Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Trametinib
Vom 17. März 2016
(BAnz. AT vom 18.04.2016 B2)
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 17. März 2016 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung ( Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 18. Februar 2016 (BAnz. AT 05.04.2016 B3), wie folgt zu ändern:
Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Trametinib wie folgt ergänzt:
Zugelassenes Anwendungsgebiet:
Trametinib ist angezeigt in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (siehe die Nummern 4.4 und 5.1). 1
Trametinib ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (siehe die Nummern 4.4 und 5.1). Eine Trametinib-Monotherapie hat keine klinische Aktivität bei Patienten gezeigt, deren Erkrankung auf eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt (siehe Nummer 5.1). 2
1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
a) Trametinib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation:
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Vemurafenib
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Vemurafenib:
Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
b) Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation:
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Vemurafenib
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Vemurafenib:
Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.
Studienergebnisse nach Endpunkten:
a) Trametinib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation:
Es liegen keine geeigneten Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen.
b) Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation:
Studie COMBI-v: Trametinib + Dabrafenib vs. Vemurafenib 3
| Endpunkt | Interventionsgruppe Trametinib + Dabrafenib | Kontrollgruppe Vemurafenib | Intervention vs. Kontrolle | ||
| N | Mediane Überlebenszeit in Monaten [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | N | Mediane Überlebenszeit in Monaten [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | Effektschätzer [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD) b | |
| Mortalität | |||||
| Gesamtüberleben | |||||
| 1. Datenschnitt (17.04.2014) | 352 | n. e. [18,3; n. e.] 100 (28) | 352 | 17,2 [16,4; n. e.] 122 (35) | HR: 0,69 [0,53; 0,89] 0,005 |
| 2. Datenschnitt a (13.03.2015) | 352 | 25,6 [22,6; n. e.] 155 (44) | 352 | 18,0 [15,6; 20,7] 194 (55) | HR: 0,66 [0,53; 0,81] < 0,001 AD: +7,6 Monate |
| Endpunkt | Interventionsgruppe Trametinib + Dabrafenib | Kontrollgruppe Vemurafenib | Intervention vs. Kontrolle | ||
| N | Median (Monate) [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | N | Median (Monate) [95 %-KI] Patienten mit Ereignis n (%) | Effektschätzer [95 %-KI] p-Wert Absolute Differenz (AD) b | |
| Morbidität | |||||
| Progressionsfreies Überleben c, d | 352 | 11,4 [9,9; 14,9] 166 (47) | 352 | 7,3 [5,8; 7,8] 217 (62) | HR: 0,56 [0,46; 0,69] < 0,001 AD: +4,1 Monate |
| Symptomatik (Zeit bis zur Verschlechterung) (EORTC QLQ-C30) c,e | |||||
| Fatigue | 352 | 5,3 [3,7; 5,6] 209 (59) | 352 | 3,7 [2,1; 5,6] 214 (61) | HR: 0,85 [0,71; 1,03] 0,104 |
| Übelkeit und Erbrechen | 352 | 15,6 [11,0; n. e.] 137 (39) | 352 | 9,3 [7,4; n. e.] 148 (42) | HR: 0,78 [0,62; 0,99] 0,039 AD: +6,3 Monate |
| Schmerzen | 352 | 13,6 [9,4; n. e.] 140 (40) | 352 | 5,8 [5,6; 7,7] 171 (49) | HR: 0,61 [0,49; 0,76] < 0,001 AD: +7,8 Monate |
| Dyspnoe | 352 | n. e. [15,6; n. e.] 115 (33) | 352 | n. e. [9,6; n. e.] 121 (34) | HR: 0,84 [0,65; 1,08] 0,179 |
| Schlaflosigkeit | 352 | n. e. [15,7; n. e.] 105 (30) | 352 | 8,3 [7,3; n. e.] 152 (43) | HR: 0,52 [0,40; 0,67] < 0,001 |
| Appetitverlust | 352 | n. e. [n. e.; n. e.] 101 (29) | 352 | 9,2 [5,6; n. e.] 154 (44) | HR: 0,48 [0,37; 0,62] < 0,001 |
| Obstipation | 352 | n. e. [13,0; n. e.] 110 (31) | 352 | n. e. [n. e.; n. e.] 73 (21) | HR: 1,41 [1,05; 1,90] 0,023 |
| Diarrhö | 352 | 18,5 [11,1; 18,5] 131 (37) | 352 | 5,6 [4,3; 7,4] 181 (51) | HR: 0,51 [0,40; 0,64] < 0,001 AD: +12,9 Monate |
| Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) c, e | |||||
| 352 | 12,9 [11,0; n. b.] 137 (39) | 352 | 6,5 [5,6; 8,3] 172 (49) | HR: 0,62 [0,49; 0,77] < 0,001 AD: +6,4 Monate | |
| Gesundheitsbezogene Lebensqualität | |||||
| EORTC QLQ-C30 (Zeit bis zur Verschlechterung) c, e | |||||
| globaler Gesundheitsstatus | 352 | 11,1 [8,8; n. e.] 151 (43) | 352 | 5,6 [4,0; 7,4] 181 (51) | HR: 0,64 [0,51; 0,79] < 0,001 AD: +5,5 Monate |
| körperliche Funktion | 352 | 15,2 [10,2; n. e.] 133 (38) | 352 | 7,4 [5,6; 11,0] 159 (45) | HR: 0,66 [0,53; 0,83] < 0,001 AD: +7,8 Monate |
| Rollenfunktion | 352 | 9,2 [7,4; 12,45] 169 (48) | 352 | 5,6 [3,8; 5,9] 191 (54) | HR: 0,69 [0,56; 0,85] < 0,001 AD: +3,6 Monate |
| emotionale Funktion | 352 | n. e. [15,7; n. e.] 103 (29) | 352 | 13,3 [9,2; n. e.] 118 (34) | HR: 0,70 [0,54; 0,91] 0,008 |
| kognitive Funktion | 352 | 9,4 [7,5; n. e.] 155 (44) | 352 | 7,4 [5,6; 9,3] 165 (47) | HR: 0,77 [0,62; 0,96] 0,020 AD: +2 Monate |
| soziale Funktion | 352 | 12,3 [9,5; n. e.] 145 (41) | 352 | 5,6 [4,6; 6,8] 191 (54) | HR: 0,59 [0,47; 0,73] < 0,001 AD: +6,7 Monate |
| Nebenwirkungen c (Zeit bis zum ersten Ereignis) | |||||
| UE | 350 | 0,3 [0,2; 0,4] 343 (98) | 349 | 0,2 [0,1; 0,2] 345 (99) | - |
| SUE | 350 | n. e. [n. e.; n. e.] 131 (37) | 349 | n. e. [n. e.; n. e.] 122 (35) | HR: 1,03 [0,80; 1,32] 0,819 |
| Abbruch wegen UE | 350 | n. e. [n. e.; n. e.] 44 (13) | 349 | n. e. [n. e.; n. e.] 41 (12) | HR: 1,01 [0,66; 1,55] 0,957 |
| UE mit CTCAE-Grad > 3 | 350 | 10,1 [6,2; 12,2] 186 (53) | 349 | 2,7 [1,8; 3,6] 224 (64) | HR: 0,65 [0,53; 0,78] < 0,001 AD: +7,4 Monate |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | 350 | 3,6 [2,5; 4,9] 220 (63) | 349 | 0,3 [0,3; 0,3] 317 (91) | HR: 0,29 [0,24; 0,35] < 0,001 AD: +3,3 Monate |
| Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | 350 | 10,0 [6,4; 14,7] 176 (50) | 349 | 1,0 [0,7; 1,5] 248 (71) | HR: 0,48 [0,40; 0,59] < 0,001 AD: +9 Monate |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | 350 | n. e. [n. e.; n. e.] 127 (36) | 349 | n. e. [n. e.; n. e.] 94 (27) | HR: 1,36 [1,04; 1,78] 0,023 |
| gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) | 350 | n. e. [n. e.; n. e.] 34 (10) | 349 | n. e. [n. e.; n. e.] 148 (42) | HR: 0,17 [0,12; 0,24] < 0,001 |
| Endpunkt | Interventionsgruppe Trametinib + Dabrafenib | Kontrollgruppe Vemurafenib | ||
| N | Patienten mit Ereignis n (%) | N | Patienten mit Ereignis n (%) | |
| Spezifische UE f | ||||
| Fieber (PT) g | 350 | 184 (53) h | 349 | 73 (21) h |
| Schüttelfrost (PT) | 350 | 110 (31) i | 349 | 27 (8) i |
| a) Dieser Datenschnitt war nicht prädefiniert, wurde aber von der Zulassungsbehörde zusätzlich angefordert.
b) Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung. c) Ergebnisse des ersten Datenschnitts vom 17. April 2014. d) Daten aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. e) Eine Verminderung des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert wurde als Verschlechterung angesehen. f) Die dargestellten Nebenwirkungen sind aufgrund der unterschiedlich langen Behandlungsdauer in beiden Studienarmen (10 vs. 6 Monate) nur qualitativ bewertbar. g) Im Studienbericht gab es für Fieber eine weitere Operationalisierung unter dem Begriff Pyrexia, die die folgenden PT enthielt: Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Körpertemperatur erhöht und Hyperthermie. Es zeigten sich dabei folgende Ergebnisse: 200 Patienten (57 %) im Kombinationsarm und 89 Patienten (26 %) im Vemurafenibarm. h) Darunter befanden sich im Kombinationsarm 49 Patienten (14 %) und im Vemurafenibarm 6 Patienten (2 %) mit SUE. i) Darunter befanden sich im Kombinationsarm 13 Patienten (4 %) und im Vemurafenibarm kein Patient mit SUE. | ||||
| Verwendete Abkürzungen:
AD: Absolute Differenz; AJCC: American Joint Committee on Cancer; BRAF: Serine/threonineprotein kinase B-Raf (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma - isoform B); CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; LDH: Laktatdehydrogenase; n: Anzahl Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; n. b.: nicht berechenbar; n. e.: nicht erreicht; PT: preferred term (bevorzugter Begriff); QLQ-C30: Fragebogen zur Lebensqualität (generelle Symptome einer Krebserkrankung); RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: Visual Analogue Scale; vs.: versus | ||||
2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
a) und b) Erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem BRAF-V600-mutiertem Melanom; sowohl Trametinib-Monotherapie als auch Trametinib in Kombination mit Dabrafenib:
ca. 1.400 Patienten
3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Mekinist® (Wirkstoff: Trametinib) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 20. Januar 2016):
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002643/WC500169657.pdf
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Trametinib sollte durch einen auf dem Gebiet der Onkologie und in der Therapie von Patienten mit Melanomen erfahrenen Facharzt erfolgen (Facharzt/Fachärztin für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie, Facharzt/Fachärztin für Haut- und Geschlechtskrankheiten sowie weitere an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärzte aus anderen Fachgruppen).
Vor der Einnahme von Trametinib muss bei Patienten die BRAF-V600-Mutation durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib wurde bei Patienten mit Melanom, das bezüglich der BRAF-V600-Mutation negativ getestet wurde, nicht geprüft.
Vorbehandelte Patienten wurden in der für die Nutzenbewertung eingeschlossenen Studie nicht untersucht.
4. Therapiekosten
Jahrestherapiekosten:
a) Trametinib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zu bewertendes Arzneimittel | |
| Trametinib | 105.061,60 Euro |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | |
| Vemurafenib | 93.108,37 Euro |
Stand Lauer-Taxe: 1. Februar 2016, nach Abzug der gesetzlich vorgegebenen Rabatte
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt
b) Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zu bewertendes Arzneimittel | |
| Trametinib + Dabrafenib | 196.129,59 Euro |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie | |
| Vemurafenib | 93.108,37 Euro |
Stand Lauer-Taxe: 1. Februar 2016, nach Abzug der gesetzlich vorgegebenen Rabatte
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt
Der Beschluss tritt am Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 17. März 2016 in Kraft.
2) Gemäß Zulassung vom 30. Juni 2014.
3) Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A15-40), sofern nicht anders indiziert.
| | ENDE |