Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Apixaban (neues Anwendungsgebiet)
Vom 19. Februar 2015
(BAnz. AT vom 24.03.2015 B2)
Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 19. Februar 2015 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung ( Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 19. Februar 2015 (BAnz AT 11.03.2015 B5), wie folgt zu ändern:
In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Apixaban in dem Anwendungsgebiet "Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen" gemäß den Beschlüssen vom 7. Juni 2012 und 6. September 2012 sowie den Angaben zur Nutzenbewertung von Apixaban in dem Anwendungsgebiet'Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter > 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse > II)."vom 20. Juni 2013 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:
Apixaban
(neues Anwendungsgebiet)
Zugelassenes Anwendungsgebiet
(neues Anwendungsgebiet vom 28. Juli 2014):
Eliquis® ist angezeigt zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch instabilen LE-Patienten siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation).
1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
a) Initial-Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) und parallel einzuleitende Prophylaxe bei Erwachsenen (für eine Behandlung bis 6 Monate)
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin), die für diese Indikationen zugelassen sind, sowie gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin):
Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen
b) Langzeitprophylaxe von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) bei Erwachsenen (nach Abschluss einer 6-monatigen Behandlung der TVT oder LE), für die eine weiterführende Antikoagulation angezeigt ist
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Vitamin-K-Antagonisten
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin): Der Zusatznutzen gilt als nicht belegt.
Zu a)
Initial-Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) und parallel einzuleitende Prophylaxe bei Erwachsenen
Studienergebnisse nach Endpunkten:
Vergleich des Therapieregimes Apixaban vs. Enoxaparin/Warfarin [Studie AMPLIFY (CV185056)] 1:
| Endpunktkategorie Endpunkt | Apixaban | Enoxaparin/Warfarin | Apixaban vs. Enoxaparin/Warfarin | ||
| N | Patienten mit Ereignissen n (%) | N | Patienten mit Ereignissen n (%) | RR [95 %-KI]; p-Wert a Absolute Risiko- Reduktion (ARR %) 2 | |
| Mortalität | |||||
| Gesamtmortalität |
2.608 |
41 (1,6 b) |
2630 |
52 (2,0 b) |
0,80 [0,53; 1,19] |
| Morbidität | |||||
| Kombinierter Endpunkt: Symptomatische, rezidivierende VTE (nicht tödliche TVT nicht tödliche LE) oder Gesamtmortalität | |||||
| Gesamt | 2.609 | 84 (3,2) | 2635 | 104 (3,9 b) | 0,82 [0,61; 1,08] 0,155 |
| Symptomatische nicht tödliche TVT | |||||
| Gesamt | 2.608 | 22 (0,8) | 2633 | 35 (1,3) | 0,63 [0,37; 1,08] 0,090 |
| Symptomatische nicht tödliche LE | |||||
| Gesamt | 2.606 | 27 (1,0) | 2632 | 25 (0,9 b) | 1,09 [0,63; 1,89] 0,746 |
| Gesundheitsbezogene Lebensqualität | |||||
| Endpunkt nicht erhoben | |||||
| Nebenwirkungen | |||||
| Kombinierter Endpunkt: schwere Blutungen oder Klinisch relevante nicht schwere Blutungen | |||||
| Gesamt | 2.676 | 115 (4,3) | 2689 | 261 (9,7) | 0,44 [0,36; 0,55] < 0,001 4,3 vs. 9,7 (5,4%) |
| schwere Blutungen | |||||
| Gesamt | 2.676 | 15 (0,6 b) | 2689 | 49 (1,8) | 0,31 [0,17; 0,55] < 0,001 0,6 vs. 1,8 (1,2%) |
| Klinisch relevante nicht schwere Blutungen | |||||
| Gesamt | 2.676 | 103 (3,8 b) | 2689 | 215 (8,0) | 0,48 [0,38; 0,60] < 0,001 3,8 vs. 8,0 (4,2%) |
| UE d | |||||
| Gesamt | 2.676 | 1.713 (64,0) | 2689 | 1.787 (66,5) | n. a. |
| SUE d | |||||
| Gesamt | 2.676 | 343 (12,8) | 2689 | 308 (11,5) | 1,11 [0,96; 1,29] 0,141 |
| Therapieabbruch wegen UE d | |||||
| Gesamt | 2.676 | 109( 4,1) | 2689 | 113 (4,2) | 0,97 [0,74; 1,25] 0,796 |
Verwendete Abkürzungen:
ARR: absolute Risikoreduktion;
KI: Konfidenzintervall;
LE: Lungenembolie;
N: Anzahl ausgewerteter Patienten;
n: Anzahl Patienten mit Ereignis;
pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie;
RR: relatives Risiko;
SUE: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse;
TVT: tiefe Venenthrombose;
UE: unerwünschte Ereignisse;
VTE: venöse Thromboembolie
2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Eliquis® (Wirkstoff: Apixaban) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 4. Dezember 2014):
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/ WC500107728.pdf
Eliquis® wird bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin empfohlen, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.
Gemäß der Vorgaben der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers allen Ärzten, die Apixaban voraussichtlich anwenden werden, Schulungsmaterial zur Verfügung zu stellen. Das Schulungsmaterial für Ärzte enthält neben der Fachinformation einen Leitfaden für den verschreibenden Arzt sowie einen Patientenausweis.
Patienten mit transienten Risikofaktoren (z.B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung), für die möglicherweise eine kürzere Therapiedauer mit Apixaban (mindestens 3 Monate) angezeigt wäre, wurden in der AMPLIFY-Studie nicht untersucht. Es liegen keine Daten für diese Patientenpopulation vor.
Ein geringeres Körpergewicht (< 60 kg) kann gemäß Fachinformation von Eliquis® 5 mg mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen.
Es ist kein Antidot für Apixaban verfügbar.
Für Patienten, für die nach Einschätzung des Arztes eine Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten, vor allem unter dem Aspekt der mit der Umstellung verbundenen Gefährdung der Patienten, nicht in Frage kommt, aber eine weiterführende Prophylaxe (über 6 Monate hinaus) geboten ist, kann die Fortführung der Therapie mit Apixaban gemäß Fachinformation angezeigt sein. Zur Sicherstellung der qualitätsgesicherten Anwendung von Apixaban ist die Begründung für die Fortführung der Therapie in der Arztdokumentation festzuhalten.
4. Therapiekosten
a) Initial-Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) und parallel einzuleitende Prophylaxe bei Erwachsenen 3
Behandlungsdauer:
| Bezeichnung der Therapie | Behandlungsmodus | Behandlungsdauer je Behandlung (Tage) | Behandlungstage pro Patient pro Jahr |
| Initial-Behandlung einer TVT bzw. LE | |||
| Zu bewertendes Arzneimittel | |||
| Apixaban Erste Behandlungswoche | kontinuierlich, 2 x täglich | 7 | 7 |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (niedermolekulare Heparine, z.B. Enoxaparin) | |||
| Enoxaparin-Natrium 4 | kontinuierlich, 2 x täglich | 5 | 5 |
| Sekundär-Prophylaxe einer rezidivierenden TVT bzw. LE | |||
| Zu bewertendes Arzneimittel | |||
| Apixaban 2. - 26. Behandlungswoche | kontinuierlich, 2 x täglich | 183 | 183 |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin K-Antagonist; die Therapie ist parallel zur Initialbehandlung einzuleiten) | |||
| Phenprocoumon 5 | kontinuierlich | 182 | 182 |
| Warfarin 5 | kontinuierlich | 182 | 182 |
Verbrauch:
| Bezeichnung der Therapie | Wirkstärke (mg) | Dosierungsschema | Menge pro Packung (Tabletten, Fertigspritzen) | Jahresdurchschnitts- verbrauch (Tabletten (Tbl.), Fertigspritzen) |
| Initial-Behandlung einer TVT bzw. LE | ||||
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||||
| Apixaban | 5 mg | 2 x tgl. 10 mg | 200 Tbl. | 28 Tbl. |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (niedermolekulare Heparine, z.B. Enoxaparin) | ||||
| Enoxaparin-Natrium | 80 mg | 2 x tgl. 1 mg pro kg KG 6 s.c. | 12 Fertigspritzen | 10 Fertigspritzen |
| Sekundär-Prophylaxe einer rezidivierenden TVT bzw. LE | ||||
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||||
| Apixaban | 5 mg | 2 xtgl. 5 mg | 200 Tbl. | 366 Tbl. |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonist, die Therapie ist parallel zur Initialbehandlung einzuleiten 5) | ||||
| Phenprocoumon | 3 mg | 1. Tag 1 x tgl. 6 - 9 mg; 2. Tag 1 x tgl. 6 mg; Ab 3. Tag 1 x tgl. 1,5 - 4,5 mg | 100 Tbl. | Initial 4 - 5 Tbl. Ab 3. Tag: 90 - 270 Tbl. |
| Warfarin | 5 mg | Initial 1 x tgl. 2,5 - 5 mg; Ab 3. Tag 1 x tgl. 2,5 - 10 mg | 100 Tbl. | Initial 1 - 2 Tbl. Ab 3. Tag 90 - 360 Tbl. |
Kosten:
Kosten der Arzneimittel:
| Bezeichnung der Therapie | Kosten (Apothekenabgabepreis) | Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||
| Apixaban | 282,80 Euro 7 | 281,03 Euro [1,77 Euro 8) |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonist) | ||
| Phenprocoumon | 18,03 Euro 9 | 15,70 Euro [1,77 Euro 8, 0,56 Euro 10] |
| Warfarin | 18,03Euro 9 | 16,26 Euro [1,77 Euro 8, 11] |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (niedermolekulare Heparine, z.B. Enoxaparin) | ||
| Enoxaparin-Natrium | 122,03 Euro 9 | 120,26 Euro [1,77 Euro 8, 13] |
Stand Lauer-Taxe: 1. Januar 2015
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:
| Bezeichnung der Therapie | Kosten | Anzahl der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen je Episode, Zyklus etc. | Anzahl der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen pro Patient pro Jahr | Kosten/Jahr |
| zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonisten) | ||||
| Untersuchung des Gerinnungssystems unter Einschluss von PT, aPTT, Thrombinzeit und Fibrinogen 12 | 1,55 Euro | einmalig vor Behandlungsbeginn, der Höchstwert für die Untersuchungen entsprechend der Gebührenordnungspositionen 32110 bis 32116 beträgt 1,55 Euro. | 1 | 1,55 Euro |
| Bestimmung der Thromboplastinzeit -aus Plasma (GOPa 32113) | 0,60 Euro | regelmäßig mindestens alle 3 - 4 Wochen | 6 - 8 | 3,60 Euro - 4,80 Euro |
| zweckmäßige Vergleichstherapie (Enoxaparin) | ||||
| Thrombozytenzählung (32037) | 0,25 Euro | vor Beginn der Therapie am 1. Tag nach Beginn der Therapie
anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3 bis 4 Tage sowie am Ende der Therapie | 3 13 | 0,75 Euro |
Jahrestherapiekosten:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zu bewertendes Arzneimittel | |
| Apixaban 14 | 562,06 Euro |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonist) | |
| Phenprocoumon | 15,70 Euro - 47,10 Euro |
| Warfarin | 16,26 Euro - 65,04 Euro |
| Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen | 5,15 Euro - 6,35 Euro |
| Untersuchung des Gerinnungssystems, Bestimmung der Thromboplastinzeit | |
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (niedermolekulare Heparine) | |
| Enoxaparin-Natrium 15 | 100,22 Euro |
| Kosten für zusätzliche GKV-Leistungen | 0,75 Euro |
Thrombozytenzählung
b) Langzeitprophylaxe von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) bei Erwachsenen (nach Abschluss einer 6monatigen Behandlung der TVT oder LE) 16, für die eine weiterführende Antikoagulation angezeigt ist
Behandlungsdauer:
| Bezeichnung der Therapie | Behandlungsmodus | Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr | Behandlungsdauer je Behandlung (Tage) | Behandlungstage pro Patient pro Jahr |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||||
| Apixaban | kontinuierlich, 2 x täglich 2,5 mg | kontinuierlich | 365 | 365 |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonist) | ||||
| Phenprocoumon | kontinuierlich, 1 x täglich 1,5 mg - 4,5 mg 17 | kontinuierlich | 365 | 365 |
| Warfarin | kontinuierlich, 1 x täglich 2,5 mg - 10 mg 17 | kontinuierlich | 365 | 365 |
Verbrauch:
| Bezeichnung der Therapie | Wirkstärke (mg) | Menge pro Packung (Tabletten) | Jahresdurchschnittsverbrauch (Tabletten) |
| Zu bewertendes Arzneimittel | |||
| Apixaban | 2,5 mg | 200 | 730 |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonist) | |||
| Phenprocoumon | 3 mg | 100 | 182,5 - 547,5 |
| Warfarin | 5 mg | 100 | 182,5-730 |
Kosten:
Kosten der Arzneimittel:
| Bezeichnung der Therapie | Kosten (Apothekenabgabepreis) | Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte |
| Zu bewertendes Arzneimittel | ||
| Apixaban | 282,80 Euro 9 | 281,03 Euro [1,77 Euro 10] |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonist) | ||
| Phenprocoumon | 18,03 Euro 11 | 15,70 Euro [1,77 Euro 8, 0,56 Euro 12] |
| Warfarin | 18,03 Euro 9 | 16,26 Euro [1,77 Euro 8, 13] |
Stand Lauer-Taxe: 1. Januar 2015
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen:
| Bezeichnung der Therapie | zusätzlich notwendige GKV-Leistungen | ||||
| Bezeichnung | Kosten | Anzahl der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen je Episode, Zyklus etc. | Anzahl der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen pro Patient pro Jahr | Kosten/Jahr | |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K Antagonisten) | Bestimmung der Thromboplastinzeit
- aus Plasma | 0,60 Euro | regelmäßig mindestens alle 3 - 4 Wochen | 13-17 | 7,80 Euro - 10,20 Euro |
Jahrestherapiekosten:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Zu bewertendes Arzneimittel | |
| Apixaban | 1.025,76 Euro |
| Zweckmäßige Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonist) | |
| Phenprocoumon | 28,65 Euro - 85,96 Euro |
| Warfarin | 29,67 Euro - 118,70 Euro |
| Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen (Bestimmung der Thromboplastinzeit) | 7,80 Euro - 10,20 Euro |
Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 19. Februar 2015 in Kraft.
1) IQWiGDossierbewertungA14-28, Version1.0, Stand:26.November2014;betrachtetwerdendichotome Endpunkte.
2) Angabe der ARR nur bei signifikanten Unterschieden.
3) Betrachtet wird ein 6monatiger Behandlungszeitraum bis zum empfohlenen Beginn einer indizierten prophylaktischen Therapie. Patienten mit transienten Risikofaktoren (z.B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung), für die ggf. auch eine kürzere Therapiedauer (mindestens 3 Monate) infrage kommt, werden nicht gesondert dargestellt.
4) Mindest-Behandlungsdauer 5 Tage. Mögliche Weiterführung der Therapie bis Erreichen eines INR-Wertes von 2 bis 3 (siehe Fachinformation Clexane®).
5) Therapiebeginn parallel zur Initialbehandlung innerhalb von 2 bis spätestens 3 Tagen nach Beginn der Therapie mit NMH (hier Enoxaparin). Für die Darstellung der Therapiekosten wird davon ausgegangen, dass ab dem 2. Tag, nach Beginn der Therapie mit NMH, die Therapie mit VKA begonnen wird.
6) Grundlage für Körpergewichts-(KG)-bezogene Dosierungen ist das durchschnittliche Gewicht der deutschen Bevölkerung ab 18 Jahren von 76,3 kg. Statistisches Bundesamt. Mikrozensus 2013: Fragen zur Gesundheit; Körpermaße der Bevölkerung 2013 (online). 5. November 2014 (Zugriff: 8. Dezember 2014). URL: https://www.destatis.de/DE/Publikationen/Thematisch/Gesundheit/Gesundheitszustand/Koerpermasse5239003139004. pdf?__ blob="publication" File.
7) Taxe-Verkaufspreis (zusammengesetzt aus dem Erstattungsbetrag zuzüglich der Großhandels- und Apothekenzuschläge und der Mehrwertsteuer).
9) Festbetrag
11) Der 10 %ige Abschlag vom Herstellerabgabepreis nach § 130a Absatz 3b SGB V entfällt.
12) Der Höchstwert für die Untersuchungen entsprechend der Gebührenordnungspositionen 32110 bis 32116 beträgt 1,55 Euro. (Einheitlicher Bewertungsmaßstab [EBM]; Stand: 4. Quartal 2014) (letzter Zugriff: 8. Dezember 2014).
13) Betrachtet wird eine Mindestbehandlungsdauer von 5 Tagen.
14) Gemeinsame Kostenabbildung beider Behandlungsphasen.
15) Berücksichtigung des Verwurfes, da nach Abschluss der Initialbehandlung keine Weiterverwendung.
16) Betrachtet wird der Behandlungszeitraum einer indizierten prophylaktischen Therapie, bezogen auf ein Kalenderjahr, im Anschluss an eine vorausgehende 6monatige Initial-Behandlung.
17) Mögliche Tagesdosen in der Erhaltungstherapie laut Fachinformation.
a) Wenn nicht anders angegeben, handelt es sich beim RR, dem zugehörigen 95 %-KI und dem entsprechenden p-Wert um Ergebnisse, die der pU mit Hilfe der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode bestimmt hat. Dabei wurde die Stratifizierung bezüglich des Indexereignisses (nur TVT oder LE mit/ohne TVT) berücksichtigt.
b) Berechnung des IQWIG.
c) Wegen abweichender Angaben zu der Anzahl ausgewerteter Patienten zwischen Modul 4 und Studienbericht eigene Berechnung von RR, Konfidenzintervall und p-Wert (exakter Fisher-Test).
d) Ausschließlich einzeln vom pU ausgewertete Endpunkte.
| | ENDE |