umwelt-online: 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (2)

Anlagen zu Abschnitt II

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Tabelle 2: Vereinfachtes IMPD in Abhängigkeit vom Zulassungsstatus sowie weiterer Besonderheiten der Prüfpräparate

Für Prüfpräparate, die nur innerhalb eines Staates der ICH-Region oder des EWR zugelassen sind, gilt weitgehend das in der Tabelle 2 unter Punkt 1 Gesagte. In diesen Fällen kann eine beglaubigte Übersetzung der SmPC oder eines der SmPC vergleichbaren amtlichen Dokuments in deutscher oder englischer Sprache eingereicht werden, sofern dieses amtliche Dokument in Inhalt und Umfang mindestens den Anforderungen einer SmPC entspricht (siehe Notice to applicants, 2C, A guideline an summary of product characteristics, December 1999). Zusätzlich sind die Anforderungen der Anlage III/4 zu berücksichtigen ¹⁹ und ggf. zusätzlich entsprechende Unterlagen vorzulegen. Für biologisch/biotechnisch hergestellte Wirkstoffe ist unbedingt die zuständige Bundesoberbehörde vorher zu kontaktieren.

Anlagen zu Abschnitt III

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Für klinische Prüfpräparate, die in Studien gemäß der Anlagen III/1, III/3 und III/4 eingesetzt werden sollen, wird der Bezug auf eine Monographie des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.), eines Arzneibuches eines EU-Mitgliedstaates, der United States Pharmacopeia (USP) oder der Japanese Pharmacopeia (JP) akzeptiert.

Für Prüfpräparate in generischen Bioäquivalenzstudien, die einen Zulassungsantrag in der EU unterstützen sollen, ist darauf zu achten, dass die Anforderungen der Ph. Eur. eingehalten werden.

Allgemeine Anforderungen an die mit dem Antrag auf Prüfgenehmigung vorzulegende chemisch-pharmazeutische und biologische Dokumentation für Prüfpräparate für klinische Prüfungen der Phasen I-III

2.1.S Wirkstoff

2.1.S.1 Allgemeine Angaben

2.1.S.1.1 Nomenklatur

Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs sind zu geben (z.B. vorgeschlagene INN-Bezeichnung, Arzneibuch-/chemische Bezeichnung, Firmen-/Laborcode oder sonstige Bezeichnungen).

Im Fall von Gentransferarzneimitteln sind Angaben zur Bezeichnung und Herkunft des therapeutischen Gens und des verwendeten Vektors zu machen.

Bei Radionukliden ist das Isotop (IUPAC-Nomenklatur) anzugeben.

Bei Radionuklidgeneratoren sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklid Wirkstoffe. Bei Kits, die radioaktiv markiert werden sollen, ist der Teil der Formulierung als Wirkstoff anzusehen, der das Radionuklid tragen oder binden soll, und das Markierungsprodukt zu nennen. An organisch-chemische Vorläufersubstanzen sind analoge Anforderungen wie an Wirkstoffe zu stellen.

Bei pflanzlichen Stoffen sind der binomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die Definition des pflanzlichen Stoffs, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.

Bei pflanzlichen Zubereitungen ist zusätzlich das Verhältnis des pflanzlichen Stoffs zur pflanzlichen Zubereitung und das/die Lösungsmittel für die Extraktion zu benennen.

2.1.S.1.2 Struktur

Die zum jeweiligen Entwicklungstand verfügbaren Daten sind einzureichen.

Hierzu gehören insbesondere Strukturformel, Molekulargewicht und Angaben zu Chiralität/Stereochemie, soweit zu diesem Zeitpunkt aufgeklärt.

Für biologische Produkte und biotechnisch hergestellte Peptide und Proteine sind die Primärstruktur sowie die Struktur höherer Ordnung anzugeben, soweit zu diesem Zeitpunkt aufgeklärt, ebenso das Molekulargewicht, die post-translationalen Modifikationen und ggf. andere Modifikationen. Die jeweils verwendeten Nachweismethoden sind zu benennen.

Im Fall von Gentransferarzneimitteln sind je nach Art des Arzneimittels detaillierte Angaben zum verwendeten Vektor, zu regulatorischen Sequenzen, Verpackungssignalen, Resistenzgenen, Plasmidgerüst (Plasmidkarte und Sequenz) notwendig. Die komplette Sequenz des zu transferierenden Gens sowie des Vektors sind vorzulegen. Soll ein Ex-vivo-Gentransfer durchgeführt werden, sind Angaben zu Art und Herkunft der modifizierten Zellen erforderlich.

Für Radionuklidkits ist die Strukturformel des Liganden vor und, soweit möglich, nach der Radiomarkierung anzugeben.

Bei pflanzlichen Stoffen und pflanzlichen Zubereitungen sind zusätzlich der physikalische Zustand, der Extrakttyp, wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe oder Leitsubstanzen mit anzugeben. Angaben zu den Hilfsstoffen sind vorzulegen.

2.1.S.1.3 Allgemeine Eigenschaften

Physikochemische und sonstige relevante Eigenschaften des Wirkstoffs sind aufzulisten. Hierzu gehören insbesondere, soweit zutreffend, Schmelzpunkt, Polymorphie, Löslichkeitsprofil, pH/pKa-Werte, Hygroskopizität.

Angaben zur Partikelgrößenverteilung des Wirkstoffs sind vorzulegen, sofern diese einen Einfluss auf die Qualität oder Verarbeitbarkeit des Prüfpräparates hat.

Bei biologisch/biotechnisch hergestellten Substanzen ist die biologische Aktivität zu beschreiben.

Im Fall von Gentransferarzneimitteln sind ggf. Angaben zum Titer, Tropismus und der Partikelzahl viraler Vektoren notwendig.

Für Radionuklide sind kern- und strahlenphysikalische Eigenschaften anzugeben.

2.1.S.2 Herstellung

2.1.S.2.1 Hersteller

Name und Anschrift des oder der Hersteller/s und, falls abweichend, der Herstellungsstätte sowie die Zuständigkeit für die Chargenfreigabe sind anzugeben. Sofern zutreffend, sind Name und Anschrift des/der Importeur(e) vorzulegen.

Für radiopharmazeutische Wirkstoffe ist auch der Hersteller des Radionuklids, bereits radioaktiv markierter Vorstufen sowie nicht radioaktiver Vorstufen und organisch-chemischer Vorläufersubstanzen anzugeben.

2.1.S.2.2 Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen

Für chemisch definierte Wirkstoffe:

Eine Zusammenfassung und das Fließschema des Synthese- oder Herstellungsverfahrens unter Angabe der verwendeten Syntheseausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Lösungsmittel, Katalysatoren und Reagenzien für die jeweiligen Prozessstufen sind vorzulegen. Für besonders kritische Prozessstufen ist eine detailliertere Beschreibung erforderlich.

Die stereochemischen Eigenschaften der Syntheseausgangsstoffe, sofern zutreffend, sind zu diskutieren.

Für biologisch und biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe ist eine zusammenfassende Prozessbeschreibung und ein Fließschema aller aufeinander folgenden Prozessstufen (Up-Stream/Down-Stream) vorzulegen. Die Inprozesskontrollen sind dabei detailliert anzugeben. Es ist mit dem Ausgangsmaterial (z.B. Plasma, Zellbank, soweit vorhanden) zu beginnen. Der Maßstab sowohl für die Fermentation als auch für die Reinigung ist anzugeben. Die Definition einer Charge ist anzugeben.

Für Radionuklide sind die entsprechenden nuklearen Herstellungswege einschließlich unerwünschter Umwandlungen zu beschreiben. Die Bestrahlungsbedingungen sind aufzuführen. Zusätzlich sind ggf. Angaben zu den Reinigungs- bzw. Trennverfahren für das Radiopharmazeutikum und die organisch-chemischen Vorläufer erforderlich. Im Einzelfall sind für radiomarkierte Produkte auch Angaben zu möglichen Folgen einer unvollständigen Markierung oder einer In-vivo-Dissoziation des markierten Produktes erforderlich.

Für pflanzliche Stoffe oder Zubereitungen sind eine Zusammenfassung und ein Fließschema der aufeinander folgenden Prozessstufen, beginnend beim Arzneipflanzenanbau oder der Drogensammlung bis zur erhaltenen Wirkstoffcharge vorzulegen. Die durchgeführten Inprozesskontrollen sind zu dokumentieren. Die Hauptschritte des Herstellungsverfahrens sind aufzuzeigen.

In allen o. g. Fällen sind Produktionsmaßstab und Chargengröße anzugeben. Sofern die Synthese oder Herstellung der für die nicht-klinischen Sicherheitsprüfungen eingesetzten Chargen von der für die in den klinischen Prüfungen verwendeten Charge(n) abweicht, ist ein Fließschema für die Herstellung der Chargen für die nicht-klinischen Sicherheitsprüfungen vorzulegen.

2.1.S.2.3 Materialkontrollen

Produktionszelllinie

Zusammenfassende Informationen zum Ursprung, der Historie und Etablierung der eingesetzten Zeltlinien sind vorzulegen. Zusammensetzung und Charakterisierung der eingebrachten oder veränderten Nukleinsäuren sind zu beschreiben.

Zellbanksystem

Das Zellbanksystem, seine Erzeugung und die Qualifizierung sind kurz zu beschreiben. Master cell bank und working cell bank und ggf. Produktionszeltlinien sind zu charakterisieren und die Prüfungen inkl. Spezifikationen tabellarisch aufzulisten.

Rohstoffe

Für biologisch und biotechnisch hergestellte Wirkstoffe sind die eingesetzten Roh- und Ausgangsstoffe zu benennen, dabei ist jeweils anzugeben, ob es sich um Arzneibuchqualität handelt.

Roh- und Ausgangsstoffe humanen und tierischen Ursprungs sind zu kennzeichnen, Unterlagen zur Virussicherheit sind beizufügen (siehe Anlage 2.1.A.2).

Bei Sera und Blutzubereitungen ist die Qualität des Plasmas entsprechend Richtlinie 2002/98/EC zu belegen.

2.1.S.2.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte bei biologischen oder biotechnisch hergestellten Wirkstoffen

Bei biologischen oder biotechnisch hergestellten Wirkstoffen sind die durchgeführten Inprozesskontrollen kritischer Herstellungsschritte zu dokumentieren. Zwischenprodukte sind einschließlich der durchgeführten Qualitätskontrollen anzugeben.

Sofern Lager- oder Standzeiten für Zwischenprodukte vorgesehen sind und die Zwischenprodukte nicht unmittelbar vor der weiteren Verwendung geprüft werden, sind für klinische Prüfungen der Phase I Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen anzugeben und entsprechend zu begründen.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phasen II und III:

Sofern Lager- oder Standzeiten für Zwischenprodukte vorgesehen sind, sind für klinische Prüfungen der Phasen II und III Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen anzugeben und entsprechende Stabilitätsdaten vorzulegen.

2.1.S.2.5 Prozessvalidierung und/oder -bewertung bei biologischen oder biotechnisch hergestellten Wirkstoffen

Für biologische und biotechnisch hergestellte Wirkstoffe sind die bereits vorliegenden Informationen zur Prozessvalidierung aufzuführen.

2.1.S.2.6 Entwicklung des Herstellungsprozesses bei biologischen oder biotechnisch hergestellten Wirkstoffen

Für biologische und biotechnisch hergestellte Wirkstoffe sind die bereits vorliegenden Informationen zur Entwicklung des Herstellungsprozesses aufzuführen.

2.1.S.3 Charakterisierung

2.1.S.3.1 Erläuterung der Struktur und andere Merkmale

Für chemisch definierte Wirkstoffe ist eine zusammenfassende Beschreibung der Ergebnisse von Strukturaufklärungs- und sonstigen Charakterisierungsuntersuchungen (z.B. NMR, Massenspektroskopie, UV- und IR-Spektren) unter Beifügung jeweils eines typischen Spektrums oder sonstiger Untersuchungsergebnisse (z.B. Kopie eines DSC-Verlaufs) vorzulegen.

Für biologische und biotechnisch hergestellte Wirkstoffe sind alle verfügbaren Informationen zum Nachweis der Struktur, einschließlich der post-translationalen oder anderer Modifikationen und der biologischen Aktivität, zusammenzufassen. Die Mikroheterogenität und Modifikationen des Wirkstoffs (product related substances im Sinne der Note for guidance an specifications: Test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products [CPMP/ICH/365/96]) sind einzubeziehen. Die zur Charakterisierung angewendeten Methoden sind zu benennen.

Im Fall von Gentransferarzneimitteln sind je nach Art des Prüfpräparats detaillierte Angaben zum verwendeten Vektor, zu regulatorischen Sequenzen, Verpackungssignalen, Resistenzgenen, Plasmidgerüst (Plasmidkarte und Sequenz) notwendig. Die komplette Sequenz des zu transferierenden Gens sowie des Vektors sind vorzulegen. Soll ein Ex-vivo-Gentransfer durchgeführt werden, sind Angaben zu Art und Herkunft der zu modifizierenden Zellen erforderlich.

Für radiopharmazeutische Wirkstoffe sind zur Strukturaufklärung die analogen nicht radioaktiven Stoffe heranzuziehen.

Für pflanzliche Stoffe sind Angaben zur botanischen, makroskopischen, mikroskopischen und phyto-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen. Für pflanzliche Zubereitungen sind Angaben zur phyto- und physikalisch-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen.

2.1.S.3.2 Verunreinigungen

Für chemisch definierte Wirkstoffe sind Verunreinigungen sowie mögliche Zersetzungsprodukte und Lösungsmittelrückstände aus der für die klinische Prüfung relevanten Synthese oder Herstellung und aus den Ausgangsstoffen anzugeben.

Die Übereinstimmung der Verunreinigungsprofile der in den jeweiligen Studien (nicht-klinische und klinische Studien sowie den Untersuchungen zum Nachweis der Qualität und Sicherheit) eingesetzten Chargen ist zu beurteilen. Hierbei sind auch die jeweils eingesetzten Lösungsmittel und Katalysatoren zu berücksichtigen. Im Falle von Abweichungen ist der mögliche Einfluss auf die Anwendungssicherheit zu diskutieren.

Bei biologisch und biotechnisch hergestellten Wirkstoffen sind Verunreinigungen quantitativ zu bestimmen. Dabei sollen Verunreinigungen berücksichtigt werden, die aus dem Prozess stammen, z.B. vom Zellsubstrat (wie Wirtszell-DNA, Wirtszellproteine), aus der Zellkultur (wie Medienbestandteile, Antibiotika), aus dem Reinigungsprozess (wie Ausbluten von Säulen, Rückständen der Virusinaktivierung) und solche, die vom Wirkstoff abstammen, etwa Precursor, Abbauprodukte (z.B. Fragmente, Dimere, Aggregate, oxidierte und deamidierte Proteine). Werden für einzelne Verunreinigungen ausschließlich qualitative Daten vorgelegt, so ist dies zu begründen.

Eine Bewertung des Abreicherungspotentials des Reinigungsprozesses für die jeweiligen Verunreinigungen ist vorzunehmen.

Bei Zellpräparationen sind die als Verunreinigung vorhandenen Zellen ggf. zu charakterisieren und zu quantifizieren.

Für radiopharmazeutische Wirkstoffe ist die radionuklidische, die radiochemische und chemische Reinheit zu beschreiben.

Bei pflanzlichen Stoffen und pflanzlichen Zubreitungen sind Angaben zur potentiellen Kontamination mit Mikroorganismen, Produkten von Mikroorganismen, Pestiziden, toxischen Metallen, radioaktiver Kontamination, Fungiziden etc. zu machen.

2.1.S.4 Kontrolle des Wirkstoffs

2.1.S.4.1 Spezifikation

Die Spezifikationen für die Wirkstoffcharge(n), die in der beantragten klinischen Prüfung eingesetzt wird (werden), sind unter Angabe der Prüfmethode und der jeweiligen Akzeptanzkriterien vorzulegen.

Für die Verunreinigungen sind obere Grenzwerte anzugeben, die vorläufig sein können und entsprechend der weiteren Entwicklung zu überprüfen und ggf. anzupassen sind. Bei der Etablierung der Grenzwerte ist die Anwendungssicherheit zu berücksichtigen.

Bei Wirkstoffen, die zu aseptisch hergestellten Präparaten weiterverarbeitet werden, ist ein Akzeptanzkriterium für die mikrobiologische Qualität festzulegen.

Für radiopharmazeutische Wirkstoffe ist die Radioaktivitätskonzentration unter Angabe des Kalibrierzeitpunkts in die Spezifikation mit aufzunehmen.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phasen II und III:

Die im Rahmen vorhergegangener Phase-I bzw. II-Studien festgelegten Grenzwerte sind zu überprüfen und ggf. entsprechend dem Entwicklungsstand anzupassen.

2.1.S.4.2 Analytische Verfahren

Die für den Wirkstoff verwendeten analytischen Methoden sind anzugeben (z.B. Reverse-phase-HPLC, potentiometrische Titration, HEAD-space-GC, SDS-PAGE, ELISA etc.).

Für biologische und biotechnologische Prüfpräparate sind für die Prüfung des Wirkstoffs die verwendeten analytischen Methoden anzugeben und kurz zu beschreiben.

Für radiopharmazeutische Wirkstoffe sind außerdem die Verfahren zur Messung der Radioaktivität zu beschreiben.

2.1.S.4.3 Validierung der analytischen Verfahren

Für klinische Prüfungen der Phase I ist die Eignung der analytischen Verfahren kurz zu beschreiben. Die zum Beleg der Eignung des jeweiligen Prüfverfahrens vorgesehenen Akzeptanzgrenzen (z.B. für die Validierung des Parameters Bestimmungsgrenze von Verunreinigungen) und Validierungsparameter (z.B. Spezifität, Linearität, Arbeitsbereich, Genauigkeit, Präzision, Nachweis- und Bestimmungsgrenzen) sind in tabellarischer Form anzugeben. Die in den ICH-Leitlinien beschriebene Methodik ist hierbei zu berücksichtigen.

Ergänzung für klinische Prüfungen der Phase II:

Die Eignung der analytischen Verfahren ist zu belegen. Die bei der entsprechend der in den ICH-Leitlinien empfohlenen Methodik durchgeführten Validierung bestimmten Parameter des jeweiligen Prüfverfahrens sind in tabellarischer Form anzugeben (z.B. Werte bzw. Ergebnisse für die Spezifität, Linearität, den Arbeitsbereich, die Genauigkeit, Präzision, Nachweis- und Bestimmungsgrenzen). Die Vorlage der Validierungsdaten in Form eines Berichtes ist nicht erforderlich.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phase III:

Ergänzend zu den Forderungen an klinische Prüfungen der Phase II ist ein vollständiger Validierungsbericht bereitzuhalten und auf Anfrage einzureichen.

2.1.S.4.4 Chargenanalyse

Für die in den nicht-klinischen Studien eingesetzten Wirkstoffchargen und für repräsentative Wirkstoffchargen, die in klinischen Studien eingesetzt wurden, sind Ergebnisse oder Analysenzertifikate vorzulegen. Die Chargenbezeichnung, Chargengröße, Herstellungsstätte, Herstellungsdatum, Prüfmethoden, Akzeptanzkriterien und Untersuchungsergebnisse sind anzugeben.

Zusätzlich sind die Chargen jeweils den unter 2.1.S.2.2 angegebenen Synthese- bzw. Herstellungsverfahren zuzuordnen. Sollten die Herstellungsverfahren voneinander abweichen, ist der mögliche Einfluss auf die Anwendungssicherheit des Prüfpräparates zu diskutieren. Soweit vorhanden, sind diese Angaben auch für die in der beantragten Studie einzusetzende(n) Charge(n) des Wirkstoffs vorzulegen.

Für biologische/biotechnisch hergestellte Prüfpräparate sind Informationen über alle Wirkstoffchargen, ihre Verwendung, Spezifikationen, Angaben zum Herstellungsprozess, Chargenbezeichnung, Chargengröße, Herstellungsstätte, Herstellungsdatum, Prüfmethoden, Akzeptanzkriterien vorzulegen.

2.1.S.4.5 Begründung der Spezifikation

Die gewählte Spezifikation für Verunreinigungen ist kurz zu begründen.

2.1.S.5 Referenzstandards oder -materialien

Sofern zutreffend, sind die Charakterisierungsmerkmale der Wirkstoffcharge, die jeweils als primärer Referenzstandard etabliert ist, vorzulegen. Sofern zutreffend, sind ferner Angaben zur Etablierung von Arbeitsstandards für die Gehaltsbestimmung und die Reinheitsprüfungen beizufügen.

Für radioaktive Arzneimittel sind Angaben zu den Kalibrierstandards und zu nicht radioaktiven (kalten) Standards erforderlich.

Bei pflanzlichen Arzneimitteln sind die primären Referenzstandards und, falls die Ausgangsdroge nicht allgemein bekannt ist, die Herbarexemplare vollständig zu charakterisieren.

2.1.S.6 Behältnis und Verschlusssystem

Das für den Wirkstoff verwendete Primärpackmittel ist aufzuführen.

2.1.S.7 Stabilität

Die zu dem jeweiligen Entwicklungsstand verfügbaren Stabilitätsdaten sind in tabellarischer Form zusammenzufassen. Die für die Stabilität des Wirkstoffs kritischen Parameter sind z.B. durch Stresstests und Untersuchungen bei den Abbau beschleunigenden Bedingungen zu identifizieren.

Bei biologischen und biotechnisch hergestellten Wirkstoffen muss die Dauer der Lagerung bis zur weiteren Verarbeitung durch Daten bei den gewählten Lagerungsbedingungen abgedeckt sein.

2.1.P Prüfpräparat

2.1.P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Prüfpräparates

Die vollständige qualitative und quantitative Zusammensetzung des Prüfpräparates ist anzugeben. Eine kurze Beschreibung der Darreichungsform, inklusive der Angabe der Funktion der einzelnen Hilfsstoffe, ist vorzulegen.

Für radioaktive Arzneimittel ist zusätzlich die Radioaktivität pro Bezugseinheit anzugeben.

2.1.P.2 Pharmazeutische Entwicklung

Die pharmazeutische Entwicklung der Formulierung ist kurz darzustellen. Hierbei sind neue Darreichungsformen bzw. neue Hilfsstoffe zu begründen.

In frühen Entwicklungsstadien ist ggf. keine oder nur limitierte Information in diesem Abschnitt vorzulegen.

Soweit zutreffend, ist die Kompatibilität mit möglichen Rekonstitutions- oder Lösungsmitteln bzw. Zumischungen zu belegen.

Bei biologischen und biotechnisch hergestellten Prüfpräparaten sollte die pharmazeutische Entwicklung sowie die Entwicklung des Herstellungsverfahrens kurz erläutert werden.

Für Radionuklidkits ist die Eignung des Radiomarkierungsverfahrens für den Anwendungszweck zu zeigen (auch anhand von Untersuchungsergebnissen zur physiologischen Verteilung), für Radionuklidgeneratoren die Eignung des Elutionsmittels.

Für radioaktive Arzneimittel ist außerdem nachzuweisen, dass bei den vorgesehenen Radioaktivitätskonzentrationen keine Radiolyse erfolgt.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phasen II und III:

Änderungen an der Formulierung bzw. Änderungen der Darreichungsform gegenüber den in früheren klinischen Prüfungen eingesetzten Prüfpräparaten sind zu erläutern. Insbesondere ist dabei der mögliche Einfluss der Änderungen auf für die Darreichungsform spezifische Qualitätsparameter von klinischer Relevanz zu diskutieren, z.B. In-vitro-Wirkstofffreisetzung.

2.1.P.3 Herstellung

2.1.P.3.1 Hersteller

Der Name und die Anschrift der an der Herstellung und Prüfung beteiligten Betriebstätten sind anzugeben. Sollten mehrere Hersteller an der Herstellung des Prüfpräparates beteiligt sein, so sind ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten eindeutig darzustellen.

2.1.P.3.2 Chargenformel

Die Herstellungsformel (Rezeptur) für die in der klinischen Prüfung zu verwendende Charge ist vorzulegen. Sofern zutreffend, ist die Spanne, innerhalb derer die Chargengröße variiert werden kann, zu benennen.

2.1.P.3.3 Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen

Ein Fließschema ist vorzulegen, aus dem die einzelnen Herstellungsschritte und der Einsatz der jeweiligen Bestandteile ersichtlich werden. Ergänzend ist eine kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens beizufügen.

Nicht-Standard-Herstellungsverfahren, neue Technologien und ggf. Verpackungsprozesse sind detaillierter zu beschreiben.

Für biologische und biotechnisch hergestellte Prüfpräparate ist ein Fließschema vorzulegen, aus dem die einzelnen Herstellungsschritte, Inprozesskontrollen inklusive Grenzwerte und der Einsatz der jeweiligen Bestandteile ersichtlich werden. Ergänzend ist eine kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens beizufügen.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phasen II und III:

Änderungen des Herstellungsverfahrens oder der Inprozesskontrollen gegenüber den für die Herstellung von Prüfpräparaten der klinischen Prüfung der Phase I bzw. II eingesetzten sind darzustellen und zu erläutern. Insbesondere ist dabei der mögliche Einfluss der Änderungen auf für die Darreichungsform spezifische Qualitätsparameter von klinischer Relevanz zu diskutieren, z.B. In-vitro-Wirkstofffreisetzung.

2.1.P.3.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte

Für Prüfpräparate mit chemisch definierten Wirkstoffen, für klinische Prüfungen der Phasen I oder II sind Daten zu diesem Zeitpunkt nicht erforderlich. Ausgenommen hiervon sind:

1. Nicht-Standard-Herstellungsverfahren,
2. Verfahren zur Herstellung von sterilen Arzneiformen.

Bei biologischen oder biotechnisch hergestellten Prüfpräparaten sind bei kritischen Herstellungsschritten die durchgeführten Inprozesskontrollen zu dokumentieren. Zwischenprodukte sind einschließlich der durchgeführten Qualitätskontrollen anzugeben. Sofern Lager- oder Standzeiten für Zwischenprodukte vorgesehen sind, sind die Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen anzugeben und entsprechend zu begründen.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phase III:

Die kritischen Herstellungsschritte, die durchgeführten Kontrollen sowie eventuelle Zwischenprodukte sind zu benennen. Sofern Lager- oder Standzeiten für Zwischenprodukte vorgesehen sind, sind die Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen anzugeben und entsprechend zu begründen.

2.1.P.3.5 Prozessvalidierung und/oder -bewertung

Für chemisch definierte Prüfpräparate und Prüfpräparate mit pflanzlichen Stoffen oder Zubereitungen sind Daten zur Prozessvalidierung nicht erforderlich.

Ausgenommen hiervon sind Sterilisationsverfahren, die nicht Standardverfahren der Ph. Eur., der USP oder der JP sind. In diesem Fall sind die kritischen Herstellungsschritte sowie die Validierung des Herstellungsverfahrens zusammenfassend darzustellen und die Prüfmethoden der Inprozesskontrollen anzugeben.

Für biologische und biotechnisch hergestellte Prüfpräparate sind zudem die bereits vorliegenden Informationen zur Prozessvalidierung aufzuführen.

2.1.P.4 Kontrolle der Hilfsstoffe

2.1.P.4.1 Spezifikationen

Bei Vorhandensein einer Monographie ist auf die Ph. Eur., ein Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates, die USP oder die JP Bezug zu nehmen. Für Hilfsstoffe, die in keinem der o. g. Arzneibücher monographiert sind, sind die Spezifikationen aufzulisten und entsprechende Analysenzertifikate beizufügen.

2.1.P.4.2 Analytische Verfahren

Falls nicht auf eine unter 2.1.P.4.1 dieses Kapitels aufgeführte Arzneibuchmonographie Bezug genommen werden kann, sind die verwendeten analytischen Methoden anzugeben.

2.1.P.4.3 Validierung der analytischen Verfahren

Auf die Vorlage von Unterlagen kann verzichtet werden.

2.1.P.4.4 Begründung der Spezifikationen

Für Hilfsstoffe, die nicht durch eine unter 2.1.P.4.1 dieses Kapitels genannte Monographie erfasst sind, sind die gewählten Spezifikationen zu begründen.

2.1.P.4.5 Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft

Siehe in Anlage III/1, Anlage 2.1.A.2.

2.1.P.4.6 Neuartige Hilfsstoffe

Für neue Hilfsstoffe sind detaillierte Angaben zum Herstellungsverfahren, zur Charakterisierung und Kontrolle sowie zur Produktsicherheit vorzulegen. Die in der CTD-Struktur unter 2.1.S aufgeführten Angaben sind beizubringen.

2.1.P.5 Kontrolle des Prüfpräparates

2.1.P.5.1 Spezifikation(en)

Die gewählten Spezifikationen, d. h. Freigabe- und Laufzeitspezifikation, sind unter Angabe von Prüfmethoden und entsprechender Akzeptanzkriterien anzugeben. Für die Verunreinigungen sind obere Grenzwerte anzugeben, die vorläufig sein können und entsprechend der weiteren Entwicklung zu überprüfen und ggf. anzupassen sind. Bei der Etablierung dieser Grenzwerte ist die Anwendungssicherheit zu berücksichtigen.

Bei radioaktiven Arzneimitteln ist anzugeben, welche Prüfungen vor der Freigabe und welche danach retrospektiv erfolgen. Bei Radionuklidkits sind auch geeignete Prüfungen nach der Radiomarkierung zu berücksichtigen.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phasen II und III:

Die im Rahmen der Phase-I bzw. II-Studie festgelegten Grenzwerte sind zu überprüfen und ggf. entsprechend dem Entwicklungsstand anzupassen.

2.1.P.5.2 Analytische Verfahren

Die analytischen Verfahren sind anzugeben (z.B. Methode für die Bestimmung der In-vitro-Wirkstofffreisetzung). Für komplexe, innovative Darreichungsformen kann ein höherer Detaillierungsgrad erforderlich sein.

2.1.P.5.3 Validierung der analytischen Verfahren

Für klinische Prüfungen der Phase I ist die Eignung der analytischen Verfahren kurz zu beschreiben. Die zum Beleg der Eignung des jeweiligen Prüfverfahrens vorgesehenen Akzeptanzgrenzen (z.B. für die Validierung des Parameters Bestimmungsgrenze von Verunreinigungen) und Validierungsparameter (z.B. Spezifität, Linearität, Arbeitsbereich, Genauigkeit, Präzision, Nachweis- und Bestimmungsgrenzen) sind in tabellarischer Form anzugeben. Die in den ICH-Leitlinien beschriebene Methodik ist hierbei zu berücksichtigen.

Ergänzung für klinische Prüfungen der Phase II:

Die Eignung der analytischen Verfahren ist zu belegen. Die bei der entsprechend der in den ICH-Leitlinien empfohlenen Methodik durchgeführten Validierung bestimmten Parameter des jeweiligen Prüfverfahrens sind in tabellarischer Form anzugeben (z.B. Werte bzw. Ergebnisse für die Spezifität, Linearität, den Arbeitsbereich, die Genauigkeit, Präzision, Nachweis- und Bestimmungsgrenzen). Die Vorlage der Validierungsdaten in Form eines Berichtes ist nicht erforderlich.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phase III:

Ergänzend zu den Forderungen bei klinischen Prüfungen der Phase II ist ein vollständiger Validierungsbericht bereitzuhalten und auf Anfrage einzureichen.

Abweichend davon sind für biologische/biotechnologisch hergestellte Produkte Zusammenfassungen der Validierungsberichte vorzulegen.

2.1.P.5.4 Chargenanalysen

Für Prüfpräparate sind die Ergebnisse oder Analysenzertifikate für Chargen, die repräsentativ für das in den klinischen Prüfungen zu verwendende Prüfpräparat sind, einzureichen.

Die Chargenbezeichnung, Chargengröße, Herstellungsstätte, Herstellungsdatum, Prüfmethoden, Akzeptanzkriterien und Untersuchungsergebnisse sind anzugeben.

Für biologische/biotechnologisch hergestellte Produkte sind Informationen über alle Chargen, ihre Verwendung, die Spezifikationen, den Herstellungsprozess, die Chargenbezeichnung, die Chargengröße, die Herstellungsstätte, das Herstellungsdatum, die Prüfmethoden und Akzeptanzkriterien vorzulegen.

2.1.P.5.5 Charakterisierung der Verunreinigungen

Verunreinigungen sind zu dokumentieren, sofern sie von den Angaben unter 2.1.S.3.2 dieses Kapitels abweichen.

2.1.P.5.6 Begründung der Spezifikationen

Für Prüfpräparate in klinischen Prüfungen der Phase I ist eine kurze Begründung der gewählten Spezifikationen hinsichtlich der Verunreinigungen ausreichend. Sofern zutreffend ist eine toxikologische Begründung abzugeben.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phasen II und III:

Die gewählten Spezifikationen sind kurz zu begründen. Änderungen der Spezifikationen gegenüber den vorhergehenden Spezifikationen sind zu begründen. Sofern zutreffend, ist eine toxikologische Begründung abzugeben.

2.1.P.6 Referenzstandards oder -materialien

Sofern zutreffend, sind die Charakterisierungsmerkmale der Wirkstoffcharge, die jeweils als primärer Referenzstandard etabliert ist, vorzulegen. Sofern zutreffend, sind ferner Angaben zu den Arbeitsstandards vorzulegen, die bei der Gehaltsbestimmung und der Reinheitsprüfung der unter 2.1.P.5.4 dieses Kapitels aufgeführten Chargen verwendet wurden. Wenn zutreffend kann auf 2.1.S.5 dieses Kapitels verwiesen werden.

2.1.P.7 Behältnis und Verschlusssystem

Das Behältnis und Verschlusssystem für das in den klinischen Prüfungen eingesetzte Prüfpräparat und ggf. für die Rekonstitutionslösungen sind anzugeben. Sollten Materialien verwendet werden, welche weder in der Ph. Eur., in einem Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates, der USP noch der JP beschrieben sind, so sind eine Beschreibung und Spezifikationen vorzulegen.

2.1.P.8 Haltbarkeit

Die Verwendbarkeitsfrist, die die beabsichtigte klinische Studiendauer umfassen sollte, kann extrapoliert werden, sofern prüfungsbegleitende Stabilitätsstudien über die gesamte Dauer der klinischen Prüfung durchgeführt werden. Sollte von der Möglichkeit der Extrapolation Gebrauch gemacht werden, so ist zu bestätigen, dass prüfungsbegleitende Stabilitätsstudien durchgeführt werden.

Für Prüfpräparate nach Rekonstitution, Verdünnung oder Zumischung und für Prüfpräparate zur Mehrfachapplikation ist die Anbruchstabilität zu belegen. Sofern das Prüfpräparat jedoch zur unmittelbaren Anwendung am Menschen vorgesehen ist, kann von der Untersuchung der Stabilität nach Anbruch abgesehen werden, wenn begründet werden kann, dass keine die Qualität des Prüfpräparates beeinflussenden Instabilitäten unter der Anwendung zu erwarten sind.

Für radioaktive Arzneimittel ist der Kalibrierzeitpunkt festzulegen, da die Haltbarkeitsdauer u. a. aus der physikalischen Halbwertszeit der radioaktiven Isotope resultiert.

Für klinische Prüfungen der Phase I:

Für klinische Prüfungen der Phase I ist zu bestätigen, dass prüfungsbegleitende Stabilitätsstudien durchgeführt werden und dass vor Beginn der Studie mindestens die Untersuchungen bei den Abbau beschleunigenden Bedingungen und bei Langzeitlagerungsbedingungen begonnen sein werden. Sofern vorhanden, sind die Ergebnisse dieser Stabilitätsstudien in tabellarischer Form zusammenzufassen. Supportive Daten aus den Entwicklungsstudien sind tabellarisch zusammenzufassen und vorzulegen. Die für das klinische Prüfpräparat vorgesehene Verwendbarkeitsfrist ist auf Basis der verfügbaren Daten zu begründen.

Für biologische/biotechnologisch hergestellte Prüfpräparate sind die bereits vorliegenden Ergebnisse von Stabilitätsstudien als Zusammenfassungen oder in tabellarischer Form vorzulegen. In begründeten Fällen kann von der Durchführung von Studien unter den Abbau beschleunigenden Bedingungen abgesehen werden.

Ergänzungen für klinische Prüfungen der Phasen II und III:

Die zu dem jeweiligen Entwicklungsstand verfügbaren Stabilitätsdaten sind, inklusive der Ableitung der für die klinische Prüfung vorgeschlagenen Verwendbarkeitsfrist, in tabellarischer Form einzureichen. Sie sollten mindestens Ergebnisse von Untersuchungen bei den Abbau beschleunigenden Bedingungen und bei Langzeitlagerungsbedingungen umfassen.

Für biologische/biotechnologisch hergestellte Prüfpräparate sind die Ergebnisse von Stabilitätsstudien als Zusammenfassungen oder in tabellarischer Form vorzulegen. In begründeten Fällen kann von der Durchführung von Studien unter den Abbau beschleunigenden Bedingungen abgesehen werden.

2.1.A Anlagen

2.1.A.1 Räumlichkeiten und Ausstattung

Informationen sind nur bei biologischen und biotechnisch hergestellten Prüfpräparaten erforderlich.

Alle Herstellungs- und Prüfeinrichtungen sind aufzulisten.

Eine Validierung des Herstellungsprozesses wird nicht in dem Ausmaß wie zum Zeitpunkt des Zulassungsantrages erwartet; die Validierung von Räumen und Equipment wird dagegen erwartet (Annex 13 EU GMP Leitf. Nr. 17). Produktionsbegleitend sollten weiterhin Daten erhoben und ausgewertet und ggf. der Herstellprozess optimiert werden.

Es ist zu bestätigen, dass alle Einrichtungen entsprechend den GMP-Anforderungen herstellen und/oder prüfen und von der zuständigen Überwachungsbehörde inspiziert wurden.

2.1.A.2 Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien Kontrolle von Bakterien, Mycoplasmen und Pilzen

Die Vermeidung und Kontrolle von Bakterien, Mycoplasmen und Pilzen ist bei Verwendung biologischer Substanzen zu belegen. Die relevanten Informationen können im Hauptteil u. a. unter Herstellungsprozess platziert werden.

TSE-Sicherheit

Alle in die Produktion eingehenden Roh- und Ausgangsstoffe aus Tierarten mit TSE-Risiko oder entsprechende Substanzen, die bei der Produktion in Kontakt mit dem Arzneimittel kommen (einschließlich der Hilfsstoffe) sollen identifiziert werden. Für diese Substanzen ist die Übereinstimmung mit der TSE-Leitlinie (EMEA 410/01/Rev. 2; Amtsblatt der Europäischen Union C24, S. 6-19 vom 28.01.2004 bzw. in der gültigen Fassung) zu belegen, dies kann durch ein entsprechendes Zertifikat des European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) unterstützt werden.

Virussicherheit

Substanzen biologischen Ursprungs

Alle in die Produktion eingehenden biologischen Roh- und Ausgangsstoffe oder Substanzen biologischen Ursprungs, die bei der Produktion in Kontakt mit dem Arzneimittel kommen (einschließlich Hilfsstoffe), sollen identifiziert werden. Weiterhin sind diese Substanzen im Hinblick auf eine möglich Inaktivierung oder Entfernung von Viren während der Herstellung zu bewerten und das mögliche Risiko des Eintrags von Viren durch diese Substanzen ist zu diskutieren (Ausnahme: bekannte Hilfsstoffe, wie z.B. Gelatine, die den Ph.-Eur.-Anforderungen entsprechen, nachgewiesen z.B. durch Zertifikat der EDQM).

Testung der Substanzen biologischen Ursprungs

Bei Verwendung von humanem Blut oder anderen humanen Geweben ist die sorgfältige Auswahl und Testung der Spender zu beschreiben. Bei Substanzen aus humanem Plasma kann auf eine entsprechende Plasma-Stammdokumentation (Plasma-Master File) verwiesen werden. Bei Ausgangsmaterialien aus tierischem Blut oder anderen tierischen Geweben ist die Epidemiologie der geographischen Region, die Tierhaltung, die veterinärmedizinische Überwachung und die spezifische Testung der Tiere zu beschreiben. Zellkulturen sind auf mögliche Kontamination mit Viren zu überprüfen. Hierbei sind zu beachten: Kontaminationen durch das Ausgangsgewebe, Kontaminationen durch die genetische Manipulation von Zellen (z.B. Zelltransformationen mit EBV, SV40, Adenoviren sowie andere Helferviren beim Gentransfer), Kontaminationen durch biologische Hilfsstoffe bei der Zellkultur (z.B. Trypsin, Rinderseren). Bei Impfstoffen sollte die Prüfung entsprechend den relevanten Arzneibuchmonographien erfolgen.

Untersuchung des Materials vor der Aufreinigung ("unprocessed bulk")

Soweit anwendbar, können in Abhängigkeit von den Roh- und Ausgangsstoffen, der vorangegangenen Untersuchung der Zellkulturen und den möglichen Kontaminationen während der Fermentationsphase weitere Tests am Material vor der Aufreinigung erforderlich sein.

Testung der gereinigten aktiven Substanz bzw. des Prüfpräparates

Eine Testung ist nicht erforderlich, wenn Kontaminationen durch die oben beschriebene Charakterisierung bzw. Prüfung der Roh- und Ausgangsstoffe oder durch entsprechende Verfahren zur Virusinaktivierung/-entfernung ausgeschlossen werden können.

Studien zur Virusinaktivierung/-entfernung

Gemäß Annex 13, EU des GMP-Leitfadens werden an Herstellungsprozesse bei klinischen Prüfpräparaten hinsichtlich der Virusinaktivierung/Virusentfernung die gleichen Anforderungen wie bei zugelassenen Arzneimitteln gestellt. Die Effektivität einzelner Produktionsschritte, Viren zu eliminieren, soll durch Validierungsstudien belegt werden. Der Umfang dieser Studien ist dabei unter Berücksichtigung des Risikos durch die verwendeten Roh- und Ausgangsstoffe/Hilfsstoffe sowie im Kontext der Erfahrung mit bestimmten Inaktivierungs-/Entfernungsmethoden bei standardisierten Herstellungsverfahren zu begründen.

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Die im Folgenden definierten Anforderungen gelten speziell für Prüfpräparate, die als Testpräparat in Bioäquivalenzstudien (gemäß Note for guidance an the investigation of bioavailability and bioequivalence [CPMP/EWP/QWP/1401/98]) zum Beleg der Wirksamkeit von Generika eingesetzt werden sollen (Bioäquivalenz zu einem zugelassenen Referenzpräparat).

Für Prüfpräparate in generischen Bioäquivalenzstudien, die einen Zulassungsantrag in der EU unterstützen sollen, ist darauf zu achten, dass die Anforderungen der Ph. Eur. eingehalten werden.

2.1.S Wirkstoff

2.1.S.1 Allgemeine Angaben

2.1.S.1.1 Nomenklatur

Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs (z.B. INN-Bezeichnung, Arzneibuch-/chemische Bezeichnung, Firmen-/Laborcode oder sonstige Bezeichnungen) sind anzugeben.

2.1.S.1.2 Struktur

Die Strukturformel ist anzugeben.

2.1.S.1.3 Allgemeine Eigenschaften

Physikochemische und sonstige relevante Eigenschaften des Wirkstoffs sind aufzulisten.

2.1.S.2 Herstellung

2.1.S.2.1 Hersteller

Name und Anschrift des oder der Hersteller/s und, falls abweichend, der Herstellungsstätte sowie die Zuständigkeit für die Chargenfreigabe sind anzugeben. Sofern zutreffend, sind Name und Anschrift des/der Importeur(e) vorzulegen.

2.1.S.2.2 Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen

Für Wirkstoffe, deren Qualität durch eine Monographie der Ph. Eur., eines Arzneibuchs eines EU-Mitgliedstaates oder, falls nicht vorhanden, der USP oder der JP ausreichend kontrolliert wird, sind keine weiteren Angaben erforderlich.

Für Wirkstoffe, die nicht in einem der o. g. Arzneibücher beschrieben sind, sind eine Zusammenfassung und ein Fließschema des Synthese- oder Herstellungsverfahrens unter Angabe der verwendeten Syntheseausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Lösungsmittel, Katalysatoren und Reagenzien für die jeweiligen Prozessstufen vorzulegen. Die stereochemischen Eigenschaften der Syntheseausgangsstoffe, sofern zutreffend, sind zu diskutieren.

2.1.S.3 Charakterisierung

2.1.S.3.2 Verunreinigungen

Für Wirkstoffe, deren Qualität durch eine Monographie der Ph. Eur., eines Arzneibuchs eines EU-Mitgliedstaates oder, falls nicht vorhanden, der USP oder der JP ausreichend kontrolliert wird, sind keine weiteren Angaben erforderlich.

Für Wirkstoffe, die nicht in einem der o. g. Arzneibücher beschrieben sind, sind Verunreinigungen und Lösungsmittelrückstände aus der für die klinische Prüfung relevanten Synthese oder Herstellung und aus den Ausgangsstoffen ebenso anzugeben, wie mögliche Zersetzungsprodukte.

2.1.S.4 Kontrolle des Wirkstoffs

2.1.S.4.1 Spezifikation

Bei Wirkstoffen, die zu aseptisch hergestellten Präparaten weiterverarbeitet werden, ist ein Akzeptanzkriterium für die mikrobiologische Qualität festzulegen.

Für Wirkstoffe, deren Qualität durch eine Monographie der Ph. Eur., eine Monographie eines Arzneibuchs eines EU-Mitgliedstaates oder, falls nicht vorhanden, der USP oder der JP ausreichend kontrolliert wird, sind keine weiteren Angaben erforderlich.

Für Wirkstoffe, die nicht in einem der o. g. Arzneibücher beschrieben sind, sind die Spezifikationen für die Wirkstoffcharge(n), die in der beantragten Bioäquivalenzstudie eingesetzt wird (werden), unter Angabe der Prüfmethode und der jeweiligen Akzeptanzkriterien vorzulegen.

2.1.S.4.2 Analytische Verfahren

Für Wirkstoffe, die nicht in einem der unter 2.1.S.4.1 dieses Kapitels genannten Arzneibücher beschrieben sind, sind die für den Wirkstoff verwendeten analytischen Methoden anzugeben (z.B. Reverse-phase-HPLC, potentiometrische Titration, HEAD-space-GC, SDS-PAGE, ELISA etc.).

2.1.S.4.3 Validierung der analytischen Verfahren

Für Wirkstoffe, die nicht in einem der unter 2.1.S.4.1 dieses Kapitels genannten Arzneibücher beschrieben sind, ist die Eignung der analytischen Verfahren zu belegen. Die im Rahmen der ICH-konformen Validierung nachzuweisenden Parameter des jeweiligen Prüfverfahrens sind in tabellarischer Form anzugeben (z.B. Akzeptanzgrenzen für die Validierung des Parameters Bestimmungsgrenze von Verunreinigungen). Ein vollständiger Validierungsbericht ist bereitzuhalten und auf Anfrage einzureichen.

2.1.S.4.4 Chargenanalyse

Für die in der Studie einzusetzende(n) Charge(n) sind vollständige Analysenzertifikate einschließlich der Angabe von Chargenbezeichnung, Chargengröße, Herstellungsstätte, Herstellungsdatum, entsprechenden Prüfmethoden, Akzeptanzkriterien sowie der Untersuchungsergebnisse vorzulegen.

2.1.S.4.5 Begründung der Spezifikation

Für Wirkstoffe, die nicht in einem der unter 2.1.S.4.1 dieses Kapitels genannten Arzneibücher beschrieben sind, ist eine kurze Begründung der gewählten Spezifikation für die Verunreinigungen anzugeben.

2.1.S.5 Referenzstandards oder -materialien

Für Wirkstoffe, die nicht in einem der unter 2.1.S.4.1 dieses Kapitels genannten Arzneibücher beschrieben sind, sind die Charakterisierungsmerkmale der Wirkstoffcharge, die jeweils als primärer Referenzstandard etabliert ist, vorzulegen. Angaben zur Etablierung von Arbeitsstandards für die Gehaltsbestimmung und die Reinheitsprüfungen sind beizufügen.

2.1.S.6 Behältnis und Verschlusssystem

Das für den Wirkstoff verwendete Primärpackmittel ist aufzuführen.

2.1.S.7 Stabilität

Die verfügbaren Stabilitätsdaten sind in tabellarischer Form zusammenzufassen.

2.1.P Prüfpräparat

2.1.P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Prüfpräparates

Die vollständige qualitative und quantitative Zusammensetzung des Prüfpräparates ist anzugeben.

2.1.P.2 Pharmazeutische Entwicklung

Eine kurze Beschreibung der Darreichungsform ist vorzulegen.

2.1.P.3 Herstellung

2.1.P.3.1 Hersteller

Der Name und die Anschrift der an der Herstellung und Prüfung beteiligten Betriebstätten sind anzugeben. Sollten mehrere Hersteller an der Herstellung des Prüfpräparates beteiligt sein, so sind ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten eindeutig darzustellen.

2.1.P.3.2 Chargenformel

Die Herstellungsformel (Rezeptur) für die in der klinischen Prüfung zu verwendende Charge ist vorzulegen.

2.1.P.3.3 Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen

Ein Fließschema ist vorzulegen, aus dem die einzelnen Herstellungsschritte und der Einsatz der jeweiligen Bestandteile ersichtlich werden. Ergänzend ist eine kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens beizufügen.

2.1.P.3.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte

Die kritischen Herstellungsschritte, die durchgeführten Kontrollen sowie eventuelle Zwischenprodukte sind zu benennen.

2.1.P.3.5 Prozessvalidierung und/oder -bewertung

Daten zur Prozessvalidierung sind nicht erforderlich.

Ausgenommen hiervon sind Sterilisationsverfahren, die nicht Standardverfahren der Ph. Eur. sind. In diesem Fall sind die kritischen Herstellungsschritte sowie die Validierung des Herstellungsverfahrens zusammenfassend darzustellen und die Prüfmethoden der Inprozesskontrollen anzugeben.

2.1.P.4 Kontrolle der Hilfsstoffe

2.1.P.4.1 Spezifikationen

Bei Vorhandensein einer Monographie ist auf die Ph. Eur. oder ein Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates Bezug zu nehmen. Für Hilfsstoffe, die weder in den o. g. Arzneibüchern noch in der USP oder der JP monographiert sind, sind die Spezifikationen aufzulisten und entsprechende Analysenzertifikate beizufügen.

2.1.P.4.2 Analytische Verfahren

Falls nicht auf eine unter 2.1.P.4.1 dieses Kapitels aufgeführte Arzneibuchmonographie Bezug genommen werden kann, sind die verwendeten analytischen Methoden anzugeben.

2.1.P.4.5 Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft

Siehe in Anlage III/1, Anlage 2.1.A.2.

2.1.P.4.6 Neuartige Hilfsstoffe

Für neue Hilfsstoffe sind detaillierte Angaben zum Herstellungsverfahren, zur Charakterisierung und Kontrolle sowie zur Produktsicherheit vorzulegen. Die in der CTD-Struktur unter 2.1.S aufgeführten Angaben sind beizubringen.

2.1.P.5 Kontrolle des Prüfpräparates

2.1.P.5.1 Spezifikation(en)

Die gewählten Spezifikationen, d. h. Freigabe- und Laufzeitspezifikation, sind unter Angabe von Prüfmethoden und entsprechender Akzeptanzkriterien anzugeben.

2.1.P.5.2 Analytische Verfahren

Die analytischen Verfahren sind anzugeben (z.B. Methode für die Bestimmung der In-vitro-Wirkstofffreisetzung).

2.1.P.5.3 Validierung der analytischen Verfahren

Die Validierung der analytischen Verfahren ist gemäß ICH-Leitlinien durchzuführen, eine tabellarische Zusammenstellung der Validierungsergebnisse ist vorzulegen. Ein vollständiger Validierungsbericht ist bereitzuhalten und auf Anfrage einzureichen.

2.1.P.5.4 Chargenanalysen

Das/die Analysenzertifikat(e) für die in der Bioäquivalenzstudie einzusetzende(n) Charge(n), mit Angabe von Chargenbezeichnung, Chargengröße, Herstellungsstätte, Herstellungsdatum, Prüfmethoden, Akzeptanzkriterien, Untersuchungsergebnissen, Chargennummern des arzneilich wirksamen Bestandteils und der Untersuchungsergebnisse, sind vorzulegen.

2.1.P.5.5 Charakterisierung der Verunreinigungen

Verunreinigungen sind zu dokumentieren, sofern sie von den Angaben unter 2.1.S.3.2 dieses Kapitels abweichen.

2.1.P.5.6 Begründung der Spezifikationen

Die gewählte Spezifikation ist kurz zu begründen.

2.1.P.6 Referenzstandards oder -materialien

Falls kein offizieller Referenzstandard verfügbar ist, ist die Etablierung des Primärstandards zu beschreiben.

Angaben zur Charakterisierung der für die Prüfung der unter 2.1.P.5.4 dieses Kapitels aufgeführten Chargen eingesetzten Arbeitsstandards für die Gehaltsbestimmung und die Reinheitsprüfungen sind beizufügen. Wenn zutreffend, kann auf 2.1.S.5 - Referenzstandards oder -materialien - dieses Kapitels verwiesen werden.

2.1.P.7 Behältnis und Verschlusssystem

Die Verpackungen für das in der Bioäquivalenzstudie eingesetzte Prüfpräparat sind anzugeben.

2.1.P.8 Haltbarkeit

Die verfügbaren Stabilitätsdaten sind, inklusive der Ableitung der für die Bioäquivalenzstudie vorgeschlagenen Verwendbarkeitsfrist, in tabellarischer Form einzureichen. Sie sollten mindestens Ergebnisse von Untersuchungen bei den den Abbau beschleunigenden Bedingungen und bei Langzeitlagerungsbedingungen umfassen.

2.1.A Anlagen

2.1.A.2 Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien

Eine Risikobewertung muss bei allen Stoffen humanen oder tierischen Ursprungs erfolgen. Unterlagen zum Beleg der Virussicherheit des Prüfpräparates sind vorzulegen. Die Vermeidung und Kontrolle von viralen und nichtviralen Fremd-Agenzien (Viren, Bakterien, Pilze, Mycoplasmen) ist zu belegen.

Die Einhaltung der TSE-Verordnung ist nachzuweisen. Weiterhin gilt die Leitlinie für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der Spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- oder Tierarzneimittel (EMEA/410/01 Rev. 2 - Oktober 2003 bzw. in der gültigen Fassung). ²⁰

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