Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 21. Mai 2015 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung ( Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 18. Juni 2015 (BAnz AT 23.07.2015 B2), wie folgt zu ändern:

I.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um die Wirkstoffkombination Ledipasvir/Sofosbuvir wie folgt ergänzt:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Zugelassenes Anwendungsgebiet:

Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®) wird bei Erwachsenen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1 der Fachinformation).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 der Fachinformation.

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

a) Therapienaive Patienten (ohne Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) oder Triple-Therapie (Kombination aus einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon alfa und Ribavirin)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin + Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir):

Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

b) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin:

Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

c) Therapieerfahrene Patienten (ohne Zirrhose, mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) oder Triple-Therapie (Kombination aus einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon alfa und Ribavirin)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin + Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir):

Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

d) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 3:

Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

e) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 4:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin:

Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.

f) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion, Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin:

Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.

g) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Best-Supportive-Care

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Best-Supportive-Care:

Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.

Studienergebnisse nach Endpunkten:

a) Therapienaive Patienten (ohne Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ergebnisse für dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR 12 bzw. SVR 24) - RCT (historischer Vergleich), weitere Untersuchungen: therapienaive Patienten mit CHC Genotyp 1 ohne Zirrhose, LDV/SOF vs. PI + PEG + RBV
(IQWiG Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 26. Februar 2015 [ Tabelle 12])

Ergebnisse für Mortalität und Nebenwirkungen - RCT (historischer Vergleich), weitere Untersuchungen: therapienaive Patienten mit CHC Genotyp 1 ohne Zirrhose, LDV/SOF vs. PI + PEG + RBV
(IQWiG Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 26. Februar 2015 [ Tabelle 13])

b) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ergebnisse für dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR 12 bzw. SVR 24) - RCT (historischer Vergleich), weitere Untersuchungen: therapienaive Patienten mit CHC Genotyp 1 mit Zirrhose, LDV/SOF vs. PEG + RBV
(IQWiG Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 26. Februar 2015 [ Tabelle 20])

Ergebnisse für Mortalität, Nebenwirkungen und gesundheitsbezogene Lebensqualität - RCT (historischer Vergleich), weitere Untersuchungen: therapienaive Patienten mit CHC Genotyp 1 mit Zirrhose, LDV/SOF vs. PEG + RBV (Daten des pU aus Modul 4 des Dossiers)
(IQWiG Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 26. Februar 2015 [ Tabelle 21])

c) Therapieerfahrene Patienten (ohne Zirrhose, mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ergebnisse für dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR 12 bzw. SVR 24) - RCT (historischer Vergleich), weitere Untersuchungen: therapieerfahrene Patienten mit CHC Genotyp 1, LDV/SOF vs. PI + PEG + RBV
(IQWiG Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 26. Februar 2015 [ Tabelle 28]
IQWiG Addendum A15-14 zur Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 30. April 2015 [ Tabelle 5])

Ergebnisse für Mortalität, Nebenwirkungen und gesundheitsbezogene Lebensqualität - RCT (historischer Vergleich), weitere Untersuchungen: therapieerfahrene Patienten mit CHC Genotyp 1, LDV/SOF vs. PI + PEG + RBV
(IQWiG Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 26. Februar 2015 [ Tabelle 29]
IQWiG Addendum A15-14 zur Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 30. April 2015 [ Tabelle 6])

e) Therapienaive und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 4:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ergebnisse (SVR 12, Mortalität, Nebenwirkungen) der Studien SYNERGY und GS-US-337-1119
(IQWiG Addendum A15-14 zur Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 30. April 2015 [ Tabelle 15])

f) Therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion, Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ergebnisse (SVR 12, Mortalität, Nebenwirkungen) der Studien ERADICATE und ION-4
(IQWiG Addendum A15-14 zur Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 30. April 2015 [ Tabelle 9])

g) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin

Ergebnisse (SVR 12, Mortalität, Nebenwirkungen) der Studie SOLAR-1
(IQWiG Addendum A15-14 zur Dossierbewertung A14-44; Version 1.0, Stand: 30. April 2015 [ Tabelle 12])

BOC: Boceprevir;
CHC: chronische Hepatitis C;
CPT: Child-Pugh-Turcotte Score;
HIV: humanes Immundefizienz-Virus;
k. A.: keine Angaben;
KI: Konfidenzintervall;
LDV/SOF: Ledipasvir/Sofosbuvir;
Max: Maximum über alle Studienarme (%);
Min: Minimum über alle Studienarme (%);
N: Anzahl ausgewerteter Patienten (über alle Studienarme);
n: Anzahl Patienten mit Ereignis (über alle Studienarme);
n. b.: nicht berechnet;
n. z.: nicht zutreffend, da nur eine Studie vorliegt; P
EG: Peginterferon alfa;
PI: Proteaseinhibitor;
pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RBV: Ribavirin;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
RR: relatives Risiko;
SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis;
SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach Therapieende;
SVR24: dauerhaftes virologisches Ansprechen 24 Wochen nach Therapieende;
TVR: Telaprevir;
UE: unerwünschtes Ereignis;
vs.: versus;
W: Wochen

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

a) Therapienaive Patienten (ohne Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Anzahl: ca. 14.700 Patienten

b) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Anzahl: ca. 600 Patienten

c) Therapieerfahrene Patienten (ohne Zirrhose, mit kompensierter Zirrhose) Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Anzahl: ca. 43.500 Patienten

d) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 3:

Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin

Anzahl: ca. 8.700 Patienten

e) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 4:

Ledipasvir/Sofosbuvir

Anzahl: ca. 3.000 Patienten

f) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion, Genotyp 1 (inkl. Genotypen 3 und 4):

Ledipasvir/Sofosbuvir (ggf. in Kombination Ribavirin)

Anzahl: ca. 3.500 Patienten

g) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 1 (inkl. Genotyp 4):

Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin

Anzahl: ca. 100 Patienten

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Harvoni® (Wirkstoff: Ledipasvir/Sofosbuvir) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 21. April 2015):

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir soll durch in der Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion erfahrenen Ärzten erfolgen.

In einem Rote-Hand-Brief zu Harvoni® vom 12. Mai 2015 informiert der pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM) über ein Risiko für schwerwiegende Bradykardien oder Herzblock bei gleichzeitiger Einnahme von Harvoni® und dem Antiarrhythmikum Amiodaron. Die bradykarden Rhythmusstörungen wurden innerhalb von Stunden bis zu 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Harvoni® beobachtet. Im Rote-Hand-Brief wird empfohlen Amiodaron nur dann gleichzeitig mit Harvoni® anzuwenden, wenn andere Antiarrhythmika nicht gegeben werden können. In diesem Fall sollen die Patienten insbesondere in den ersten Wochen nach Therapiebeginn engmaschig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron, ist eine angemessene Überwachung auch bei denjenigen Patienten notwendig, die Amiodaron innerhalb der vorangegangenen Monate abgesetzt haben und bei denen nun eine Behandlung mit Harvoni® begonnen werden soll. Darüber hinaus sollen Patienten, die Harvoni® in Kombination mit Amiodaron erhalten, über die Symptome bradykarder Rhythmusstörungen informiert und angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn diese Symptome auftreten.

Für HCV-Patienten mit einer HIV-Koinfektion (Genotypen 3 und 4) sowie für HCV-Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Genotyp 4) und HCV-Patienten nach einer Lebertransplantation (Genotyp 4) liegen keine bzw. nur Daten für eine sehr begrenzte Patientenzahl vor.

Bei "Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation (ohne dekompensierte Zirrhose, Genotypen 1 und 4)" soll Harvoni® über 24 Wochen in Kombination mit ibavirin gegeben werden.

4. Therapiekosten

Genotyp 1

a) Therapienaive Patienten (ohne Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

b) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir

c) Therapieerfahrene Patienten (ohne Zirrhose, mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir
[inklusive Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation (ohne dekompensierte Zirrhose), Genotyp 1:
Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin]

Behandlungsdauer:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit/ohne Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten (mit/ohne Zirrhose); Genotyp 1

Verbrauch:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit/ohne Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten (mit/ohne Zirrhose); Genotyp 1

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. April 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit/ohne Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten (mit/ohne Zirrhose); Genotyp 1

Jahrestherapiekosten:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit/ohne Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten (mit/ohne Zirrhose); Genotyp 1

Genotyp 3

d) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 3:

Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin

Behandlungsdauer:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 3

Verbrauch:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 3

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. April 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 3

Jahrestherapiekosten:

Tabelle: Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 3

Genotyp 4

e) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 4:

Ledipasvir/Sofosbuvir
[inklusive Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation (ohne dekompensierte Zirrhose), Genotyp 4:
Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin]

Behandlungsdauer:

Tabelle: Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 4

Verbrauch:

Tabelle: Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 4

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. April 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

Tabelle: Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 4

Jahrestherapiekosten:

Tabelle: Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten; Genotyp 4

f) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion, Genotypen 1, 3, 4:
[ Ledipasvir/Sofosbuvir (ggf. in Kombination mit Ribavirin)]
[inklusive Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose bzw. vor oder nach einer Lebertransplantation, Genotypen 1, 4]

Behandlungsdauer:

Tabelle: Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion; Genotypen 1, 3, 4

Verbrauch:

Tabelle: Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion; Genotypen 1, 3, 4

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. April 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

entfällt

Jahrestherapiekosten:

Tabelle: Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion; Genotypen 1, 3, 4

g) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotypen 1, 4:
[ Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin]

Behandlungsdauer:

Tabelle: Patienten mit dekompensierter Zirrhose; Genotypen 1, 4

Verbrauch:

Tabelle: Patienten mit dekompensierter Zirrhose; Genotypen 1, 4

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. April 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

entfällt

Jahrestherapiekosten:

Tabelle: Patienten mit dekompensierter Zirrhose; Genotypen 1, 4

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 21. Mai 2015 in Kraft.

1) 8 Wochen können bei therapienaiven Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1 in Betracht gezogen werden (Fachinformation Harvoni®, Stand: November 2014).

2) 24 Wochen sind bei vorbehandelten Patienten mit ungewissen nachfolgenden Optionen für eine Wiederbehandlung in Betracht zu ziehen (Fachinformation Harvoni®, Stand: November 2014).

3) 12 Wochen können bei Patienten mit einem geringen Risiko einer klinischen Krankheitsprogression, die nachfolgend Optionen für eine Wiederbehandlung haben, in Betracht gezogen werden (Fachinformation Harvoni®, Stand: November 2014).

4) Patienten mit nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA in Woche 8 und 24 (Fachinformation Victrelis®, Stand: Februar 2015).

5) Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit Interferon und Ribavirin einen Rückfall erlitten haben.

6) Patienten mit nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA in Woche 4 und 12 (Fachinformation Incivo®, Stand: Juli 2014).

7) Patienten vom Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (d 800.000 I.E./ml), die bis Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 negativ bleiben.

8) Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden sein. Bei diesen Patienten sollte die Verträglichkeit der Kombinationstherapie und zusätzliche prognostische Faktoren wie der Fibrosegrad berücksichtigt werden.

9) Behandlung Therapieerfahrener mit der Kombination Rebetol®/Ribavirin generisch und Pegintron®: laut Fachinformation 48 Wochen Behandlungsdauer.

10) Behandlung Therapieerfahrener/Genotyp 1 mit der Kombination Copegus® und Pegasys®: laut Fachinformation 72 Wochen Behandlungsdauer.

11) Körpergewicht < 75 kg

12) Rabatt nach § 130 SGB V.

13) Rabatt nach § 130a SGB V.

14) Abgabepreis nach § 78 Absatz 3a AMG in Verbindung mit § 130b SGB V.

15) Patienten, die bis Woche 4 HCV-RNA-negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA-negativ bleiben.

16) Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann mit einem höherem Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlung über 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollte die Verträglichkeit der Kombinationstherapie und zusätzliche prognostische Faktoren wie der Fibrosegrad berücksichtigt werden.

ENDE