sehr geringen Infektionszahlen und keiner bekannt gewordenen Übertragung über Blut in Deutschland ist eine Testung derzeit nicht erforderlich.

Rickettsien sind kleine gramnegative Bakterien mit obligatem intrazellulärem Wachstum im Säuger, die zu den alpha-Proteobakterien gehören. Aus der Familie der Rickettsien sind in jüngster Zeit aufgrund genetischer Analysen die Spezies Ehrlichia, Anaplasma und Orienta (0. tsutsugamushi) abgetrennt worden. Teils werden die verschiedenen Rickettsien in die spotted fever group (SFG - R. africa, R. conori, R. sibirica, R. slovaca, R. rickettsii, R. honei, R. japonica) und die Typhus group (TG - R. typhi und R. prowazekii) eingeteilt, bisher ist diese Unterteilung nicht international anerkannt ( Tabelle 2).

Rickettsien sind 0,4 bis etwa 1,5 µm große, schwach anfärbbare gramnegative Stäbchen. Über die Gramfärbung sind Rickettsien sehr schwierig zu sehen, sodass meist

die Färbung mit Acridinorange bevorzugt wird. Das Genom ist mit 1,1-1,6 Mbp sehr klein. Die Zellwand enthält Lipopolysaccharide, Peptidoglycane und das Hauptoberflächenprotein (outer membrane protein P, Omp P) mit etwa 135 kDa, ein kleines Oberflächenprotein (Omp A) und ein 17 kDa Lipoprotein [ 65]. Die Proteine Omp A und Omp B werden nur zeitweise während der Reifung der Bakterien auf der Oberfläche exprimiert. Die Lipopolysaccharide der verschiedenen Rickettsien führen zu immunologischer Kreuzreaktion. Rickettsien tragen auf der Oberfläche eine Kohlenhydratschicht. Rickettsien können sich in der Säugerzelle frei bewegen. Im Vektor werden Rickettsien transovariell übertragen, sodass bei üppiger Besiedelung und Vermehrung eine horizontale Übertragung auf den befallenen Säuger ebenfalls stattfinden kann [ 66].

Rickettsia vermehrt sich in Zellen des Vektors und in sehr vielen Zellen des infizierten Säugers. Im Labor kann Rickettsia auf Vero-, HFL- und L-929-Zellen angezüchtet und vermehrt werden.

Bei Inokulation in die Haut werden Rickettsien über die Lymphbahn und den Blutweg weiter verbreitet. Über die Proteine Omp A und Omp B und Phospholipase heften sich Rickettsien an die Oberfläche von Endothelzellen und anderen Zellen und werden phagozytiert, entkommen der Lyse im Phagosom und wandern in den Zellkern. Dort vermehren sie sich durch Längsspaltung, werden am Actinskelett zur Zelloberfläche geschleust und freigesetzt. Zellzu-Zell-Übertragung, z.B. in Haut und Lunge, ist möglich. Die befallene Zelle stirbt nach Tagen ab, sodass bei Endothelzellbefall Blutungsneigung resultiert. Das Überwinden der Infektion ist an die schnelle Bereitstellung von zytotoxischen CD8-T-Lymphozyten des Wirtes gebunden.

Manifestationsorte der R.-Infektion sind neben der Haut und dem Gefäßsystem eine interstitielle Pneumonie, interstitielle Myokarditis, perivaskuläre Einblutungen in Gehirn, Gastrointestinaltrakt und Niere.

Die Inkubationszeit beträgt 2-14 Tage, im Mittel 7 Tage. Die Temperatur steigt auf über 39°C.

Bei R.-conori-Infektion ist der Verlauf meist mild. Dieses Bakterium zeigt einen fleckfieberähnlichen Krankheitsverlauf. Vorkommen ist Südosteuropa, Afrika, Mittlerer Osten bis Zentralasien. Die Inkubationszeit beträgt 5-7 Tage. Klinisch auffälligstes Zeichen sind die geschwollenen Lymphknoten mit der Tendenz zu oberflächlicher Einblutung in die Haut an der Stichstelle. Die Verbreitung im Körper erfolgt hauptsächlich über die Blutbahn, die Endothelzellen sind massiv infiziert. Todesfälle kommen vor.

Für R. akari beträgt die Inkubationszeit 10-17 Tage. Das Bakterium kommt in Nordamerika und Zentraleuropa vor. Bei R. akari bildet sich pro Stich eine singuläre Papel aus, aus der sich ein Bläschen bildet, welches zentral einfällt, einblutet und verschorft. Regionale Lymphknoten sind geschwollen. Das Krankheitsbild wird als Rikettsien-Pocken beschrieben.

R. prowazekii ist Erreger des weltweit verbreiteten endemischen Fleckfiebers (Flecktyphus) mit fleckigem Hautauschlag und 8- bis 10-tägigem Fieber-Continua mit bis zu 40°C. Die Inkubationszeit beträgt 7-44 Tage. Typisch sind anfangs bohrende Kopf- und Gliederschmerzen, ab dem 4.-7. Tag das Haut-Exanthem. Je nach Ernährungslage der Infizierten besteht eine hohe Todesrate (Napoleonische Armee über 100.000 Tote). Häufig kommt es nicht zur kompletten Heilung, dann sind Rezidive häufig, sog. Brill-Zinsser-Krankheit (Erstbeschreibung des rezidivierenden Krankheitsbildes durch Nathan Brill 1898 in New York [ 67], Herstellen des epidemiologischen Zusammenhangs durch Hans Zinsser 1933 [ 68]).

R. akari und R. prowazekii sind weltweit verbreitet. Die Übertragung hängt von der Verbreitung der Vektoren und den hygienischen Verhältnissen ab. Durch die transovarielle Übertragung bleiben die befallenen Vektorregionen jahrzehntelang infektiös, da auch Nutztiere des Menschen befallen sind [ 69]. Wildtierpopulationen sind nur teilweise befallen.

Anzucht in Kultur. Bei anamnestischen Hinweisen auf Exposition und klinischen Symptomen sollte zum Nachweis der Rickettsien möglichst früh in der Infektionsphase Heparinblut abgenommen und auf Kulturzellen gebracht werden. Etwa 0,5 ml Heparinblut oder Extrakte von Gewebeproben werden auf Vero-, L929-, HEL- oder MRC5-Zellen gebracht, bevor mit der antibiotischen Doxycyclin-Therapie beim Patienten begonnen wird. Erstes Wachstum der Bakterien kann nach 2-3 Tagen gesehen werden. Der Nachweis der Rickettsien erfolgt über Inununfluoreszenz oder Immunperoxidase-Färbung. Für die Anzucht von Rickettsia sind S3-Laborbedingungen erforderlich.

Antikörper. Standard ist immer noch die indirekte Immunfluoreszenz mit kommerziell erhältlichen, Rickettsieninfizierten Zellen. IgM- und IgG-Nachweis erfolgen getrennt. Weiterhin können Antikörper über Latex-Agglutination (R. rickettsii) und ELISA nachgewiesen werden. ELISA für die verschiedenen Rickettsien, einschließlich Orienta tsutsugamushi werden kommerziell angeboten.

Bei der Beurteilung der Ergebnisse müssen die Kreuzreaktionen, wie Weil-Felix-Reaktion von Proteus vulgaris und mirabilis, mit berücksichtigt werden. Kreuzreaktionen zwischen Rickettsia und Ehrlichia kommen vor. Für den Nachweis einer akuten Infektion ist der Titeranstieg entscheidend.

Verlässliche Ergebnisse werden erhalten, wenn das Gen des 17-kDa-Lipoproteins amplifiziert wird [ 70]. Ergebnisse können in Speziallabors innerhalb von 6 Stunden erhalten werden [ 71].

Eine routinemäßige Testung von Spendern auf Antikörper oder das Bakterium ist aufgrund der epidemiologischen Situation derzeit nicht angebracht. Antikörper gegen Rickettsia in Blutspendern sind in Südfrankreich, Prävalenz von 5-20 % [ 72] und Malaysia, Prävalenz von 15 % [ 73], bestimmt worden. Die Rickettsia-Antikörperprävalenz ist von der Region abhängig, so wurden in Nordgriechenland für R. conorii 8 % und R. typhi 2 % [ 74], in Zentralspanien für R. typhi 7 % [ 75] und Westspanien für R. conorii 74 % [ 76] beschrieben.

Da sich Rickettsien in Endothelzellen vermehren, können sie über Bluttransfusion in der akuten, präklinischen und auch rezidivierenden Phase übertragen werden. Ein Fall von Übertragung von R. rickettsiae durch Bluttransfusion, den der Empfänger bei antibiotischer Therapie überlebte, der Spender nicht, ist 1978 beschrieben worden [ 77].

Anamnestische Angaben zu Zeckenstich, Lausstich und Lausbefall und Aufenthalt in endemischen Regionen sind valide Ausschlusskriterien, ebenso die typischen abheilenden Papeln und Kratzspuren an der Haut.

Eine Testung der Spender auf Rickettsia-Antikörper oder Rickettsia-Nukleinsäure findet in Deutschland nicht statt, ist aufgrund der derzeitigen epidemiologischen Lage auch nicht erforderlich.

Bei Verdacht können zielgerichtete Fragen nach Lausbefall und Zeckenstich zur Verhinderung der Übertragung von Rickettsia über eine Blutspende beitragen.

Bei entsprechenden anamnestischen Angaben ist eine Beratung indiziert, die auch von Ärzten mit Fachwissen in einem externen Zentrum vorgenommen werden kann.

Yersinien sind Mitglieder der Familie der Enterobacteriaceae. Als psychrophile Bakterien sind Yersinien in der Lage, sich bei 4°C zu vermehren. Diese Fähigkeit spielt eine wichtige Rolle in der Transfusionsmedizin. Sie kann insbesondere bei Yersinia enterocolitica zur Vermehrung bei der Lagerung in Blutkonserven führen [ 78]. Yersinien leben im Erdboden, ebenso in Tieren wie Nagern, Schweinen, Vögeln [ 79]. Die Pest, ausgelöst durch Yersinia pestis, trat in der modernen Geschichte in 3 großen Pandemien auf: die justinianische Pest (531-580 n. Chr.), die Pest des 14. Jahrhunderts oder auch der "Schwarze Tod" genannt und die Hongkongpest Ende des 19. Jahrhunderts, denen mehr als 100 Millionen Menschen zum Opfer fielen [ 80].

Yersinia pestis ist ein gramnegatives, unbewegliches Stäbchen mit bipolarer Anfärbung (Aussehen der Sicherheitsnadel, Abb.4). Es werden 3 Biovare unterschieden: Antiqua, Mediaevalis und Orientalis. Die Virulenz von Y. pestis ist an die Anwesenheit von verschiedenen Plasmiden gebunden. Das 70 kb Virulenzplasmid codiert für die Expression des Typ-III-Sekretionssytems, welches durch kontaktabhängige Injektion von Effektorproteinen in Makrophagen diese lysiert und für das V-Antigen. Das nokb-Plasmid kodiert für den Faktor der antiphagocytischen Fraktion (Fra 1) und das 9,5 kb Plasmid für die temperaturabhängige Protease (Plasminogen activator protein - Pla Protease) [ 80, 81].

Yersinia pestis wächst schneller bei 28°C als bei 37°C und sollte mindestens 48 h kultiviert werden. Virulente Isolate wachsen bei 37°C als kleinere Kolonien im Vergleich mit avirulenten. Abhängig von der Wachstumstemperatur wird die Expression der Gene auf den Plasmiden gesteuert und somit die Virulenz beeinflusst.

Allgemeines siehe unter 1.1.3. Ähnlich wie andere Arbobakterien, z.B. Coxiella burnetii und Francisella, ist Yersinia pestis sehr widerstandsfähig in der Umwelt. Das Bakterium wächst ab einer Temperatur von 0°C und vermehrt sich auch in geronnenem Blut. Jedoch ist der Erreger empfindlich gegenüber Sonnenlicht und wird leicht durch hohe Temperaturen und Desinfektionsmittel abgetötet.

Die Pathogenität wird im Wesentlichen von der Art der Plasmidausstattung beeinflusst; dadurch erklärt sich, dass in geographisch begrenzten Regionen unterschiedlich pathogene Yersiniapestis-Stämme unregelmäßig auftreten. Die Abwehrreaktion im Menschen beruht auf Antikörpern und auf der schnellen Bildung von zytotoxischen T-Lymphozyten, die gegen die Virulenzfaktoren, die von dem 7okb-Plasmid kodiert werden, gerichtet sind [ 82], ferner gegen Cafi, welches von dem nokb-Plasmid kodiert wird, einem als Chaperon wirkenden Protein [ 83].

Abb. 4 Yersinia pestis, in der transmissionselektronenmikroskopischen Aufnahme.

Rattenfloh. Bei Vorhandensein des 9,5-kb-Plasmids wird das aufgesaugte Blut im Floh von Y. pestis zur Gerinnung gebracht, Yersinia vermehrt sich im Koagulum. Dies führt zum Sistieren der Darmmotilität, sodass beim nächsten Blutsaugen regurgitiert wird und Tausende von Yersinien in die Haut der Ratte bzw. des Menschen injiziert werden.

Mensch. Bubonenpest. Sie ist die häufigste Form der Manifestation. Mit einer Inkubationszeit von 2-7 Tagen treten plötzlich Fieber (38,5-40°C) und Schüttelfrost auf. Innerhalb von Stunden treten schmerzhaft geschwollene Lymphknoten auf, die zum regionalen Abflussgebiet des Einstiches des Rattenflohs gehören. Die Größe kann bis zu 10 cm betragen, die betroffenen Gliedmaßen - da der Stich meist an den Extremitäten erfolgt - werden geschont. Eitrige Ulceration des Lymphknotens kann auftreten. Benachbart vom Lymphknoten können Bläschen und Pusteln auftreten als Zeichen bakterieller Metastasen. Eine Bakteriämie ist in 80 % der Beulenpestfälle nachweisbar.

Septische Pest. Wenn die Bakterien nicht im Lymphknoten zurückgehalten werden können, tritt eine Sepsis auf. Die Patienten werden zügig moribund. Primäre Sepsis ohne die Phase der Lymphknotenschwellung oder der Pneumonie kommt vor. Ohne Therapie führt die Sepsis zum schnellen Tod, dessen Vorstadium intravasale Gerinnung ist, was zur peripheren Minderdurchblutung führt, die Haut bläulich aussehen lässt und diesem Krankheitsbild den Namen Schwarzer Tod gegeben hat.

Lungenpest. Durch Inhalation des Erregers oder über hämatogene Ausbreitung von Y. pestis wird die Lunge erreicht Symptome sind Tachypnoe, Dyspnoe Husten und blutiger Auswurf. Das Sputum ist purulent. Y. pestis kann durch die große Anzahl im Sekret und Auswurf direkt auf umgebende Personen über Schmier- oder durch Tröpfcheninfektion übertragen werden. Eine Mensch- zu. Mensch-Übertragung ist dennoch selten Unbehandelt verläuft die Lungenpest tödlich.

Therapie von Y. pestis: Mittel der Wah sind Streptomycin oder Gentamicin, weiterhin wirksam sind Doxycyclin um Ciprofloxacin, sowie Chloramphenico bei Pestmeningitis. Resistente Y.-pestis Stämme in Endemiegebieten sind sehr selten.

Die Pest ist eine typische, über den Vektorstich übertragene Zoonose. Y. pestis is gegenwärtig in den Naturherden in viele] Ländern Afrikas, Amerikas und Asien enzoonotisch verbreitet. Ausbrüche mit 100-1000 Betroffenen kommen jährlich vor. Endemische Herde für Y. pestis fin den sich bis heute im südlichen Afrika ein schließlich Madagaskar, von Südrussland bis nach Indien, in der Mongolei, China und Indonesien und im Westen Nordamerikas und im mittleren Südamerika.

Wesentliche Wirte sind Ratten (Rattus rattus, Rattus norwegicus), wesentlichster Überträger ist der Rattenfloh (Xenopsylla cheopis). Weitere Tierwirte sind Erdhörnchen, Kaninchen, Feldmäuse und selten Dromedare. Andere epidemiologisch relevante Vektoren neben dem Floh sind nicht bekannt.

Bei Verdacht auf Infektion mit Y. pestis muss die bakteriologische Diagnostik in einem Labor der Sicherheitsstufe 3 erfolgen.

Antikörper. Antikörper sind 1-2 Wochen nach Auftreten der Symptome nachweisbar. Bei ca. 5 % der Infizierten werden keine Antikörper gebildet. ELISA für IgM und IgG sind entwickelt worden.

Anzucht über Kultur. Y. pestis wächst auf den meisten Kulturmedien, wie oben erwähnt, besser bei 28°C als bei 37°C. Geeignete Nährböden sind McConkey-, Blut- und modifizierter CIN- (Cefsulodin Irgasan Novobiocin-)Agar unter aeroben Bedingungen, je nach Temperatur sind die kleinen durchscheinenden Kolonien nach 24-48 h sichtbar. Die Differenzierung erfolgt über die biochemisch nachgewiesenen Enzymleistungen und fehlende Beweglichkeit von Y. pestis sowie molekularbiologische und immunologische Methoden.

NAT. Mehrere Methoden zum Nachweis über die PCR sind publiziert worden, vor allem unter dem Aspekt, dass Y. pestis als bioterroristische Waffe eingesetzt werden könnte. Vorteil der PCR gegenüber der langwierigen biochemischen Charakterisierung ist, dass der Nachweis direkt vor dem Koloniematerial oder sogar direkt aus der Probe erfolgen kann und innerhalb von ca. 2-3 h eine Aussage über das Vorhandensein von Y. pestis getroffen werden kann. Mehrere Realtime-PCR assays sind beschrieben: Chase et al. [ 84] nutzt als Nachweis den chromosomaler Marker yp48 zur Abgrenzung von Y. pestis gegenüber anderen Yersinien. Anden Tests basieren auf dem Nachweis der Y. pestisspezifischen Plasmide [ 85, 86].

Nach Infektionsschutzgesetz § 6 ist der Nachweis, klinische Verdacht, Erkrankung, Tod durch Yersinia pestis meldepflichtig.

Da Yersinia pestis nur endemisch und außerhalb von Deutschland vorkommt, sind für Deutschland keine Zahlen erhoben. Der mit Yersinia pestis infizierte Patient zeigt Zeichen der akuten Entzündung und fällt somit unter den allgemeinen Spenderausschluss.

Es gelten die allgemeinen Kriterien für Spender mit Zeichen einer Infektion. Lymphknotenschwellung und febrile Zeichen sind Anfangssymptome der Infektion. Nur für einen Teil der Rückkehrer aus Endemiegebieten gilt die Tropensperre, anamnestische Fragen können einen Hinweis auf Infektion abklären.

Aufgrund der epidemiologischen Situation sind keine Infektionen, die auf eine Blutspende zurückzuführen sind, in den vergangenen Jahrzehnten bekannt geworden. Somit ist eine Testung auf Yersinia pestis derzeit nicht erforderlich.

7.1.1.3 Inaktivierbarkeit und Stabilität unter Umweltbedingungen Arbobakterien können unter günstigen Bedingungen monatelang im Boden oder im Wasser in Süßwasseramöben vermehrungsfähig bleiben und zeigen somit eine hohe Umweltresistenz. In Analogie zu anderen Nichtsporenbildnern sind Hitzeeinwirkung bei 65-70°C für 10 min und chemische Behandlung mit 1 % Phenol, 5 % Wasserstoffperoxid, 5 % Chloroform, 0,5 % Hypochlorit, und 5 % Formaldehyd für 10-30 min als effektiv für eine Inaktivierung anzusehen. Desinfektion mit 70 % Ethanol für 1 min inaktiviert Arbobakterien.

7.3.1 Prävalenz und Inzidenz von Blutassoziierten Infektionen und Infektionskrankheiten bei Empfängerkollektiven

Es liegen wenige Daten zur Prävalenz und Inzidenz bei Empfängern in Deutschland vor. Regional unterschiedliche Immunität besteht vor allem für Infektion mit Borrelia, die abhängig ist von der Zeckendichte, der Zeckendurchseuchung mit Borrelia und dem Freizeitverhalten und Beruf de: Empfängers. Für Anaplasma, Ehrlichia. Bartonella, Francisella und Rickettsia liegt die Antikörperprävalenz im niedrigen Prozentbereich. Eine Exposition gegenüber Yersinia pestis ist für in Deutschland Lebende nicht anzunehmen.

Folgende Antikörper-Prävalenzen werden nach einer Studie in Frankreich von Raoult angegeben [ 1]:

Die Abwehrlage ist abhängig von allgemeinem Status des Infizierten, vorhandener Immunität, Immunreaktivität, Lebensalter und exogenen Faktoren. Der wesentliche Faktor für das Auslösen eines chronischen Verlaufs der Infektion durch Arbobakterien resultiert aus dem primär intrazellulären Wachstum der Arbobakterien und der kontinuierlichen Änderung des antigenen Oberflächenprofils. Die Infektiosität von Blut kann durch Leukozytendepletion nicht vollständig aus dem Blut entfernt werden, da die Bakterien auch extrazellulär vorhanden sind.

Geringe Mengen an freien Bakterien werden über unspezifische Abwehrmechanismen wie Komplement-Lyse, Opsonisierung und LPS (Lipopolysaccharid) gerichtete Phagozytose und weitere Mechanismen der angeborenen Immunabwehr entfernt. Da die Abwehrreaktion mit zunehmendem Lebensalter abnimmt muss nach Übertragung von Arbobakterien bei den über 60-Jährigen mit chronischem Verlauf und/oder Rezidiv der Infektion gerechnet werden (siehe Brill-Zinsser-Krankheit unter Rickettsia prowazekii). Auch die möglichen Komplikationen wie Abszessbildung, Endokarditis, Myokarditis, Enzephalitis und immunreaktive Arthritis kommen bei alten Personen gehäuft vor.

Nach Transfusion einer bakteriell kontaminierten Konserve sind frühestens innerhalb von 2-3 Wochen erste Antikörper als messbare Immunantwort und der übertragene Erreger über die NAT zumindest in Speziallabors nachweisbar (siehe 6.1.4.). Fulminante und zügig tödliche Verläufe sind bei Immunschwäche, besonders ausgelöst durch HIV, bei Bartonella-, Francisella- und Rickettsia-Infektionen beschrieben worden [ 1]. Bei Patienten ohne Immunschwäche sind die primären Leitsymptome der Arbobakterienübertragung hohes, teils rezidivierendes Fieber besonders induziert über das freigesetzte Lipopolysaccharid (Endotoxin). Fieber kann bei Immunschwäche fehlen, ebenso die typische Lymphknotenschwellung [ 87].

Das weitere Schicksal des infizierten Empfängers wird im Wesentlichen von der zügig eingeleiteten antibiotischen Therapie bestimmt, wie das Beispiel der Übertragung von Rickettsia rickettsii durch Bluttransfusion zeigt [ 77].

Impfung. Nur gegen Borrelia burgdorferi ist ein Impfstoff entwickelt und an ca. 450.000 Probanden in den USA verimpft worden [ 88]. Dieser Impfstoff ist insbesondere wegen des Auftretens von ungeklärter Arthritis, die in fraglich kausalem Zusammenhang mit der Impfung stand, wieder vom Markt genommen worden. Gegen Infektion mit den weiteren Arbobakterien steht bisher kein Impfstoff für den Menschen zur Verfügung. Auch bei Tieren ist die Impfstoffentwicklung schwierig. So hat der Impfstoff gegen Afipia (Bartonella) felis bei Katzen und der gegen Coxiella burnetii bei Schafen keine allgemeine Anwendung gefunden.

Impfstoffe gegen Rickettsia rickettsii wurden u. a. aus militärischem Interesse vor und im 2. Weltkrieg in Deutschland entwickelt und auch getestet, konnten aber wegen mangelnder Schutzwirkung und nicht zu vernachlässigender Nebenwirkungen nicht zur Marktreife gelangen [ 1], sodass heute kein Impfstoff zur Verfügung steht. Proteine, die die Pathogenität bei Infektion mit Francisella tularensis beeinflussen, sind in ersten Impfversuchen erfolgreich gewesen [ 89]. Ein Lebendimpfstoff mit einem in den Purinstoffwechsel eingreifenden, deletierten Protein von Francisella tularensis erzeugt in Mäusen eine Immunität, die sie gegen eine tödliche Dosis des Wildbakteriums schützt [ 90]. Eine Teilimmunität gegen Yersinia pestis mit einem Impfstoff, bestehend aus dem Cafl-Protein, lässt sich in Mäusen erzeugen [ 83].

Etwa zwei Drittel der Infektionen durch Arbobakterien verlaufen in Immungesunden asymptomatisch und selbstlimitierend (siehe oben). Bei klinischer Manifestation ist, wie das Beispiel Rickettsia rickettsii zeigt, bei frühzeitiger Therapie (4. Tag) ein milder Krankheitsverlauf und Überleben des Empfängers möglich, während der Spender ohne Therapie verstorben ist [ 77]. Chronische Arbobakteriuminfektionen äußern sich mit den üblichen Zeichen einer durch bakterielle Toxine ausgelösten Entzündung wie unregelmäßige Fieberschübe, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Lymphadenopathie, Arthritis der kleinen bzw. großen Gelenke bis hin zur Perivaskulitis, Endokarditis, Myokarditis und Enzephalitis. Anamnestisch sind Zeckenstiche bzw. Laus- und Flohstiche nicht immer zu eruieren. Da die Therapie effektiv und ohne große Nebenwirkungen ist, sollte bei Verdacht auf Infektion durch Arbobakterium eine zügige antibiotische Therapie auch ohne spezifischen Erregernachweis eingesetzt werden; die schnelle Therapie beeinflusst das Überleben besonders bei Infektion mit Yersinia pestis.

Mittel der Wahl bei unbekannter Arbobakteriuminfektion ist Doxycyclin, weiterhin sehr wirksam sind Chloramphenicol, Ampicillin und Cephalosporine. In der Regel sind Chinolone in hoher Dosierung (750 mg 2-mal täglich für 5-7 Tage) wirksam, bei Rickettsien wirken Chinolone nur teilweise. Für Yersinien ist die Kombination von Doxycyclin plus Gentamicin derzeit wohl am wirksamsten.

Da die meisten Erreger, Ausnahme Yersinia pestis, intrazellulär wachsen, sollte die Therapie für 2-3 Wochen gegeben werden. Eine längere Gabe empfiehlt sich auch bei Beteiligung des Nervensystems. Nach wiederholter Infektion, wie z.B. mit Borrelien, bildet sich eine Teilimmunität aus, sodass die Borrelien bei Reinfektion über das Immunsystem inaktiviert bzw. eliminiert werden können, ohne dass klinische Symptome auftreten.

Entsprechend dem Hauptübertragungsweg ist die Exposition gegenüber Zecken und den anderen unter 1.1. wiedergegebenen Vektoren zu vermeiden und dadurch die Infektion zu verhindern. Eine Möglichkeit der Übertragung durch direkten Kontakt besteht bei Bartonella, Coxiella, Francisella und Yersinia, bei diesen Bakterien sind auch Laborkontaminationen vorgekommen.

Arbobakterien sind grundsätzlich über einen Vektor übertragbar - Ausnahme siehe 7.3.4.2. Alle Arbobakterien befallen zumindest zeitweise Endothelzellen, Makrophagen und neutrophile Granulozyten und können eine temporäre Bakteriämie verursachen. Besonders im anfänglichen akuten Stadium der Infektion sind sie über Blut bzw. Erythrozytenkonzentrate und Thrombozytenkonzentrate übertragbar. Infektionen durch Arbobakterien sind jedoch bisher in Deutschland nicht gemeldet worden.

Bisher ist eine Übertragung von Arbobakterien über Blut in Deutschland nicht bekannt geworden, sie wäre im akuter und im chronischen Stadium der Infektion möglich. Da die Erkrankung zu Entzündungszeichen führt und nach der allgemeinen Richtlinien den Spenderausschluss nach sich zieht, ist auch nicht mit einer großen Zahl nicht diagnostizierte und unregistrierter Übertragungen zu rechnen.

Die Übertragung von Arbobakterium über gefrorenes Frischplasma ist theoretisch möglich. Eine Übertragbarkeit durch Plasmaderivate ist aufgrund des Herstellungsprozesses ausgeschlossen, da die Bakterien abgereichert und vollständig inaktiviert werden. Bei Plasmakomponenten führt sowohl die Inaktivierung durch Hitze als auch die Behandlung mit Detergenz zum Infektionsverlust von Arbobakterien.

Die Belastung von Blut oder Plasma mit Arbobakterien ist unbekannt, sie ist jedoch in Deutschland aus infektionsepidemiologischen Aspekten als äußerst gering anzusehen. Für die nur über Zecken übertragbaren Bakterien sollte, wenn überhaupt, eine saisonale Häufung vorkommen, die bisher nicht beobachtet wurde.

Da alle Arbobakterien auch intrazellulär wachsen und extrazellulär vorkommen, sind sie aus Blut oder zellhaltigen Blutkomponenten nicht zu entfernen.

7.4.2 Möglichkeiten zur Abtrennung und Inaktivierung von Infektionserregern

Aus Blut oder zellhaltigen Blutkomponenten sind Arbobakterien nicht zu entfernen. Eine Leukozytendepletion kann zur Abreicherung führen, z.B. bei Ehrlichia, Francisella oder Rickettsia, jedoch keine vollständige Entfernung der Bakterien bewirken.

Aus Plasma können Bakterien grundsätzlich durch hochtourige Zentrifugation oder durch Filtration über 0,22 µm Filter entfernt werden, beide Möglichkeiten sind für gefrorenes Frischplasma nicht praktikabel. Kleine Bakterien wie Coxiella, Rickettsia und weitere Arbobakterien, nicht jedoch Borrelia und Yersinia, können auch Filter mit dieser Porengröße penetrieren [ 2].

Arbobakterien sind über Hitzeeinwirkung > 65°C oder durch Pasteurisierung z. B 60°C für 10 Stunden zu inaktivieren. Bei den gramnegativen Bakterien wird durch die Hitzeeinwirkung Lipopolysaccharid aus der Zellwand freigesetzt, welches intravenös verabreicht zur Endotoxininduzierten febrilen Reaktion bis hin zum Endotoxinschock führen kann.

In Thrombozytenkonzentraten sind Arbobakterien durch Behandlung mit Psoralen oder ähnlichen Substanzen inaktivierbar.

7.4.3 Praktikabilität und Validierbarkeit der Verfahren zur Elimination/Inaktivierung von Infektionserregern

Arbobakterien können teilweise in Zellkultur zu Mengen vermehrt werden, die ein Speiken von Blut bzw. Plasma erlauben. Für Francisella tularensis subsp. tularensis, fast alle Rickettsien und Yersinia pestis sind S3-Bedingungen nach Biostoff-Verordnung erforderlich, S2-Bedingungen sind erforderlich für Anaplasma, Bartonella, Borrelia und Ehrlichia.

Derzeit ist keine Notwendigkeit einer Validierung aus infektionsepidemiologischen Gründen gegeben, auch deswegen, da keine durch Blut übertragenen Arbobakterium-Infektionen bekannt geworden sind.

Arbobakterien sind intrazellulär wachsende Erreger, die sich auch in Endothelzellen und Makrophagen bzw. Granulozyten vermehren können und über Blut übertragbar sind. Bei Übertragung können sie schwere, auch tödliche Infektionen auslösen, bei chronischem Verlauf zu konsumierender Erkrankung mit Beeinträchtigung von Organfunktion führen.

Die Prävalenz von Arbobakteriuminfektionen ist in Deutschland sehr gering, mit der Ausnahme von Infektionen mit Borrelia burgdorferi, B. afzelii und B. garinii, welche eine Prävalenz von 10-30 %, besonders in Endemiegebieten, erreichen kann.

Das im Allgemeinen geringe Risiko der Übertragung von Arbobakterien lässt sich weiter vermindern, wenn Spender mit gemindertem Hygienestatus von der Spende ausgeschlossen werden. Akut und chronisch infizierte Blutspender werden über die klinische Symptomatik durch die allgemeinen Spenderausschlusskriterien erfasst, und die Ausschlusskriterien haben sich als wirksam erwiesen.

Die geringe Bedeutung der Übertragung von Arbobakterien wird dadurch belegt, dass in den letzten 30 Jahren in Deutschland keine transfusionsbedingten Übertragungen berichtet worden sind Derzeit haben Arbobakterien für die Sicherheit von Blutprodukten und Plasma derivaten in Deutschland keine Bedeutung.

Dieses Papier wurde am 19.3.2007 fertiggestellt und vom Arbeitskreis Blut an 30.5.2007 verabschiedet. Es wurde erarbeitet von den Mitgliedern der Untergruppe "Bewertung Blutassoziierter Krankheitserreger" des Arbeitskreises Blut:

Dr. Johannes Blümel, Prof Dr. Reinhard Burger, Dr. Christian Drosten, Dr. Albrecht Gröner, Prof. Dr. Lutz Gürtler, Dr. Margarethe Heiden, Dr. Walter Hitzler, Prof. Dr. Dr. Bernd Jansen, Dr. Horst Klamm, Prof Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Dr. Thomas Montag-Lessing, Dr. Ruth Offergeld, Prof. Dr. Georg Pauli, Prof. Dr. Rainer Seitz, Dr. Uwe Schlenkrich, Dr. Volkmar Schottstedt, Dr. Hannelore Willkommen.

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