Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Sebelipase alfa

Vom 17. März 2016
(BAnz. AT vom 03.05.2016 B2)

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 17. März 2016 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung ( Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 18. Februar 2016 (BAnz. AT 22.04.2016 B3), wie folgt zu ändern:

I.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Sebelipase alfa wie folgt ergänzt:

Sebelipase alfa

Zugelassenes Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 28. August 2015):

Kanuma wird angewendet zur langfristigen Enzymersatztherapie (EET) bei Patienten aller Altersgruppen mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel).

1. Ausmaß des Zusatznutzens des Arzneimittels

Sebelipase alfa ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der G-BA bestimmt gemäß 5. Kapitel, § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

a) Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< sechs Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel

Ausmaß des Zusatznutzens:

nicht quantifizierbar

b) Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (< sechs Monate) rasch fortschreitend)

Ausmaß des Zusatznutzens:

nicht quantifizierbar

Studienergebnisse nach Endpunkten

Zu a) Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel

Mortalität
Gesamtüberleben a
Überleben,
n (%)		 12.
Lebensmonat		 24.
Lebensmonat		 36.
Lebensmonat		 48.
Lebensmonat
Studie LAL-CL03 (N=9)
Anzahl überlebt

6 (66,7 %)

5 (55,6 %)

3 (33,3 %)

1 (11,1 %)

Historische Kontrolle LAL-01-NH01 (N=25)
Anzahl überlebt

1 (4 %)

0

0

0

Morbidität
Altersabhängiges Gewicht (WFA) und Änderung von Baseline b

Alterabhängiges Gewicht Perzentile

Änderung von Baseline
Perzentile

Zeitpunkt

N

MW (SD)

Median (Spannweite)

MW (SD)

Median (Spannweite);
p-Wert c

Baseline d

8

12,74 (26,23)

3,08 (0,00; 77,04)

-

-

Woche 2 e

7

9,46 (16,28)

4,09 (0,00; 45,62)

-4,73 (12,13)

-0,04 (-31,41; 5,11);
0,4688

Woche 4 e

6

12,41 (23,61)

3,06 (0,00; 60,26)

-2,24 (7,81)

0,04 (-16,78; 5,40);
1,00

Woche 12 e

6

16,27 (23,07)

3,47 (0,14; 53,59)

1,62 (18,82)

-0,93 (-23,45; 34,31);
1,00

Woche 24 e

5

20,74 (28,97)

1,04 (0,10; 64,06)

3,64 (19,47)

-3,50 (-12,98; 37,26);
0,8125

Woche 48 e

4

29,83 (35,28)

14,93 (7,08; 82,38)

8,51 (3,66)

7,47 (5,35; 13,77);
0,1250

Woche 60 e

4

34,17 (37,36)

21,43 (4,95; 88,88)

12,85 (6,15)

13,46 (4,95; 19,55);
0,1250

Lebensqualität
Es liegen keine Daten vor.
Nebenwirkungen
Zusammenfassung der Sicherheitsendpunkte nach Altersgruppe (Monate) der Patienten (%)

Nebenwirkung

Alter
(Monate)

0 bis 3

> 3 bis 6

> 6 - 12

> 12 - 18

> 18 - 24

> 24

N = 9

N = 9 f

N = 6 f

N = 6 f

N = 5

N = 2

N = 1

UE

9 (100)

8 (89)

5 (83)

5 (83)

4 (80)

2 (100)

1 (100)

IAR

4 (44)

3 (33)

2 (33)

3 (50)

2 (40)

1 (50)

1 (100)

SUE

8 (89)

7 (78)

4 (67)

3 (50)

1 (20)

2 (100)

0

Dosierungsanpassung
durch UE g

5 (56)

3 (33)

1 (17)

1 (17)

1 (20)

1 (50)

0

Studienabbruch durch UE

0

0

0

0

0

0

0

Tod

3 (33)

3 (33)

0

0

0

0

0

MedDRA Systemorganklasse, Preferred Term

Ereignisse n

Patienten n (%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

53

8 (89)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

18

6 (67)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

60

5 (56)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort

44

5 (56)

Herzerkrankungen

10

5 (56)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums

19

4 (44)

Gefäßerkrankungen

6

4 (44)

a) Studie LAL-CL03 noch laufend, am 31. Dezember 2015 noch fünf von neun Patienten überlebt. Datenschnitt 31. Dezember 2015, Daten im Stellungnahmeverfahren nachgereicht.
b) Es liegen für diesen Endpunkt keine Daten aus der historischen Kontrolle, Studie LAL-01-NH01, vor.
c) Der p-Wert wurde posthoc mittels Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test berechnet.
d) Letzte Messung vor der ersten Sebelipase alfa-Infusion. Wenn mehrere Messungen vorlagen, wurde ein Mittelwert der letzten (bis zu drei) Messungen berechnet.
e) Behandlungswochen.
f) Daten zu nicht schwerwiegenden UE waren nicht verfügbar für einen Patienten von Studienwoche 0 bis 39 (etwa Monat neun).
g) Anpassungen in der Dosierung umfassen eine Verminderung der Dosis, eine Unterbrechung der Dosierung sowie ein dauerhaftes Einstellen der Infusionen. #~

Verwendete Abkürzungen:
IAR = Infusionsassoziierte Ereignisse bis zu vier Stunden nach Infusion; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Affairs; MW = Mittelwert; SD = Standardabweichung; SUE = Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; UE = Unerwünschtes Ereignis

Zu b) Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitend) 1

Mortalität
kein Ereignis aufgetreten
Morbidität
Normalisierung der ALT-Werte

Sebelipase
alfa

Placebo

Behandlungsdifferenz MD (SE)
[95 % KI] p-Wert a
falls p < 0,05: Hedges'g b

N = 36

N = 30

Absolut

Prozentual

ALT U/L zu Baseline,
MW (SD)

105,1 (45,3)

99,0 (42,2)

-51,20 (8,32)
[-67,88; -34,62]
< 0,0001
H'g = -1,50
[-2,06; -0,95]

-46,84 (5,35)
[57,52; -36,16]
< 0,0001
H'g = -2,14
[-2,79; -1,52]

ALT U/L zum letzten
Messzeitpunkt Base-
line, MW (SD)

47,2 (23,2)

92,4 (43,4)

Veränderung U/L, MW (SD),
absolut

-57,9 (37,0)

-6,7 (29,2)

Veränderung U/L, MW (SD),
prozentual

-53,0 (16,3)

-6,1 (26,7)

Anteil der Patienten mit Normalisierung c,
n (%)

11 (31)

2 (7)

ARR 24 %, p = 0,0271 e

Anteil der Patienten mit Normalisierung gemäß Lavine et al. (2011) und Dohil et al. (2011)
[9,24] d, n (%)

24 (67)

2 (7)

ARR 60 %; p < 0,0001 e

LDL-C-Konzentration

Sebelipase
alfa


Placebo

Behandlungsdifferenz MD (SE)
[95 % KI] p-Wert a
falls p < 0,05: Hedges'g b

N = 36

N = 30

Absolut

Prozentual

Zu Baseline MW (SD)

189,9 (57,2)

229,5 (70,0)

-34,9 (10,12)
[-55,16; -14,72] 0,0001
H'g = -0,84
[-1,35; -0,34]

-22,2 (4,61)
[-31,33; -12,90]
< 0,0001
H'g = -1,17
[-1,70; -0,64]

Letzter Messzeitpunkt MW (SD)

138,8 (66,4)

213,3 (65,9)

Veränderung MW (SD) absolut

-51,1 (45,5)

-16,2 (34,7)

Veränderung MW (SD) prozentual

-28,4 (22,3)

-6,2 (13,0)

Fatigue (FACIT-Fatigue-Fragebogen)

Sebelipase
alfa

Placebo

Behandlungsdifferenz MD
p-Wert a

N = 36

N=30
Gesamtscore zu Baseline
n
MW (SD)

13
44,3 (6,55)

7
38,6 (2,66)

-0,2
p=0,8731

Gesamtscore zum letzten Messzeitpunkt
n
MW (SD)

13
44,2 (8,01)

7
38,6 (11,65)

Veränderung
n
MW (SD)

13
-0,2 (4,62)

7
0,0 (2,71)

Lebensqualität

Chronic Liver Disease Questionnaire (CLDQ)-Fragebogen

Sebelipase
alfa

Placebo

Behandlungsdifferenz MD
p-Wert a

N = 36

N = 30
Gesamtscore zu Baseline
n
MW (SD)

13
6,03 (0,79)

7
5,23 (1,44)

-0,2
p=0,8734

Gesamtscore zum letzten Messzeitpunkt
n
MW (SD)

13
6,14 (0,83)

7
5,54 (1,29)

Veränderung
n
MW (SD)

13
0,11 (0,43)

7
0,31 (0,79)

Paediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)-Fragebogen

Sebelipase
alfa

Placebo

Behandlungsdifferenz MD
p-Wert a

N = 36

N = 30
Gesamtscore zu Baseline
n
MW (SD)

23
83,37 (13,74)

23
81,01 (15,55)

-1,75
p=0,6908

Gesamtscore zum letzten Messzeitpunkt
n
MW (SD)

22
81,92 (12,93)

23
80,38 (13,46)

Veränderung
n
MW (SD)

22
-2,38 (7,75)

23
-0,63 (9,49)

Nebenwirkungen

Sebelipase
alfa

Placebo

RR [95 %-KI]
p-Wert f

N = 36
n (%)

N = 30
n (%)
Zusammenfassung der Sicherheitsendpunkte während der verblindeten Studienphase
UE

31 (86)

28 (93)

0,92 [0,784; 1,085]
0,3309

Schwere UE

3 (8)

1 (3)

2,50 [0,274; 22,81]
0,4166

SUE

2 (6)

1 (3)

1,67 [0,159; 17,49]
0,6702

UE, das zum Abbruch der Studienmedikation führte

1 (3)

0 (0)

2,51 g [0,106; 59,54]
0,5681

IAR

2 (6)

4 (13)

0,42 [0,082; 2,120]
0,2915

MedDRA Systemorganklasse,
Preferred Term

Sebelipase
alfa

Placebo

N = 36
n (%)

N = 30
n (%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

16 (44)

11 (37)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

16 (44)

20 (67)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums

16 (44)

9 (30)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort

13 (36)

10 (33)

Erkrankungen des Nervensystems

12 (33)

7 (23)

Verletzungen und Vergiftungen,
Verfahrenskomplikationen

7 (19)

6 (20)

Hauterkrankungen

6 (17)

6 (20)

Psychiatrische Erkrankungen

4 (11)

1 (3)

a) p-Wert für Behandlungswert mittels Wilcoxon-Rangsummen-Test;
b) Posthoc Berechnung;
c) > ULN;
d) ALT Wert < 40 U/L oder eine Reduktion um wenigstens 50 %;
e) Fishers exakter Test;
f) Posthoc mittels Wald-Test aus einem logbinominalen Modell;
g) Einsetzen von 0,5 statt 0,0 zur Berechnung der Risk-Ratio. Der p-Wert wurde mittels eines Gauß-Tests bestimmt.

Verwendete Abkürzungen:
ALT = Alanin-Aminotransferase; ARR = absolute Risikoreduktion; H'g = Hedges'g; IAR = Infusionsassoziierte Ereignisse bis zu vier Stunden nach Infusion; KI = Konfidenzintervall; LDL-C = LDL Cholesterin; MW = Mittelwert; SAP = statistischer Analyseplan; SE = Standardfehler; SD = Standardabweichung; SUE = Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; U/L = Units per Liter; UE = Unerwünschtes Ereignis

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

a) Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< sechs Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel

ca. vier bis fünf Patienten

b) Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (< sechs Monate) rasch fortschreitend)

ca. 27 bis 838 Patienten

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Kanuma ® (Wirkstoff: Sebelipase alfa) unter folgendem Link http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004004/WC500192715.pdf frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 24. Februar 2016).

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Sebelipase alfa soll nur durch in der Therapie von Patienten mit LAL-Mangel, anderen Stoffwechselerkrankungen oder chronischen Lebererkrankungen erfahrene Fachärzte erfolgen.

4. Therapiekosten

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

entfällt

Jahrestherapiekosten 2

Bezeichnung der Therapie

Jahrestherapiekosten pro Patient

Zu bewertendes Arzneimittel
Patienten mit bereits im Säuglingsalter
(< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel

540.100,08 Euro - 6.481 200,96 Euro

Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter
(< 6 Monate) rasch fortschreitend)

270.050,04 Euro - 1.080 200,16 Euro

II. Inkrafttreten

1. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des G-BA am 17. März 2016 in Kraft.

2. Die Geltungsdauer des Beschlusses ist bis zum 1. Dezember 2018 befristet.

1) Studie LAL-CL02

2) Arzneimittelkosten abzüglich der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte, Stand Lauer-Taxe: 1. Februar 2016

UWS Umweltmanagement GmbH ENDE