umwelt-online: 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (3)
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| Anforderungen an die chemisch-pharmazeutische und biologische Dokumentation für zugelassene, modifizierte Referenzpräparate in klinischen Prüfungen | Anlage III/3 |
Während der Vorbereitung klinischer Studien modifizieren Sponsoren häufig zugelassene Arzneimittel, um sie als Referenz- oder Vergleichspräparat in verblindeten Studien zu verwenden.
Da der Zulassungsinhaber des Referenzpräparates lediglich für das unveränderte Produkt in seiner für den Verkehr vorgesehenen und zugelassenen Verpackung Verantwortung trägt, muss gewährleistet werden, dass die Qualität des Präparates, unter besonderer Berücksichtigung biopharmazeutischer Eigenschaften, durch die vom Sponsor der klinischen Studie vorgenommenen Veränderungen nicht signifikant beeinflusst wird.
2.1.P Prüfpräparat
2.1.P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Prüfpräparates
Die vollständige qualitative und quantitative Zusammensetzung des Prüfpräparates ist anzugeben. Ausgenommen hiervon sind zugelassene Präparate, die lediglich umverpackt werden.
Alle Stoffe sind mit Bezug auf eine Arzneibuch- oder In-House-Monographie zu referenzieren.
Für das zugelassene Präparat selbst genügt die Bezugnahme auf den Arzneimittelnamen und die Zulassungsnummer, inkl. Kopie der Fach- und Gebrauchsinformation/SmPC.
Für radioaktive Arzneimittel ist zusätzlich die Radioaktivität pro Bezugseinheit anzugeben.
2.1.P.2 Pharmazeutische Entwicklung
Die am zugelassenen Referenzpräparat durchgeführten Modifizierungen sind kurz hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualität zu beschreiben. Insbesondere sind alle für Funktion, Stabilität und Wirksamkeit der Arzneimittel relevanten Parameter, z.B. In-vitro-Wirkstofffreisetzung und pH-Wert, zu benennen und ihre Vergleichbarkeit gegenüber dem unveränderten Präparat zu belegen.
Bei festen oralen Darreichungsformen sind zum Beleg gleich bleibender biopharmazeutischer Eigenschaften vergleichende Freisetzungsprofile für das Original- und das modifizierte Referenzpräparat vorzulegen (vergleiche Note for guidance an bioavailability and bioequivalence, Annex II, Dissolution testing for demonstrating similarity of dissolution profiles (CPMP/EWP/QWP/1401/98]). In Fällen, in denen die Äquivalenz nicht in-vitro gezeigt werden kann, sind zusätzliche unterstützende klinische Daten erforderlich.
2.1.P.3 Herstellung
2.1.P.3.1 Hersteller
Der Name und die Anschrift der an der Herstellung und Prüfung beteiligten Betriebstätten sind anzugeben. Sollten mehrere Hersteller an der Herstellung des Prüfpräparates beteiligt sein, so sind ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten eindeutig darzustellen.
2.1.P.3.2 Chargenformel
Die Herstellungsformel (Rezeptur) für die in der klinischen Prüfung zu verwendende Charge ist vorzulegen. Ausgenommen hiervon sind zugelassene Präparate, die lediglich umverpackt werden. Für das zugelassene Präparat selbst sind keine weiteren Angaben erforderlich.
2.1.P.3.3 Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen
Alle Prozessstufen der Modifizierung/Aufbereitung sind zu beschreiben, einschließlich der durchgeführten Inprozesskontrollen (mit Angabe der Grenzwerte).
2.1.P.4 Kontrolle der Hilfsstoffe
Alle im Rahmen der Modifikation des zugelassenen Referenzpräparates verwendeten Hilfsstoffe sind anzugeben.
2.1.P.4.1 Spezifikationen
Bei Vorhandensein einer Monographie ist auf die Ph. Eur. oder ein Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates Bezug zu nehmen. Für Hilfsstoffe, die weder in den o. g. Arzneibüchern noch in der USP oder der JP monographiert sind, sind die Spezifikationen aufzulisten und entsprechende Analysenzertifikate beizufügen.
2.1.P.4.2 Analytische Verfahren
Falls nicht auf eine unter 2.1.P.4.1 dieses Kapitels aufgeführte Arzneibuchmonographie Bezug genommen werden kann, sind die verwendeten analytischen Methoden anzugeben.
2.1.P.4.5 Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft
Siehe in Anlage III/1, Anlage 2.1.A.2.
2.1.P.5 Kontrolle des modifizierten Referenzpräparates
2.1.P.5.1 Spezifikation(en)
Die Spezifikationen für das modifizierte/aufbereitete Referenzpräparat, einschließlich Begründung und Angabe des jeweils angewendeten analytischen Verfahrens, sind einzureichen.
Im Allgemeinen sollen die Spezifikationen neben der Beschreibung des Präparates die Prüfungen auf Identität und Gehalt des Wirkstoffes, der Verunreinigungen/Abbauprodukte und sonstiger wichtiger pharmazeutischer und technologischer Eigenschaften (z.B. Freisetzung) umfassen.
2.1.P.5.2 Analytische Verfahren
Die für die einzelnen Prüfungen verwendeten analytischen Methoden sind anzugeben. Für Darreicheichungsform-spezifische Prüfmethoden mit klinischer Relevanz sind die Verfahren anzugeben (z.B. Methode für die Bestimmung der In-vitro-Wirkstofffreisetzung).
2.1.P.5.3 Validierung der analytischen Verfahren
Die Eignung der analytischen Verfahren ist zu belegen. Die bei der ICH-konformen Validierung bestimmten Parameter des jeweiligen Prüfverfahrens sind in tabellarischer Form anzugeben (z.B. Werte für die gefundene Bestimmungsgrenze, Linearität). Ein vollständiger Validierungsbericht ist bereitzuhalten und auf Anfrage einzureichen.
2.1.P.5.4 Chargenanalysen
Die Ergebnisse oder Analysenzertifikate für (eine) repräsentative Charge(n) des modifizierten Referenzpräparates sind vorzulegen.
2.1.P.5.5 Charakterisierung der Verunreinigungen
Wenn das Referenzpräparat größere Modifikationen durch den Sponsor erfahren hat und das Originator-Präparat unter Normalbedingungen nicht als stabil bekannt ist, muss gezeigt werden, dass sich das Verunreinigungsprofil im Vergleich zum Originator-Präparat nicht geändert hat.
Für stabile Referenzpräparate, die nur in einem geringen Maße verändert worden sind (z.B. Verkapselung einer Tablette mit Hilfsstoffen, die bereits für die Tablette verwendet wurden), reicht eine kurze Begründung, weshalb die Verunreinigungen nicht quantifiziert werden.
Diese Forderung gilt nicht für Präparate, die lediglich umverpackt werden.
2.1.P.7 Behältnis und Verschlusssystem
Die Art der Verpackung, Verpackungsmaterial und Packungsgröße müssen angegeben werden. Sofern von dem Originator-Präparat bzw. dem zugelassenen Arzneimittel abweichende Materialien verwendet werden, muss deren Beschreibung und Spezifikation eingereicht werden.
2.1.P.8 Haltbarkeit
Der Sponsor einer klinischen Studie hat zu gewährleisten, dass sein modifiziertes/aufbereitetes Referenzpräparat zumindest über die Dauer der klinischen Prüfung stabil ist.
Die verfügbaren Stabilitätsdaten sind, inklusive der Ableitung der für die klinische Prüfung vorgeschlagenen Verwendbarkeitsfrist, in tabellarischer Form einzureichen.
In Abhängigkeit vom Grad der Modifizierung des zugelassenen Arzneimittels und der Dauer der durchzuführenden klinischen Studie sollte zumindest ein Minimum an Stabilitätsdaten für das modifizierte/aufbereitete Referenzpräparat vor Beginn der jeweiligen klinischen Studie verfügbar sein, um eine Bewertung des Einflusses der jeweiligen Veränderungen hinsichtlich Produktsicherheit und -stabilität ermöglichen zu können.
Zur Absicherung der angemessenen Qualität des Referenzpräparates ist ggf. eine prüfungsbegleitende Stabilitätsstudie über die Dauer der klinischen Prüfung durchzuführen.
Im Falle einer nur geringfügigen Modifizierung des Referenzpräparates kann eine Begründung für die angegebene Verwendbarkeitsdauer ausreichend sein.
Für radioaktive Arzneimittel ist der Kalibrierzeitpunkt festzulegen, da die Haltbarkeitsdauer u. a. aus der physikalischen Halbwertszeit der radioaktiven Isotope resultiert.
| Anforderungen an die chemisch-pharmazeutischen und biologischen Unterlagen für zugelassene, nicht modifizierte Referenzpräparate in klinischen Prüfungen | Anlage III/4 |
Für alle in einer klinischen Prüfung einzusetzenden chemisch definierten Referenzpräparate, die in einem Mitgliedstaat der EU bzw. des EWR, in einer der ICH-Regionen oder einem der MRA-Staaten über eine Zulassung verfügen, ist unter Angabe des Herstellers/Zulassungsinhabers und der Zulassungsnummer lediglich der Nachweis dieser Zulassung zu erbringen.
Die für einen reduzierten Prüfumfang (z.B. Identitätsprüfung) erforderlichen Angaben zu den analytischen Verfahren sind vorzulegen. Die für den Nachweis der Qualität gemäß Artikel 13 Abs. 3 Nr. 3 der Direktive 2001/20/EG erforderlichen Analysen oder Prüfungen können durch den Beleg des Bestehens einer Zulassung (oder eines äquivalenten Dokumentes, sofern zutreffend) in Kombination mit einer Prüfung der Identität erbracht werden.
Der Sponsor der klinischen Studie hat zu gewährleisten, dass das Referenzpräparat zumindest über die Dauer der klinischen Prüfung stabil ist. Dies kann bei den o. g. zugelassenen Referenzpräparaten durch die Angabe des jeweiligen Verfalldatums erfolgen.
Für Präparate, die die o. g. Anforderungen nicht erfüllen, ist eine komplette Dokumentation in Analogie zu den Anforderungen an die Dokumentation für das Testpräparat vorzulegen.
Für Arzneimittel, die lediglich in einem Drittland zugelassen sind und deren Wirkstoff ein biologisches Produkt menschlichen oder tierischen Ursprungs ist oder die biologische Bestandteile menschlichen oder tierischen Ursprungs enthalten oder deren Herstellung derartige Bestandteile erfordert, sind Unterlagen zur Virussicherheit (siehe in Anlage III/1, Anlage 2.1.A.2).
Bei Referenzpräparaten, die in keinem Mitgliedstaat der EU bzw. des EWR, in einer der ICH-Regionen oder einem der MRA-Staaten über eine Zulassung verfügen und die besondere Arzneimittel i. S. der Richtlinie 2003/63/EG wie Blutzubereitungen, Vakzine oder Arzneimittel aus Plasma sind, und bei allen Arzneimitteln für neuartige Therapien i. S. der Richtlinie 2003/63/EG sollte vor der Antragstellung bzgl. des Umfangs der vorzulegenden Unterlagen Kontakt mit der zuständigen Bundesoberbehörde aufgenommen werden.
| Anforderungen an die chemisch-pharmazeutische Dokumentation für nicht zugelassene Placebos | Anlage III/5 |
2.1.P Placebo
2.1.P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Placebos
Die vollständige qualitative und quantitative Zusammensetzung des Placebos ist anzugeben. Eine kurze Beschreibung der Darreichungsform, inklusive der Angabe der Funktion der einzelnen Hilfsstoffe, ist vorzulegen.
2.1.P.2 Pharmazeutische Entwicklung
Soweit zutreffend, ist zu beschreiben, wie mögliche Abweichungen bezüglich Geschmack, Aussehen und Geruch im Vergleich zum Prüfpräparat maskiert werden.
2.1.P.3 Herstellung
2.1.P.3.1 Hersteller
Der Name und die Anschrift der an der Herstellung und Prüfung beteiligten Betriebstätten sind anzugeben. Sollten mehrere Hersteller an der Herstellung des Placebos beteiligt sein, so sind ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten eindeutig darzustellen.
2.1.P.3.2 Chargenformel
Die Herstellungsformel (Rezeptur) für die in der klinischen Prüfung zu verwendende Charge ist vorzulegen. Sofern zutreffend, ist die Spanne, innerhalb derer die Chargengröße variiert werden kann, zu benennen.
2.1.P.3.3 Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen
Ein Fließschema ist vorzulegen, aus dem die einzelnen Herstellungsschritte und der Einsatz der jeweiligen Bestandteile ersichtlich werden. Ergänzend ist eine kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens beizufügen.
2.1.P.3.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte
Für Placebos sind keine Angaben erforderlich, mit Ausnahme von Herstellungsprozessen für sterile Arzneiformen.
2.1.P.3.5 Prozessvalidierung und/oder -bewertung
Für Placebos sind Daten zur Prozessvalidierung nicht erforderlich.
Ausgenommen hiervon sind Sterilisationsverfahren, die nicht Standardverfahren der Ph. Eur., der USP oder der JP sind. In diesem Fall sind die kritischen Herstellungsschritte sowie die Validierung des Herstellungsverfahrens zusammenfassend darzustellen und die Prüfmethoden der Inprozesskontrollen anzugeben.
2.1.P.4 Kontrolle der Hilfsstoffe
2.1.P.4.1 Spezifikationen
Bei Vorhandensein einer Monographie ist auf die Ph. Eur., ein Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates, die USP oder die JP Bezug zu nehmen. Für Hilfsstoffe, die in keinem der o. g. Arzneibücher monographiert sind, sind die Spezifikationen aufzulisten und entsprechende Analysenzertifikate beizufügen.
2.1.P.4.2 Analytische Verfahren
Falls nicht auf eine unter 2.1.P.4.1 dieses Kapitels aufgeführte Arzneibuchmonographie Bezug genommen werden kann, sind die verwendeten analytischen Methoden anzugeben.
2.1.P.4.4 Begründung der Spezifikationen
Für Hilfsstoffe, die nicht durch eine unter 2.1.P.4.1 dieses Kapitels genannte Monographie erfasst sind, sind die gewählten Spezifikationen zu begründen.
2.1.P.4.5 Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft
Siehe in Anlage III/1, Anlage 2.1.A.2.
2.1.P.4.6 Neuartige Hilfsstoffe
Für neue Hilfsstoffe sind detaillierte Angaben zum Herstellungsverfahren, zur Charakterisierung und Kontrolle sowie zur Produktsicherheit vorzulegen. Die in der CTD-Struktur unter 2.1.S aufgeführten Angaben sind beizubringen.
2.1.P.5 Kontrolle des Prüfpräparates
2.1.P.5.1 Spezifikation(en)
Die gewählten Spezifikationen, d. h. Freigabe- und Laufzeitspezifikation, sind unter Angabe von Prüfmethoden und entsprechender Akzeptanzkriterien anzugeben. Die Spezifikation sollte mindestens ein Prüfverfahren enthalten, das eine klare Unterscheidung zwischen Placebo und Prüfpräparat ermöglicht.
2.1.P.5.2 Analytische Verfahren
Die analytischen Verfahren sind für alle in der Spezifikation enthaltenen Prüfparameter anzugeben.
2.1.P.7 Behältnis und Verschlusssystem
Das Behältnis und Verschlusssystem für das in den klinischen Prüfungen eingesetzte Placebo und ggf. für die Rekonstitutionslösungen sind anzugeben. Sollten Materialien verwendet werden, die weder in der Ph. Eur., in einem Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates, der USP noch der JP beschrieben sind, so sind eine Beschreibung und Spezifikationen vorzulegen.
2.1.P.8 Haltbarkeit
Die Verwendbarkeitsfrist sollte die beabsichtigte klinische Studiendauer umfassen. Es sollte sichergestellt werden, dass die physikalischen Eigenschaften des Placebos während der gesamten Dauer der klinischen Studie dem des Prüfpräparates entsprechen. Stabilitätsstudien sind nur in den Fällen durchzuführen, in denen ein begründeter Verdacht auf Veränderungen bzw. Verunreinigung besteht (z.B. mikrobiologische Reinheit bei Mehrfachdosen, bzw. Härte oder Aussehen). Ansonsten ist eine Begründung für die angegebene Verwendbarkeitsfrist ausreichend.
Anlagen zu Abschnitt IV
Dokumentation der präklinischen Prüfungen
| Anlage IV/1 |
1. Pharmakodynamik
1.1 Primäre Pharmakodynamik
Vor der ersten Anwendung am Menschen sind die Wirkungen der Prüfsubstanz möglichst in der vorgesehenen therapeutischen Verwendung zu untersuchen und zu beschreiben. Die Ergebnisse sollten tabellarisch sowie unter Verwendung von Dosis-Wirkungskurven und Zeit-Wirkungskurven dargestellt werden. Vergleiche zu bekannten Stoffen der gleichen Wirkstoffgruppe bzw. eines vergleichbaren pharmakologischen Wirkprinzips sind, soweit sinnvoll, durchzuführen. Ergebnisse aus Untersuchungen zur primären Pharmakodynamik, die im Verlauf der klinischen Entwicklung durchgeführt wurden, sind vorzulegen.
Bei Gentransfer-Arzneimitteln sind vergleichende In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Expression des therapeutischen Gens durchzuführen. Im Falle autologer somatischer Zellen, die als Impfstoffe gegen körpereigene Antigene (z.B. Tumorantigene) eingesetzt werden sollen, können Nachweise zur Wirksamkeit und Daten zu primären pharmakodynamischen Effekten, wie die Induktion von Immunität, in Tiermodellen oft nicht erbracht werden, da das immunologische Prinzip der Abstoßung im xenogenen Modell nicht mit der autologen Situation vergleichbar ist. Es sollten daher Surrogatmodelle etabliert werden, z.B. von tierischem Gewebe oder von Zellen abgeleitete Zelltherapeutika, die in derselben Spezies bezüglich Wirksamkeit und Pharmakodynamik untersucht werden.
Bei somatischen Zelltherapeutika können humane Präparate in Tiermodellen zu irrelevanten Ergebnissen führen (z.B. bzgl. Immuntoxizität). Es sollte daher gegebenenfalls auf entsprechende Surrogatmodelle ausgewichen werden.
1.2 Sekundäre Pharmakodynamik
In geeigneten Testsystemen sollten Untersuchungen zur sekundären Pharmakodynamik durchgeführt werden.
Die Ergebnisse sollten ggf. für jedes untersuchte Organsystem tabellarisch und, soweit sinnvoll, unter Verwendung von Dosis-Wirkungskurven und Zeit-Wirkungskurven dargestellt und bewertet werden.
1.3 Sicherheitspharmakologie
Vor Beginn einer klinischen Prüfung sollten sicherheitspharmakologische Untersuchungen gemäß der Note for guidance an safety pharmacology studies for human pharmaceuticals (CPMP/ICH/539/00) durchgeführt werden.
Die Wirkungen auf die Vitalfunktionen (kardiovaskuläres System, zentrales Nervensystem und Atmungssystem) werden von den als core battery bezeichneten Untersuchungen erfasst.
Kritische Befunde in diesen, in anderen tierexperimentellen oder in klinischen Studien können zusätzliche sicherheitspharmakologische Studien notwendig machen. Die relevanten Ergebnisse der sicherheitspharmakologischen Studien sollten für jedes untersuchte Organsystem tabellarisch dargestellt und bewertet werden.
1.4 Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Präklinische Studien zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen, insbesondere zur Identifizierung von Interaktionen mit einer möglichen Begleitmedikation, sollten, soweit erforderlich, gemäß der Note for guidance on the investigation of drug interactions (CPMP/EWP/560/95) und Investigation of chiral active substances (EudraLex 3CC29A) durchgeführt werden. Ist das Prüfpräparat ein zugelassenes Arzneimittel, das in Kombination mit anderen zugelassenen Arzneimitteln untersucht wird, kann eine Einschätzung potentieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen auf Literaturbasis erfolgen.
Sofern das Prüfpräparat erstmalig in Kombination (als fixe Kombination oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, inklusive möglicher Isomere) untersucht wird, sollten präklinische Studien zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen der vorgesehenen Kombination durchgeführt werden (s. a. Guideline on the non-clinical development of fixed combinations of medicinal products [CHMP/EMEA/CHMP/SWP/258.498/2005, draft]).
| Anlage IV/2 |
2. Pharmakokinetik
Tierexperimentelle Untersuchungen zur systemischen Exposition sollten vor Beginn der klinischen Prüfungen bewertet werden. Zusätzliche Informationen hinsichtlich Resorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung sollten vor Beginn der Phase II verfügbar sein, um die Pharmakokinetik zwischen Tier und Mensch vergleichen zu können.
Die präklinischen Untersuchungen zur Pharmakokinetik sollten gemäß der Note for pharmacokinetics and metabolic studies in the safety evaluation of new medicinal products in animals (EudraLex 3BS11A) und, soweit zutreffend, gemäß der Note for guidance on pharmacokinetics - Guidance for repeated dose tissue distribution studies (CPMP/ICH/385/95) durchgeführt werden. Die Nichtdurchführung pharmakokinetischer Studien ist zu begründen.
2.1 Bioanalytische Methode
Die verwendete bioanalytische Methode und ihre Eignung sollten hinsichtlich Spezifität, Richtigkeit, Reproduzierbarkeit und Nachweisgrenzen ggf. unter Berücksichtigung von Speziesunterschieden kurz beschrieben werden.
2.2 Resorption/Bioverfügbarkeit
Tierexperimentelle Daten zur Resorption/Bioverfügbarkeit nach einmaliger und wiederholter Verabreichung (sofern erforderlich) sollten tabellarisch unter Beschreibung der verwendeten Tiere (Spezies, Stamm, Geschlecht), der Behandlung (Prüfsubstanzen, Applikationsart, Dosis) und der Ergebnisse dargestellt und bewertet werden.
Relevante Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen sollten ebenfalls kurz dargestellt und bewertet werden.
2.3 Verteilung
Die zeitabhängige Verteilung der Prüfsubstanz in verschiedenen Organen und korpuskulären Blutbestandteilen sowie die Plasmaproteinbindung sollten untersucht und tabellarisch dargestellt werden.
Bei Gentransfer-Arzneimitteln sollten Daten zur Verteilung des Vektors und Daten zum Ausschluss eines Keimbahntransfers des Vektors und des therapeutischen Gens vorgelegt werden.
2.4 Metabolismus
Untersuchungen zum Metabolismus sollten auch den präsystemischen Metabolismus (Gastrointestinaltrakt und erste Leberpassage) einschließen. Eine schematische Darstellung des Metabolismus unter Angabe der Spezies ist wünschenswert. Die Befunde zur Enzyminduktion bzw. -inhibition sollten tabellarisch und, soweit sinnvoll, grafisch dargestellt sowie bewertet werden.
Klassische Studien zur Biotransformation sind für biologische/biotechnologisch hergestellte Arzneimittel in der Regel nicht notwendig (Note for guidance an preclinical safety evaluation of biotechnology derived pharmaceuticals, 4.2.3 Metabolism [CPMP/ICH/302/95]).
2.5 Ausscheidung
Die Ausscheidung der Prüfsubstanz/Metabolite über die verschiedenen Ausscheidungswege (Urin, Stuhl, Galle etc.) sollte quantifiziert, tabellarisch dargestellt und bewertet werden.
Klassische Studien zur Ausscheidung sind für biologische/biotechnologisch hergestellte Arzneimittel in der Regel nicht notwendig (CPMP/ICH/302/95, 4.2.3 Metabolism).
2.6 Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Präklinische Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen sollten gemäß der Note for guidance on the investigation of drug interactions (CPMP/EWP/560/95), Investigation of chiral active substances (EudraLex Vol. 3, 3CC29A) durchgeführt werden.
Soll das Prüfpräparat in klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, sind präklinische Interaktionsstudien zur Pharmakokinetik vorzulegen. Weiterhin ist das Interaktionspotential eventuell notwendiger Begleitmedikation zu bewerten. Ist das Prüfpräparat ein zugelassenes Arzneimittel, das in Kombination mit anderen zugelassenen Arzneimitteln untersucht wird, kann eine Einschätzung potentieller pharmakokinetischer Wechselwirkungen auf Literaturbasis erfolgen.
Dabei sind insbesondere die klinische Relevanz und die Notwendigkeit von klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudien zu bewerten.
| Anlage IV/3 |
3. Toxikologie
Der in den Prüfungen zur Toxizität verabreichte Wirkstoff sollte hinsichtlich der quantitativen und qualitativen Zusammensetzung, einschließlich der Verunreinigungen, repräsentativ für die beantragte klinische Prüfung sein. Weitere Angaben zur Spezifikation der Prüfsubstanz, wie Reinheit, Stabilität und spezifizierte Verunreinigung sind mindestens für die 2- bzw. 4-Wochen-Toxizitätsprüfungen anzugeben. Angaben zur Spezifikation der in den weiteren toxikologischen Untersuchungen eingesetzten Prüfsubstanz sind dann erforderlich, wenn diese Daten für eine vergleichende toxikologische Beurteilung relevant sind.
Für biologische Arzneimittel (Impfstoffe, monoklonale Antikörper, Sera, Blutzubereitungen etc.), biotechnologisch hergestellte Arzneimittel (CPMP/ICH/302/95) und Antitumormittel (CPMP/SWP/997/96) ist in der Regel ein eingeschränktes Untersuchungsprogramm zur Genotoxizität, Karzinogenität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität akzeptabel. Die Nichtdurchführung einzelner Untersuchungen ist kurz zu begründen.
3.1 Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Die Untersuchungen sollten entsprechend der Note for guidance on single dose toxicity (Notice to applicants) bzw. vergleichbaren, dem wissenschaftlichen Kenntnisstand entsprechenden, Vorschriften in zwei Säugetierarten durchgeführt werden.
Eine Untersuchung zur Dosis-Eskalation kann als Alternative zu einer Prüfung der Toxizität bei einmaliger Verabreichung akzeptiert werden.
3.2 Toxizität bei mehrmaliger Verabreichung
Die Prüfungen zur Toxizität bei mehrmaliger Verabreichung sollten gemäß der Note for guidance on repeated dose toxicity (CPMP/SWP/1042/99) durchgeführt werden.
Die Behandlungsdauer ist in Abhängigkeit von der vorgesehenen klinischen Prüfung festzulegen, wie in der Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals (CPMP/ ICH/286/95) und der Note for guidance an duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and non-rodent toxicity testing: CPMP/ICH/300/95) beschrieben bzw. in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst:
Tabelle 3: Dauer der Toxizitätsstudien in Abhängigkeit von der Klinischen Prüfung
| Dauer der Klinischen Prüfung | Minimale Dauer der Toxizitätsstudien mit mehrmaliger Verabreichung | |||
| Klinische Prüfungen der Phasen I und II | Klinische Prüfungen der Phase III | |||
| Nagetier | Nicht-Nagetier | Nagetier | Nicht-Nagetier | |
| Einmalige Verabreichung | 2 Wochen | 2 Wochen | ||
| Bis zu 2 Wochen | 2 Wochen | 2 Wochen | 1 Monat | 1 Monat |
| Bis zu 1 Monat | 1 Monat | 1 Monat | 3 Monate | 3 Monate |
| Bis zu 3 Monaten | 3 Monate | 3 Monate | 6 Monate | 3 Monate |
| Bis zu 6 Monaten | 6 Monate | 6 Monate | ||
| > 3 Monate | 6 Monate | 6 Monate | ||
| > 6 Monate | 6 Monate | 6 Monate | ||
Bei biologisch/biotechnologisch hergestellten Prüfpräparaten sollten eventuelle Auswirkungen der Immunogenität der Substanz bei der Versuchsplanung und Studiendauer berücksichtigt werden.
Für jede Studie sind die nach Dosisgruppen zusammengefassten Ergebnisse in tabellarischer Form anzugeben. Durch die Prüfsubstanz induzierte Veränderungen sind dabei aufzuführen. Bei quantitativen Ergebnissen (z.B. bei klinisch-chemischen Untersuchungen) ist die Streuung der Einzelwerte durch geeignete Parameter anzugeben.
Die Diskussion soll alle Zielorgane mit den induzierten Veränderungen, Veränderungen der klinisch-chemischen Parameter, die Ableitung des NOEL und, falls unterschiedlich, des NOAEL umfassen. Bei Absetzversuchen ist zwischen partieller und vollständiger Reversibilität von Veränderungen zu unterscheiden.
3.3 Genotoxizität
Die Untersuchungen zur Genotoxizität sollten gemäß der Note for guidance on genotoxicity: Guidance on specific aspects of regulatory genotoxicity tests for pharmaceuticals (CPMP/ICH/141/95) und der Note for guidance on genotoxicity: A standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals (CPMP/ ICH/174/95) durchgeführt werden.
Abhängig von der Phase der klinischen Prüfung sind mindestens durchzuführen:
vor Phase I:
vor Phase II:
3.4 Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien als Voraussetzung für die Durchführung von klinischen Prüfungen werden im Allgemeinen nicht verlangt, können jedoch erforderlich sein, wenn Bedenken gemäß der Note for guidance on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals (CPMP/ICH/140/95) bestehen.
3.5 Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Die Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sollten gemäß der Note for guidance on specific reproductive toxicology: Detection of toxicity to reproduction for medicinal products (CPMP/ICH/386/95) und der Note for guidance on reproductive toxicology: Toxicity on male fertility (CPMP/ ICH/136/95, modification) durchgeführt werden.
Die für die verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung erforderlichen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst:
Tabelle 4: Erforderliche Studien zu Reproduktion und Fertilität
| Erforderliche Studien | |||
| Phase I | Phase III | Zulassung | |
| Männer | Stellungnahme zur Beurteilung der männlichen Reproduktionsorgane in Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe (14 Tage) | Studien zur männlichen Fertilität | |
| Frauen nicht gebärfähig (sterilisiert bzw. post-menopausal) | Stellungnahme zur Beurteilung der weiblichen Reproduktionsorgane in Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe (14 Tage)
Nicht gebärfähige Frauen können in klinische Prüfungen eingeschlossen werden, ohne dass Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt wurden. | ||
| Frauen gebärfähig | (Spezies gemäß CPMP/ICH/386/95) Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (2 Spezies: Nagetier und Nicht-Nagetier; bevorzugt Ratte und Kaninchen) | Studien zur weiblichen Fertilität (mindestens 1 Spezies, bevorzugt Ratte) | Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung (mindestens 1 Spezies, bevorzugt Ratte) |
| Frauen gebärfähig (ohne sichere Methode zur Empfängnisverhütung) | Gebärfähige Frauen ohne Verwendung einer sicheren Methode zur Empfängnisverhütung können nur in klinische Prüfungen eingeschlossen werden, sofern alle Studien zur weiblichen Reproduktionstoxikologie durchgeführt wurden. | ||
| Frauen schwanger | Für schwangere Frauen sind zusätzlich Daten zur menschlichen Exposition erforderlich. | ||
Für die meisten Prüfpräparate ist gemäß CPMP/ICH/386/95 das 3-Studien-Design adäquat, welches folgende reproduktionstoxikologische Studien miteinander kombiniert:
Für jede Studie sind die nach Dosisgruppen zusammengefassten Ergebnisse in tabellarischer Form anzugeben. Die verwendeten statistischen Methoden sind anzugeben.
In der Diskussion sollte darauf eingegangen werden, ob die Prüfsubstanz zu einer Substanzklasse mit bekannten reproduktionstoxischen Eigenschaften gehört (dass alert). Die Bewertung sollte maternale Toxizität, Art der Reproduktionstoxizität (singuläre bzw. multiple Effekte in einer bzw. verschiedenen Spezies), Dosis-Wirkungs-Beziehung und Toxikokinetik beinhalten.
3.6 Lokale Verträglichkeit
Vor der ersten Anwendung am Menschen sollten Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit gemäß der Note for guidance on non-clinical local tolerance testing of medicinal products (CPMP/SWP/2145/00) durchgeführt und bewertet werden.
3.7 Phototoxizität
Bei der Beurteilung möglicher phototoxischer Eigenschaften der Prüfsubstanz sind die Angaben der Note for guidance on photosafety testing (CPMP/ SWP/398/01) zu beachten. Es ist ein Absorptionsspektrum der Prüfsubstanz, und bei topischer Anwendung gegebenenfalls des Formulierungsmittels, von 290 bis 700 nm beizulegen. Eine Prüfsubstanz, die zwischen 290 und 700 nm Licht absorbiert und topisch angewendet wird oder Haut oder Augen bei systemischer Exposition erreicht, ist als potentiell phototoxisch zu betrachten.
Bei potentiell phototoxischen Prüfpräparaten sind ausreichende Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor UV-Exposition (bzw. ggf. auch sichtbarem Licht) während und gegebenenfalls nach der Durchführung der klinischen Prüfung zu ergreifen. Sobald die Exposition von Probanden/Patienten gegenüber UV-Strahlung (bzw. gegebenenfalls sichtbarem Licht) nicht auszuschließen ist, ist eine Stellungnahme zur Photosafety der Substanz abzugeben.
3.8 Andere Toxizitätsstudien
Studien zu Antigenität, Immunotoxizität und mechanistische Studien können abhängig vom Prüfpräparat notwendig sein. Diese sollten, soweit vorhanden, unter Beachtung der jeweiligen Leitlinien durchgeführt werden.
| Anlage IV/4 |
4. Studien zur Toxizität als Voraussetzung für klinische Prüfungen mit Frauen und Kindern
4.1 Frauen
Anforderungen an die präklinischen Studien für klinische Prüfungen bei Frauen sind im Kapitel 3.5 beschrieben. Abweichend von der in Abschnitt 3.5 angegebenen Tabelle 4 können in begründeten Ausnahmefällen gebärfähige Frauen auch ohne Vorliegen von präklinischen Studien zur embryofetalen Entwicklung mit in Prüfungen der Phase I/IIa eingeschlossen werden, wenn in der klinischen Prüfung eine lebensbedrohliche Erkrankung untersucht wird und die betroffenen Personen eine hocheffektive Kontrazeption gemäß Note 3 der Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95) betreiben.
4.2 Kinder
Für geplante klinische Prüfungen an Kindern sollte das präklinische Prüfprogramm weitgehend abgeschlossen sein. Karzinogenitätsstudien können vor Beginn der klinischen Prüfung an Kindern notwendig sein, wenn eine Langzeitbehandlung geplant ist. Liegen Daten zur Prüfsubstanz von adulten Patienten vor, sollten diese in die Bewertung einbezogen werden. Toxikologische Prüfungen an juvenilen Tieren bedürfen einer Fall-zu-Fall-Entscheidung (siehe auch Guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals on human pharmaceuticals for paediatric indications [EMEA/CHMP/SWP/169.215/2005, draft]).
Anlagen zu Abschnitt V
| Schematische Übersicht der im Regelfall vor Beginn klinischer Prüfungen in den Phasen I, II, III und IV erwarteten Angaben zu den Eigenschaften des/der Prüfpräparates/e nach den Empfehlungen der Leitlinie CPMP/ICH/291/95 | Anlage V/1 |
Tabelle 5: Erforderliche klinische Dokumentation als Voraussetzung für die Durchführung von klinischen Prüfungen
| Erforderliche klinische Dokumentation als Voraussetzung für die Durchführung von klinischen Prüfungen | |||
| Phase I | Phase II | Phase III | Phase IV |
| Vor Beginn der erstmaligen Anwendung am Menschen müssen die im Prüfpräparat enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile in präklinischen Untersuchun- gen hinsichtlich Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Toxizität soweit untersucht sein, dass der im Prüfplan vorgesehene Dosisbereich, die Art und Dauer der Anwendung am Menschen sowie die Ein- und Ausschlusskriterien für die Probanden/Patienten und ggf. erforderliche medizinische Sicherheitsmaßnahmen begründet werden können. | Vor Beginn klinischer Prüfungen in Phase II sollte der für das Prüfpräparat im Prüfplan vorgesehene Dosisbereich, das Dosierungsschema sowie die Art und Dauer der Anwendung am Menschen in klinischen Prüfungen der Phase I hinsichtlich Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Verträglichkeit so weit untersucht worden sein und in der vorzulegenden Dokumentation durch Daten belegt werden können, dass das mit dessen Anwendung verbundene Risiko eingeschätzt werden kann. | Der zu prüfende Dosisbereich sowie das vorgesehene Dosierungsschema sollten in klinischen Prüfungen der Phasen I und II in dem bei Antragstellung entsprechenden Umfang hinsichtlich Pharmakodynamik, Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Verträglichkeit so weit untersucht worden sein und in der Dokumentation durch Daten belegt werden, dass das mit dessen Anwendung verbundene Risiko eingeschätzt werden kann. | In der Regel ist für die Klinische Prüfung eines in einem Mitgliedstaat der EU zugelassenen Arzneimittels die Vorlage der vom Sponsor ausgewählten Fachinformation bzw. der Summary of product Characteristics (SmPC) ausreichend solange die im Prüfplan vorgesehene Indikation, Darreichungsform, Anwendungsart und der vorgesehene Dosisbereich den Bedingungen der vorgelegten Fachinformation bzw. der SmPC entspricht. |
| Für klinische Prüfungen in Phase I, vor denen bereits Erfahrungen zur Anwendung des Prüfpräparates am Menschen vorliegen, sind diese Ergebnisse ebenfalls mit dem Genehmigungsantrag vorzulegen. | Weiterhin sind Ergänzungen der präklinischen Prüfungen in Abhängigkeit von der Anwendungsart und -dauer des Prüfpräparates sowie der einbezogenen Probanden-/Patientenpopulation erforderlich. | Weiterhin sind Ergänzungen der präklinischen Prüfungen in Abhängigkeit von der Anwendungsart und -dauer des Prüfpräparates sowie der einbezogenen Probanden-/Patientenpopulation erforderlich. | Bei Abweichungen von den Anwendungsbedingungen der Fachinformation bzw. der SmPC wird in Abhängigkeit von der Art der Abweichung die Vorlage zusätzlicher Unterlagen erforderlich. Die klinische Prüfung muss ggf. einer anderen Phase zugeordnet werden. |
| Anlage V/2 |
2. Klinische Unterlagen zum Genehmigungsantrag
Erläuterungen zu den Vorgaben der Detailed guidance for request for authorisation of a clinical trial an a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial (ENTR/CT 1, Attachment 4, Common technical document headings for clinical data).
2.1 Klinische Pharmakodynamik
2.1.1 Kurze Zusammenfassung
Alle klinischen Prüfungen zur Pharmakodynamik an gesunden Probanden bzw. Patienten sollten entsprechend der Vorgaben unter Abschnitt V Absatz 1.2 tabellarisch dargestellt werden. Die tabellarische Darstellung kann in einer gemeinsamen Tabelle für die Klinische Pharmakodynamik, die Klinische Pharmakokinetik (s. 2.2.1) sowie Wirksamkeit und Verträglichkeit (s. 2.3.1) zusammengefasst werden. Ein Verweis auf die in der Prüferinformation (IB) enthaltenen Angaben ist möglich.
2.1.2 Primäre Pharmakodynamik inklusive Mechanismus der primären Wirkung
Die Ergebnisse aus klinischen Prüfungen zur primären Pharmakodynamik und ggf. zum Wirkmechanismus sind, soweit möglich, hinsichtlich ihrer Dosis-Wirkungs- und Zeit-Wirkungs-Beziehungen darzustellen.
Sofern möglich, sollten sie im Vergleich zu bekannten Stoffen der gleichen Wirkstoffgruppe bzw. eines vergleichbaren pharmakodynamischen Wirkprinzips im Hinblick auf Selektivität, Sicherheit, Wirkungsstärke, agonistische / antagonistische Wirkungen und auf Konsistenz oder Diskrepanzen zu den Ergebnissen der präklinischen Prüfung bewertet werden.
Tragen aktive Metabolite relevant zur primären Wirkung bei, sollten die Ergebnisse analog dargestellt werden.
Für pflanzliche Zubereitungen ist aus den Ergebnissen der Untersuchungen zur Pharmakodynamik der antragsrelevanten Zubereitung darzustellen, wie die Entwicklung der pflanzlichen Zubereitung(en) begründet wird. Sofern die Zuordnung zu einer der Extrakttypen der Extraktmonographie der Ph. Eur. vorgenommen wird, muss dies aufgrund der vorgelegten Unterlagen plausibel sein.
2.1.3 Sekundäre pharmakodynamische Wirkungen
Relevante Ergebnisse der klinisch-pharmakologischen Studien sollten tabellarisch dargestellt und bewertet werden. Sofern angebracht, sind die Ergebnisse ebenfalls, soweit möglich, hinsichtlich ihrer Dosis-Wirkungs- und Zeit-Wirkungs-Beziehungen darzustellen.
Eine kritische Analyse und Bewertung sekundärer pharmakodynamischer Wirkungen sollte im Hinblick auf die Sicherheit der betroffenen Personen und ggf. erforderlicher spezieller Überwachungsmaßnahmen sowie hinsichtlich der Übertragbarkeit der Ergebnisse der präklinischen Prüfung für die Anwendung am Menschen erfolgen.
2.1.4 Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In Abhängigkeit von der in der beantragten klinischen Prüfung zu erwartenden Begleitmedikation, der einzuschließenden Studienpopulation und den Ergebnissen der präklinischen Studien zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen sowie unter Berücksichtigung der Eigenschaften des Prüfpräparates können klinische Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik erforderlich sein (siehe Note for guidance an the investigation of drug interactions [CPMP/EWP/560/95]).
Sofern sich aufgrund der Ergebnisse von präklinischen Studien keine Hinweise auf pharmakodynamische Wechselwirkungen ergeben und der aktuelle wissenschaftliche Kenntnisstand solche Interaktionen nicht erwarten lässt, kann in der Regel auf derartige Studien verzichtet werden. Für den Prüfplan klinisch relevante Ergebnisse sind, soweit möglich, anhand quantitativer Angaben und hinsichtlich ermittelter Dosis-Effekt- oder Dosis-Häufigkeits-Beziehungen sowie Zeit-Wirkungs-Beziehungen darzustellen.
Die Ergebnisse der durchgeführten pharmakodynamischen Interaktionsstudien bzw. sonstige Daten zu pharmakodynamischen Interaktionen sollten insbesondere hinsichtlich folgender Aspekte kritisch diskutiert und bewertet werden:
2.2 Klinische Pharmakokinetik
Die klinischen Prüfungen zur Pharmakokinetik sollten unter Berücksichtigung der Note for guidance on pharmacokinetic studies in man (EudraLex 3CC3A) durchgeführt werden. Bei Untersuchungen zu Plasmakonzentrations-Wirkungs-Beziehungen, zur Dosisabhängigkeit sowie zum zeitlichen Verlauf der Pharmakokinetik sollte zusätzlich die Note for guidance an dose response information to support product authorisation (CPMP/ICH/378/95) beachtet werden.
2.2.1 Kurze Zusammenfassung
Alle klinischen Prüfungen zur Pharmakokinetik an gesunden Probanden bzw. Patienten sollten entsprechend der Vorgaben unter Abschnitt V Absatz 1.2 tabellarisch dargestellt werden.
2.2.2 Resorption
Sofern angebracht, sollte für das Prüfpräparat Umfang und Geschwindigkeit der Resorption bzw. der Bioverfügbarkeit für den in der beantragten klinischen Prüfung vorgesehenen Dosisbereich dargestellt werden. Die relevanten pharmakokinetischen Parameter zur Resorption nach einmaliger und, sofern relevant, nach wiederholter Anwendung sollten tabellarisch dargestellt und bewertet werden.
2.2.3 Verteilung
Ergebnisse zur Verteilung der Prüfsubstanz und ihrer Metabolite im menschlichen Organismus (z.B. Bindung an korpuskuläre Blutbestandteile und Plasmaproteine) sollten für den in der klinischen Prüfung vorgesehenen Dosisbereich tabellarisch dargestellt und bewertet werden. Soweit relevant und verfügbar, sollten Ergebnisse aus Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren kurz zusammengefasst und bewertet werden.
2.2.4 Elimination
2.2.4.1 Metabolismus
In-vitro- und In-vivo-Studien zum Metabolismus der Prüfsubstanz sollten - soweit verfügbar - berichtet und die relevanten Ergebnisse tabellarisch dargestellt werden.
Sollten Ergebnisse zum Ausmaß eines ggf. vorhandenen first-pass-Metabolismus und dessen Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes für den zu prüfenden Dosisbereich und Anwendungsart vorliegen, sind diese darzustellen.
2.2.4.2 Ausscheidung
Die prozentuale Ausscheidung der Prüfsubstanz und deren Metabolite sowie die verschiedenen Ausscheidungswege (Urin, Stuhl etc.) sollten - soweit verfügbar - für den in der klinischen Prüfung vorgesehenen Dosisbereich in tabellarischer Form dargestellt und bewertet werden.
2.2.5 Pharmakokinetik von aktiven Metaboliten
Ergebnisse zur Pharmakokinetik von aktiven Metaboliten des Prüfpräparates sollten, sofern diese von klinischer Relevanz sind, tabellarisch dargestellt und bewertet werden.
2.2.6 Plasmakonzentrations-Wirkungs-Beziehungen
Liegen relevante Daten aus Untersuchungen zur Beziehung zwischen Plasmakonzentrationen und pharmakodynamischen Effekten bereits vor, sollten diese tabellarisch und ggf. grafisch dargestellt werden und unter Berücksichtigung folgender Aspekte eine Bewertung der beschriebenen Plasmakonzentrations-Wirkungs-Beziehungen im Vergleich zu den in der beantragten Prüfung vorgesehenen Anwendungsbedingungen erfolgen:
2.2.7 Dosisabhängigkeit und zeitlicher Verlauf der Pharmakokinetik
Ergebnisse zur Dosisabhängigkeit und zum zeitlichen Verlauf der Pharmakokinetik der im Prüfpräparat enthaltenen Wirkstoffe sollten nach einmaliger Anwendung und, sofern angebracht, im steady state tabellarisch und grafisch dargestellt werden.
Eine Bewertung der Ergebnisse sollte im Hinblick auf die in der beantragten klinischen Prüfung vorgesehenen Dosierungen, Dosierungsschemata, Art und Dauer der Anwendung sowie die Studienpopulation unter Berücksichtigung folgender Aspekte erfolgen:
2.2.8 Pharmakokinetik bei speziellen Patientenpopulationen
Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei speziellen Patientenpopulationen (z.B. Frauen, Männer, Kinder, alte Patienten, Personen mit eingeschränkten Organfunktionen, ethnische Gruppen, genetische Besonderheiten) sollten unter Berücksichtigung der relevanten Leitlinien Note for guidance on studies in support of special populations: geriatrics (CPMP/ICH/379/95) und Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99) durchgeführt werden. Die Ergebnisse sollten in Relation zu Plasmakonzentrations-Wirkungs-/ggf. Toxizitäts-Beziehungen am Menschen unter Berücksichtigung ggf. hierzu vorliegender Ergebnisse aus präklinischen Untersuchen bewertet werden. Mögliche Konsequenzen für die Studienpopulation sowie die in der beantragten klinischen Prüfung vorgesehenen Dosierungen, Dosierungsschemata, Art und Dauer der Anwendung sind unter Berücksichtigung der unter 2.2.7 aufgeführten Punkte a) bis d) darzustellen.
Sofern verfügbar und relevant, sollten auch Informationen aus populationsbezogenen Analysen zur Pharmakokinetik in die Bewertung einbezogen werden.
2.2.9 Pharmakokinetische Interaktionen
In Abhängigkeit von der in der beantragten klinischen Prüfung zu erwartenden Begleitmedikation, der einzuschließenden Studienpopulation und den Ergebnissen der präklinischen Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen sowie unter Berücksichtigung der pharmakokinetischen Eigenschaften des Prüfpräparates können klinische Interaktionsstudien zur Pharmakokinetik erforderlich werden.
Sofern sich aufgrund der Ergebnisse von präklinischen Studien keine Hinweise auf pharmakokinetische Wechselwirkungen ergeben und der aktuelle wissenschaftliche Kenntnisstand solche Interaktionen nicht erwarten lässt, kann in der Regel auf klinische Interaktionsstudien zur Pharmakokinetik verzichtet werden. Falls doch erforderlich, sollten klinische Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen unter Berücksichtigung der Note for guidance on the investigation of drug interactions (CPMP/EWP/560/95) durchgeführt werden.
Die Ergebnisse aller klinischen Prüfungen zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen des Prüfpräparates sollten vorgelegt werden. Klinisch relevante Ergebnisse sind anhand quantitativer Angaben darzustellen.
Die Daten sollten insbesondere hinsichtlich der folgenden Aspekte kritisch diskutiert und bewertet werden:
2.3 Übersicht zur Anwendung am Menschen
2.3.1 Kurze Zusammenfassung
Alle klinischen Prüfungen an gesunden Probanden oder Patienten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sollten entsprechend tabellarisch dargestellt werden. Die Ergebnisse am gesunden Probanden sollten getrennt von denen am Patienten dargestellt werden.
2.3.2 Übersicht zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
Die Übersichten zur Unbedenklichkeit bzw. Wirksamkeit sollten unter Berücksichtigung der zum Zeitpunkt der Antragstellung verfügbaren Informationen zum Prüfpräparat erstellt werden.
Sofern Ergebnisse zur Unbedenklichkeit bzw. Wirksamkeit aus verschiedenen klinischen Prüfungen bzw. Anwendungen außerhalb von klinischen Prüfungen deutlich von einander abweichen oder sich widersprechen, sollten diese Daten kritisch diskutiert und bewertet werden.
2.3.2.1 Übersicht zur Unbedenklichkeit
Die Übersicht zur Unbedenklichkeit sollte in tabellarischen Zusammenfassungen in Abhängigkeit von der Phase der klinischen Prüfung wie unter Abschnitt V - 1.1.1 und Abschnitt V - 1.1.2 dargestellt werden. Für Studien der Phase IV entfällt die Einreichung tabellarischer Zusammenfassungen wie unter Abschnitt V - 1.1.3 dargestellt.
Eine tabellarische Übersicht der häufigen Nebenwirkungen sowie der schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte in Abhängigkeit von den verschiedenen Dosierungen und der Vergleichsmedikation sowie nach Organsystemen und der Angabe des preferred terms unter Verwendung der MedDRA21-Terminologie präsentiert werden. Gegebenenfalls kann auf die jährlichen Sicherheitsberichte verwiesen werden.
Die Bewertung der Daten zur Unbedenklichkeit sollte im Vergleich zu den untersuchten Vergleichsmedikationen (inkl. Placebo) und - sofern angebracht und ausreichende Daten verfügbar sind - unter Berücksichtigung folgender Punkte erfolgen:
2.3.2.2 Übersicht zur Wirksamkeit
Relevante quantitative Angaben zur Wirksamkeit des Prüfpräparates (inklusive untersuchter Vergleichspräparate) sollten, sofern angebracht, unter Angabe folgender Punkte präsentiert und bewertet werden:
Die Bewertung der Wirksamkeit sollte im Hinblick auf die in der klinischen Prüfung vorgesehenen Dosierungen, Dosierungsschemata und betroffene Personen erfolgen.
2.3.3 Bisherige Erfahrungen zur Anwendung am Menschen außerhalb klinischer Prüfungen
Bisherige Erfahrungen zur Anwendung des Prüfpräparates am Menschen außerhalb klinischer Prüfungen sollten nur dargestellt und bewertet werden, sofern sie zusätzliche Erkenntnisse hinsichtlich Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und sonstiger sicherheitsrelevanter Aspekte bezogen auf die vorgelegten Ergebnisse klinischer Prüfungen beinhalten. Umfang, Population, Dosisbereich und Anwendungsdauer sollten kurz beschrieben werden.
| | ENDE | |