Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Regorafenib
Vom 17. März 2016
(BAnz. AT vom 06.06.2016 B4)
Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 17. März 2016 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung ( Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 17. März 2016 (BAnz AT 18.05.2016 B2), wie folgt zu ändern:
Anlage XII wird wie folgt geändert:
1. Die Angaben zu Regorafenib in der Fassung des Beschlusses vom 20. März 2014 (BAnz AT 25.04.2014 B4) werden aufgehoben.
2. In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Regorafenib in dem Anwendungsgebiet " Regorafenib (Stivarga®) ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die unter einer früheren Behandlung mit Imatinib und Sunitinib progredient waren oder diese nicht vertragen haben." gemäß dem Beschluss vom 19. Februar 2015 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:
Zugelassenes Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 26. August 2013):
Stivarga® ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluoropyrimidinbasierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie.
1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Die zweckmäßige Vergleichstherapie für Regorafenib zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die eine vorangegangene Fluoropyrimidinbasierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-basierte Therapie, und, sofern ein kras-Wildtyp vorliegt, eine Anti-EGFR-basierte Therapie gehabt haben, oder für eine solche Therapie nicht infrage kommen, ist Best-Supportive-Care.
Als Best-Supportive-Care wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, Patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
Dabei wird in Bezug auf das vorliegende Anwendungsgebiet von einem fortgeschrittenen Behandlungsstadium ausgegangen, in dem die derzeit empfohlenen und zugelassenen Standardtherapien für die Behandlung im metastasierten Stadium bereits ausgeschöpft worden sind und für das weitere antineoplastische Therapien nicht regelhaft infrage kommen. Mit der Bestimmung von Best-Supportive-Care als zweckmäßige Vergleichstherapie wird von einer ausschließlich palliativen Zielsetzung der Behandlung ausgegangen.
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Best-Supportive-Care:
Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
Studienergebnisse nach Endpunkten: 1
Studie CORRECT: Regorafenib vs. Best-Supportive-Care
Studie CONCUR: Regorafenib vs. Best-Supportive-Care (Teilpopulation)
| Endpunkt | Interventionsgruppe Regorafenib | Kontrollgruppe Best-Supportive-Care | Intervention vs. Kontrolle | ||
| N | Mediane Überlebenszeit in Tagen [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | N | Mediane Überlebenszeit in Tagen [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | Effektschätzer [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD) a | |
| Mortalität | |||||
| Gesamtüberleben | |||||
| Studie CORRECT Datenschnitt: 21.07.2011 | 505 | 196 Tage [178; 222] 275 (54,5) | 255 | 151 Tage [134; 177] 157 (61,6) | HR: 0,77 [0,64; 0,94] p = 0,011 AD: +45 Tage |
| Datenschnitt: 13.11.2011 | 505 | 194 Tage [177; 214] 369 (73,1) | 255 | 152 Tage [134; 178] 197 (77,3) | HR: 0,79 [0,66; 0,94] p = 0,008 AD: +42 Tage |
| Studie CONCUR b | 50 | 183 Tage [151; 403] 36 (72) | 25 | 203 Tage [105; 266] 22 (88) | HR: 0,68 [0,40; 1,18] p = 0,186 |
| Meta-Analyse c | HR: 0,78 [0,66; 0,92] p = 0,003 | ||||
| Morbidität | |||||
| Progressionsfreies Überleben d | |||||
| Studie CORRECT | 505 | 59 Tage [57; 65] 430 (85,1) | 255 | 52 Tage [51; 53] 241 (94,5) | HR: 0,49 [0,42; 0,58] p < 0,001 AD: +7 Tage |
| Studie CONCUR b | 50 | 57 [56; 100] 46 (92,0) | 25 | 52 Tage [44; 54] 24 (96,0) | HR: 0,32 [0,18; 0,57] p < 0,001 AD: +5 Tage |
| Endpunkt | Interventionsgruppe Regorafenib | Kontrollgruppe Best-Supportive-Care | Intervention vs. Kontrolle | ||||
| N e | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SE) | N e | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SE) | LS-MD f [95 %-KI] p-Wert SMD [95 %-KI] | |
| Symptome (EORTC QLQ-C30) g, h | |||||||
| Studie CORRECT | |||||||
| Fatigue | 478 | 35,6 (25,0) | 9,33 (1,79) | 243 | 32,2 (23,6) | 7,08 (1,89) | LS-MD: 2,26 [0,52; 4,00] p = 0,011 Hedges" g: 0,20 [0,05; 0,36] |
| Übelkeit und Erbrechen | 478 | 8,5 (17,6) | 2,24 (0,68) | 243 | 6,8 (14,7) | 3,00 (0,82) | LS-MD: -0,75 [-2,03; 0,52] p = 0,248 |
| Schmerz | 479 | 27,2 (28,1) | 7,99 (1,64) | 243 | 26,2 (29,1) | 3,57 (1,80) | LS-MD: 4,42 [2,42; 6,43] p < 0,001 Hedges" g: 0,34 [0,18; 0,50] |
| Atemnot | 476 | 20,2 (26,7) | 6,22 (1,44) | 243 | 17,3 (24,5) | 4,88 (1,61) | LS-MD: 1,34 [-0,64; 3,32] p = 0,184 |
| Insomnie | 477 | 23,6 (28,2) | 2,44 (1,55) | 243 | 25,2 (29,9) | 1,59 (1,73) | LS-MD: 0,84 [-1,29; 2,98] p = 0,439 |
| Appetitverlust | 478 | 24,9 (33,1) | 12,33 (2,06) | 243 | 20,3 (28,4) | 7,18 (2,22) | LS-MD: 5,15 [2,83; 7,46] p < 0,001 Hedges" g: 0,34 [0,19; 0,50] |
| Obstipation | 478 | 15,9 (25,5) | 2,55 (0,85) | 243 | 16,5 (26,8) | 4,23 (1,11) | LS-MD: -1,68 [-3,65; 0,28] p = 0,093 |
| Diarrhö | 477 | 12,7 (22,9) | 5,95 (0,89) | 240 | 12,1 (21,9) | -1,17 (1,16) | LS-MD: 7,12 [5,07; 9,16] p < 0,001 Hedges" g: 0,54 [0,38; 0,70] |
| Studie CONCUR | |||||||
| keine verwertbaren Daten | |||||||
| Endpunkt | Interventionsgruppe Regorafenib | Kontrollgruppe Best-Supportive-Care | Intervention vs. Kontrolle | ||||
| N i | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SD) | N i | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SD) | Effektschätzer: LS-MD [95 %-KI] p-Wert Hedges" g [95 %-KI] | |
| Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) | |||||||
| Studie CORRECT | 472 | 67,3 (47,2) | 4,94 (k. A.) | 235 | 65,8 (20,5) | 2,19 (k. A.) | LS-MD: 2,75 [5,61; 0,11] p = 0,060 Hedges" g: 0,06 [0,21; 0,10] |
| Studie CONCUR b | 50 | 71,5 (17,4) | 2,52 (k. A.) | 25 | 70,0 (18,5) | 4,38 (k. A.) | LS-MD: 1,87 [4,17; 7,90] p = 0,543 Hedges" g: 0,14 [0,34; 0,62] |
| Meta-Analyse | LS-MD: k. A. Hedges" g: 0,04 [0,19; 0,11] p = 0,62 | ||||||
| Endpunkt | Interventionsgruppe Regorafenib | Kontrollgruppe Best-Supportive-Care | Intervention vs. Kontrolle | ||||
| N e | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SE) | N e | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SE) | LS-MD f [95 %-KI] p-Wert SMD [95 %-KI] | |
| Gesundheitsbezogene Lebensqualität | |||||||
| Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) h,k | |||||||
| Studie CORRECT | |||||||
| Globaler Gesundheitsstatus | 476 | 62,6 (21,6) | -7,83 (1,5) | 240 | 64,7 (22,4) | -6,23 (1,59) | LS-MD: -1,61 [-3,1; -0,11] p = 0,035 Hedges" g: -0,17 [-0,32; -0,01] |
| Physische Funktion | 477 | 78 (19,7) | -6,91 (1,57) | 243 | 79,7 (19,6) | -4,46 (1,65) | LS-MD: -2,44 [-3,91; -0,98] p = 0,001 Hedges" g: -0,26 [-0,41; -0,10] |
| Rollenfunktion | 478 | 74,5 (29,3) | -13,27 (2,29) | 243 | 77,6 (27,3) | -7,78 (2,4) | LS-MD: -5,49 [-7,57; -3,41] p < 0,001 Hedges" g: -0,41 [-0,56; -0,25] |
| Endpunkt | Interventionsgruppe Regorafenib | Kontrollgruppe Best-Supportive-Care | Intervention vs. Kontrolle | ||||
| N e | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SE) | N e | Werte Studienbeginn MW (SD) | Änderung Studienende LS-MW (SE) | LS-MD [95 %-KI] p-Wert SMD [95 %-KI] | |
| Emotionale Funktion | 477 | 78,2 (20,8) | -2,37 (1,33) | 241 | 79,3 (20,0) | 0,5 (1,43) | LS-MD: -2,87 [-4,38; -1,37] p < 0,001 Hedges" g: -0,30 [-0,45; -0,14] |
| Kognitive Funktion | 477 | 88,7 (15,8) | -4,46 (1,16) | 241 | 87,3 (16,6) | -2,15 (1,25) | LS-MD: -2,31 [-3,63; -1,00] p < 0,001 Hedges" g: -0,27 [-0,43; -0,12] |
| Soziale Funktion | 477 | 77,3 (25,7) | -7,45 (1,82) | 241 | 80,5 (24,3) | 0,19 (1,96) | LS-MD: -7,64 [-9,63; -5,64] p < 0,001 Hedges" g: -0,59 [-0,75; -0,43] |
| Finanzielle Schwierigkeiten | 476 | 15,6 (26,2) | 0,22 (0,53) | 240 | 13,6 (23,8) | -0,57 (0,82) | LS-MD: 0,79 [-0,92; 2,50] p = 0,363 |
| Studie CONCUR | |||||||
| keine verwertbaren Daten | |||||||
| Endpunkt | Interventionsgruppe Regorafenib | Kontrollgruppe Best-Supportive-Care | Intervention vs. Kontrolle | ||||
| N | Mediane Zeit bis zum Ereignis in Tagen [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | N | Mediane Zeit bis zum Ereignis in Tagen [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | Effektschätzer [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)a | |||
| Nebenwirkungen | |||||||
| Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) | |||||||
| Studie CORRECT | 500 | 139 Tage [127; 169] 219 (43,8) | 253 | 109 Tage [90; n. e.] 100 (39,5) | HR: 0,91 [0,72; 1,16] p = 0,465 | ||
| Studie CONCUR b | 50 | 429 Tage [120; n. e.] 17 (34) | 25 | n. e. [37; n. e.] 7 (28) | HR: 1,06 [0,43; 2,60] p = 0,903 | ||
| Meta-Analyse | HR: 0,92 [0,73; 1,17] p = 0,50 | ||||||
| Endpunkt | N | Patienten mit Ereignis n (%) | N | Patienten mit Ereignis n (%) | Effektschätzer [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD)a |
| Unerwünschte Ereignisse (UE) | |||||
| Studie CORRECT | 500 | 498 (99,6) | 253 | 245 (96,8) | - |
| Studie CONCUR b | 50 | 50 (100) | 25 | 22 (88) | - |
| Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad e 3) | |||||
| Studie CORRECT | 500 | 390 (78,0) | 253 | 124 (49,0) | RR: 1,59 [1,39; 1,82] p < 0,001 AD: +29 % |
| Studie CONCUR b | keine verwertbaren Daten l | ||||
| Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse | |||||
| Studie CORRECT | 500 | 88 (17,6) | 253 | 32 (12,7) | RR: 1,39 [0,96; 2,03] p = 0,081 |
| Studie CONCUR b | 50 | 5 (10) | 25 | 0 (0) | RR: 5,61 [0,32; 97,56] p = 0,114 |
| Meta-Analyse | RR: 1,42 [0,98; 2,07] p = 0,06 | ||||
| Spezifische unerwünschte Ereignisse | |||||
| Diarrhö mit CTCAE-Grad 3 | |||||
| Studie CORRECT | 500 | 41 (8,2) | 253 | 5 (2,0) | RR: 4,15 [1,66; 10,37] p < 0,001 AD: +6,2 % |
| Studie CONCUR b | keine verwertbaren Daten l | ||||
| Fatigue mit CTCAE-Grad 3 | |||||
| Studie CORRECT | 500 | 75 (15,0) | 253 | 21 (8,3) | RR: 1,81 [1,14; 2,86] p = 0,009 AD: +6,7 % |
| Studie CONCUR b | keine verwertbaren Daten l | ||||
| Exanthem mit CTCAE-Grad 3 | |||||
| Studie CORRECT | 500 | 29 (5,8) | 253 | 1 (0,4) | RR: 14,67 [2,01; 107,10] p < 0,001 AD: +5,4 % |
| Studie CONCUR b | 50 | 3 (6) | 25 | 0 (0) | RR: 3,57 [0,19; 66,52] p = 0,256 |
| Meta-Analyse | RR: 9,39 [1,81; 48,60] p = 0,008 | ||||
| Hand-Fuß-Syndrom mit CTCAE-Grad 3 | |||||
| Studie CORRECT | 500 | 83 (16,6) | 253 | 1 (0,4) | RR: 42,00 [5,88; 299,93] p < 0,001 AD: +16,2 % |
| Studie CONCUR b | 50 | 7 (14) | 25 | 0 (0) | RR: 7,65 [0,45; 128,74] p = 0,053 |
| Meta-Analyse | RR: 23,91 [4,64; 123,15] p < 0,001 | ||||
| a) Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung.
b) Relevante Teilpopulation der Studie CONCUR: Patienten, die entsprechend der Vortherapie laut vorliegendem Anwendungsgebiet vorbehandelt waren. c) Meta-Analyse der Ergebnisse der Studie CONCUR und des Datenschnitts vom 13. November 2011 der Studie CORRECT. d) Daten aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. e) Anzahl der Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung des Effektschätzers berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienanfang können auf anderen Patientenzahlen basieren. f) Mittlerer Behandlungseffekt der Änderungen zu Baseline über die Zeit, basierend auf einem gemischten Modell für Messwiederholungen (MMRM). Der Faktor Visit geht als zufälliger Effekt in das Modell ein. Das Modell beinhaltet die Faktoren Baseline-Wert, Behandlung, den Tag des Visits nach Randomisierung und die Interaktion aus Behandlung und Tag. g) Positive Veränderungen entsprechen einer Verschlechterung (auf einer Skala von 0 bis 100). h) Daten aus dem Addendum des IQWiG A16-06 zur Dossierbewertung A15-43. i) Anzahl Patienten mit einem Wert zu Studienbeginn und mindestens einem späteren Zeitpunkt. k) Negative Veränderungen entsprechend einer Verschlechterung (auf einer Skala von 0 bis 100). l) Aufgrund der Heterogenität werden Ergebnisse zu diesen Endpunkten nur aus der Studie CORRECT herangezogen. Verwendete Abkürzungen: | |||||
2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
ca. 6.900 bis 12.200 Patienten
3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Stivarga® (Wirkstoff: Regorafenib) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 9. Februar 2016):
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002573/WC500149166.pdf
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Regorafenib soll durch in der Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom erfahrene Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie sowie durch Fachärzte für Innere Medizin und Gastroenterologie und weitere, an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärzte anderer Fachgruppen erfolgen.
Patienten mit einem ECOG-Performance Status größer als 1 wurden entgegen der Versorgungsrealität in den zugrunde liegenden Studien nicht untersucht.
4. Therapiekosten
Jahrestherapiekosten:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zu bewertendes Arzneimittel: | |
| Regorafenib | 39.394,16 Euro |
| Best-Supportive-Care | patientenindividuell unterschiedlich |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie: | |
| Best-Supportive-Care | patientenindividuell unterschiedlich |
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Februar 2016)
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:
entfällt
Der Beschluss tritt am Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 17. März 2016 in Kraft.
1) Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A15-43), sofern nicht anders indiziert.
| | ENDE |