Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 1. Oktober 2013 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 8. Oktober 2013 (BAnz AT 29.10.2013 B1), wie folgt zu ändern:

I.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Vildagliptin wie folgt ergänzt:

Vildagliptin

Zugelassenes Anwendungsgebiet
(Stand Oktober 2012)

Galvus®/Jalra®/Xiliarx® ist angezeigt zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2

Als Monotherapie bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist.

In einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie mit

• Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist,
• einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin wegen Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist,
• einem Thiazolidindion bei Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung, für die die Anwendung eines Thiazolidindions geeignet ist. ¹

In einer oralen Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen.

Vildagliptin ist auch für die Anwendung in Kombination mit Insulin indiziert (mit oder ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen.

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

a) Monotherapie, bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist:

Zweckmäßige Vergleichstherapie: Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid): Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

b) Zweifachkombination Vildagliptin mit Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist:

Zweckmäßige Vergleichstherapie: Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) + Metformin

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) und Metformin:

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Studienergebnisse nach Endpunkten ² (Studie LAF237A2308):

Lebensqualität

HbA1c-Veränderung ¹³

Ausgangswert

Verwendete Abkürzungen:
AKS = Akutes Koronarsyndrom;
DSC-r = Diabetes Symptom Checklist revised;
HbA1c = glykiertes Hämoglobin;
KI = Konfidenzintervall;
MedDRA = medical Dictionary for Regulatory Activities;
MCS = Mental Component Summary;
mind. = mindestens;
MW = Mittelwert;
N = Anzahl der Patienten in der Auswertung;
n = Anzahl Patienten mit Ereignis;
n.b = nicht berechnet;
OR = Odds Ratio;
PCS = Physical Component Summary;
RR = relatives Risiko;
SE = Standardfehler;
SF-36 = Short Form (36) Health Survey;
SOC = System Organ Class;
(S)UE = (schwerwiegendes) unerwünschtes Ereignis;
TIA = transitorische ischämische Attacke; vs. = versus

c) Zweifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist:

Zugelassenes Anwendungsgebiet:

Galvus®/Jalra®/Xiliarx® ist angezeigt zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2

Als Monotherapie bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist.

In einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie mit

• Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist,
• einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin wegen Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist,
• einem Thiazolidindion bei Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung, für die die Anwendung eines Thiazolidindions geeignet ist.

In einer oralen Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen.

Vildagliptin ist auch für die Anwendung in Kombination mit Insulin indiziert (mit oder ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen.

Gemäß Beschluss des G-BA vom 6. November 2014 zu dem am 26. September 2014 eingegangenen Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf erneute Nutzenbewertung nach § 35a Absatz 5 SGB V bezieht sich der Beschluss ausschließlich auf folgendes Anwendungsgebiet (folgende Patientenpopulation):

In einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin wegen Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.

1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Humaninsulin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) (Hinweis: gegebenenfalls nur Therapie mit Humaninsulin)

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Humaninsulin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid):

Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Studienergebnisse nach Endpunkten (Studie LAF237ADE08 (BENEFIT)) ^a:

Verwendete Abkürzungen:
KI = Konfidenzintervall;
LOCF = last observation carried forward;
MW = Mittelwert;
MWD = Mittelwertdifferenz;
N = Anzahl der Patienten in der Auswertung;
NPH = Neutrales Protamin Hagedorn;
n = Anzahl Patienten mit Ereignis;
n. b. = nicht berechnet;
RR = relatives Risiko;
SE = Standardfehler;
(S)UE = (schwerwiegendes) unerwünschtes Ereignis

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

35.900 Patienten

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Galvus®; Jalra®; Xiliarx® (Wirkstoff: Vildagliptin) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 12. März 2015):

Galvus®:

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000771/WC500020327.pdf

Jalra®:

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001048/WC500038241.pdf

Xiliarx®:

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001051/ WC500057684.pdf>

Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung von Vildagliptin gemeldet. Die Patienten sollen über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

In einer Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer GLP-1 -basierten Therapie (u. a. Vildagliptin) ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch nicht vorgenommen werden kann.

4. Therapiekosten Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer-Taxe: 1. März 2015

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

Jahrestherapiekosten:

d) Dreifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen:

Zweckmäßige Vergleichstherapie: Humaninsulin + Metformin

(Hinweis: ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin nicht ausreichend wirksam ist) Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Humaninsulin und Metformin: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

e) Kombination Vildagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen:

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Humaninsulin + Metformin

(Hinweis: ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin gemäß Fachinformation unverträglich oder nicht ausreichend wirksam ist).

Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Humaninsulin und Metformin: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

1. Monotherapie, bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist:
   Anzahl: ca. 522.500 Patienten
2. Zweifachkombination Vildagliptin mit Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist:
   Anzahl: ca. 634.600 Patienten
3. Zweifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist:
   Anzahl: ca. 35.900 Patienten
4. Dreifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen:
   Anzahl: ca. 62.400 Patienten
5. Kombination Vildagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen:
   Anzahl: ca. 450.000 bis 650.000 Patienten

3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen.

Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Galvus®/Jalra®/Xiliarx® (Wirkstoff: Vildagliptin) unter folgendem Link freizugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 2. Juli 2013):

Galvus®:
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000771/ WC500020327. pdf

Jalra®:
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001048/ WC500038241.pdf

Xiliarx®:
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001051/ WC500057684. pdf

Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung von Vildagliptin gemeldet. Die Patienten sollen über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

In einer aktuellen Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer GLP-1- basierten Therapie (u. a. Vildagliptin) ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch nicht vorgenommen werden kann.

4. Therapiekosten

a) Monotherapie, bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist:

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer - Taxe: 1. August 2013

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

keine

Jahrestherapiekosten:

b) Zweifachkombination Vildagliptin mit Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist:

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer - Taxe: 1. August 2013

Kosten für zusätzlich notwendige GKV - Leistungen:

keine

Jahrestherapiekosten:

c) Zweifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist:

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer - Taxe: 1. August 2013

Kosten für zusätzlich notwendige GKV - Leistungen:

Jahrestherapiekosten:

Dreifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen:

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer - Taxe: 1. August 2013

Kosten für zusätzlich notwendige GKV - Leistungen:

Jahrestherapiekosten:

d) Kombination Vildagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen:

Behandlungsdauer:

Verbrauch:

Kosten:

Kosten der Arzneimittel:

Stand Lauer - Taxe: 1. August 2013

Kosten für zusätzlich notwendige GKV - Leistungen:

Jahrestherapiekosten:

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses am 1. Oktober 2013 in Kraft.

1) Aufgrund des Verordnungsausschlusses der Glitazone zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 (AM - Richtlinie, Anlage III) entfällt dieses Anwendungsgebiet für die Nutzenbewertung von Vildagliptin nach § 35a SGB V.

2) Daten aus IQWiG Nutzenbewertung A 13 - 16 vom 27. Juni 2013 sowie dem Addendum A13 - 30 zum Auftrag A13 - 16 vom 29. August 2013.

3) Entspricht Safety - Analysis Set - Population (definiert als alle randomisierten Patienten mit mind. einer Gabe der Studienmedikation, die mind. eine Untersuchung nach Studienbeginn (post - baseline) hatten.

4) Schätzer und KI asymptotisch, Peto Odds Ratio aufgrund geringer Ereignisraten, Fisher's exakter Test für p-Wert.

5) Endpunkt mit einer Auswahl von a priori definierten High Level Group Terms und Preferred Terms in den Bereichen AKS, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz dekompensiert, Tod, periphere Gefäßerkrankungen, Schlaganfall, Synkope, TIA.

6) Schwerwiegende kardiale Ereignisse. MedDRA SOC "Herzerkrankungen".

7) Schwerwiegende zerebrale Ereignisse. MedDRA SOC "Erkrankungen des Nervensystems".

8) Hierbei wurden auch Hypoglykämien erfasst.

9) Aus dem Addendum A13-30 des IQWiG zum Auftrag A13-16 vom 29. August 2013.

10) ITT-Population, definiert als alle randomisierten Patienten mit mindestens einer Gabe der Studienmedikation, die mind. eine Efficacy-Untersuchung nach Studienbeginn (post-baseline) während der Zweifachtherapie hatten (Untersuchungen während der Notfallbehandlung wurden nicht berücksichtigt).

11) Umfasst die folgenden MedDRA Preferred Terms: Pankreatitis, akute Pankreatitis und chronische Pankreatitis.

12) MedDRA SOC "Erkrankungen der Nieren- und Harnwege".

13) Daten aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers.

14) Adjustierte Mittelwerte, Standardfehler, Konfidenzintervalle und p-Werte resultierten aus ANCOVA-Modell (mit Behandlung als Faktor und HbA1 c zur Baseline als Kovariate); Analyse erfolgte nachträglich, da im Studienbericht von einer Auswertung dieses Endpunktes abgesehen wurde.

15) Adjustierte Mittelwerte, Standardfehler, Konfidenzintervalle und p-Werte resultierten aus ANCOV-Modell (mit Behandlung als Faktor und HbA1 c zur Baseline und gepooltem Zentrum als Kovariaten).

16) jeweils größte Packung

17) Für die Berechnung wird eine Wirkstärke von 3,5 mg zugrunde gelegt, Dosis nach Fachinformation 1,75 bis 10,5 mg.

18) Rabatt nach § 130 SGB V.

19) Rabatt nach § 130a SGB V.

20) Festbetrag

21) Für die Berechnung wird eine Wirkstärke von 1.000 mg zugrunde gelegt, Dosis nach Fachinformation 1 bis 3 g.

22) Gemäß Fachinformation beträgt in einer Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff die empfohlene Dosis von Vildagliptin 50 mg einmal täglich.

23) Durchschnittlicher Insulinbedarf: 0,5 bis 1 I.E./kg KG/Tag; Bezug: 75,6 kg KG ("Mikrozensus 2009").

24) Anzahl Teststreifen/Packung = 50 St. (2 x 25 St.); Anzahl Lanzetten/Packung = 200 St.; Anzahl Einmalnadeln/ Packung = 100 St.

24a) Darstellung der preisgünstigsten Packung gemäß Lauer-Taxe, Stand: 15. August 2013

25) Anzahl Teststreifen/Packung = 50 St. (2 x 25 St.); Anzahl Lanzetten/Packung = 200 St.; Anzahl Einmalnadeln/ Packung = 100 St.

25a) Darstellung der preisgünstigsten Packung gemäß Lauer-Taxe, Stand: 15. August 2013

26) Durchschnittlicher Insulinbedarf: 0,5 - 1 I.E./kg KG/Tag; Bezug: 76,3 kg KG ("Mikrozensus 2013").

27) Anzahl Teststreifen/Packung = 50 St.; Anzahl Lanzetten/Packung = 200 St.; Anzahl Einmalnadeln/Packung = 100 St.; Darstellung der jeweils preisgünstigsten Packung gemäß Lauer-Taxe, Stand: 1. März 2015.

a) Daten aus IQWiG-Nutzenbewertung A14-46 vom 25. Februar 2015

b) Adjustiert für Gewicht zu Studienbeginn (LOCF)

c) Eigene Berechnung des IQWiG

ENDE