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5. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach § 63b Abs. 1 bis 8 des Arzneimittelgesetzes (AMG)

Vom 5. Dezember 2007
(BAnz. Nr. 16a vom 30.01.2008 S. 1)

Die vorliegende Bekanntmachung betrifft die Anzeigepflicht nach § 63b Abs. 1 bis 8 AMG gegenüber dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) entsprechend dem im § 77 AMG definierten Zuständigkeitsbereich für Verdachtsfälle von Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sowie häufigen oder im Einzelfall in erheblichem Umfang beobachteten Missbrauch von Arzneimitteln, die zur Anwendung am Menschen bestimmt sind. Eine Neufassung ist erforderlich zur Umsetzung der durch die Richtlinie 2004/27/EG ¹ fortgeschriebenen Richtlinie 2001/83/EG ² und zur Anpassung an Leitlinien der Europäischen Union (Volume 9a of "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Guidelines an Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use", im Folgenden kurz als Volume 9a bezeichnet)

Die Anforderungen der Verordnung EG/ 726/2004 ³ bzw. 540/95/EG werden berücksichtigt, obwohl diese nicht Gegenstand nationaler Regelungen sind.

Soweit Bezüge zur Europäischen Union hergestellt werden, schließt dies die Staaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR-Staaten, z. Zt. Norwegen, Island, Liechtenstein) sinnentsprechend mit ein.

Die Anzeigepflicht nach § 63b Abs. 1 bis 7 AMG bezieht sich auf national, im dezentralisierten Verfahren oder im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MR-Verfahren) zugelassene Arzneimittel. Sie ist vom Inhaber der Zulassung zu erfüllen. Die Anzeigepflichten nach § 63b Abs. 8 AMG beziehen sich auf Bestimmungen der Verordnung EG/ 726/2004 und sind vom Inhaber der zentralen Zulassung zu erfüllen.

Die Absätze 1 bis 4 des § 63b AMG gelten auch für den Antragsteller im nationalen, dezentralisierten oder MR-Verfahren sowie für den Inhaber einer Registrierung, die Absätze 1 bis 5 im Falle von national, dezentralisiert oder im MR-Verfahren zugelassenen Arzneimitteln auch für den pharmazeutischen Unternehmer, der nicht Inhaber der Zulassung ist. Auf die persönliche Verantwortung des Stufenplanbeauftragten nach § 63a Abs. 1 Satz 3 AMG wird hingewiesen.

Die Erfüllung der Verpflichtungen nach § 63b Abs. 1 bis 5 AMG können durch schriftliche Vereinbarung zwischen dem Inhaber der Zulassung und dem pharmazeutischen Unternehmer, der nicht Inhaber der Zulassung ist, ganz oder teilweise auf den Inhaber der Zulassung übertragen werden (vgl. § 63b Abs. 7 AMG).

Vorbemerkung: Im internationalen Sprachgebrauch wird für den in Deutschland eingeführten Begriff "Nebenwirkung" (englisch: "side effect") der treffendere Begriff "adverse drug reaction" (deutsch: "unerwünschte Arzneimittelwirkung" - UAW) verwendet. Beide Begriffe sind inhaltlich nicht deckungsgleich. Beispielsweise müssen Nebenwirkungen im eigentlichen Wortsinn nicht notwendigerweise unerwünscht sein. Im allgemeinen deutschen Sprachgebrauch, in der deutschen Fassung der Richtlinie 2001/83/EG und in der Definition des AMG (s. u.) wird jedoch weiterhin der Begriff "Nebenwirkung" im Sinne einer "unerwünschten Arzneimittelwirkung" gebraucht, weshalb für die Zwecke der Festlegung von Anzeigepflichten im Rahmen dieser Bekanntmachung die Begriffe "Nebenwirkung" und "unerwünschte Arzneimittelwirkung" synonym verwendet werden.

Nach § 4 Abs. 13 AMG sind Nebenwirkungen schädliche, unbeabsichtigte Reaktionen, die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftreten. Eine ausführlichere Definition befindet sich in der europäischen Richtlinie 2001/83/EG ⁴:

"Nebenwirkung" ist eine Reaktion auf das Arzneimittel, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krankheiten oder für die Wiederherstellung, Korrektur oder Änderung einer physiologischen Funktion verwendet werden.

Eine Nebenwirkung ist ein unerwünschtes Ereignis, bei dem ein Zusammenhang zwischen der aufgetretenen Nebenwirkung und einem oder mehreren angewendeten Arzneimittel/n von einem Angehörigen eines Gesundheitsberufes vermutet wird, Anhaltspunkte, Hinweise oder Argumente vorliegen, die eine Beteiligung des/der Arzneimittel für das Auftreten der Nebenwirkung plausibel erscheinen lassen oder zumindest eine Beteiligung der/des angewendeten Arzneimittel/s daran angenommen wird ⁵. Es ist zu beachten, dass ein Zusammenhang auch mit Hilfsstoffen des Arzneimittels gesehen werden kann. Die gesetzlichen Anzeigepflichten und die Ausführungen dieser Bekanntmachung gelten sinnentsprechend.

Schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen, die bei der Anwendung eines Arzneimittels auftreten, die nicht im Einklang mit den in den Zulassungsbedingungen definierten Anwendungsgebieten und Dosierungen stehen, fallen unter bestimmten Voraussetzungen für die Zwecke der Anzeige nach § 63b AMG ebenfalls unter die Definition der Nebenwirkung. Ein bestimmungsgemäßer Gebrauch liegt z.B. auch dann vor, wenn dieser Gebrauch wissenschaftlich anerkannten Therapiekriterien genügt oder sonst bei den Anwendern verbreitet ist sowie dem Anzeigepflichtigen bekannt ist, ohne dass dieser ihm durch entsprechende Hinweise begegnet ist. Schwerwiegende Nebenwirkungen bei nahe liegendem Fehlgebrauch sollten im Interesse der Arzneimittelsicherheit ebenfalls als Einzelfall angezeigt werden. Davon abzugrenzen ist die missbräuchliche Anwendung (vgl. dazu die Nummer 2.6 sowie 7.4)

Ist eine Zulassung noch nicht erteilt aber beantragt, so ist der Ausgangspunkt für die Ermittlung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs der jeweils vom Antragsteller vorgesehene Gebrauch.

Die mangelnde Wirksamkeit eines Arzneimittels erfüllt nicht die Definition einer Nebenwirkung. Ist anzunehmen, dass sie auf einer Wechselwirkung zwischen dem betrachteten Arzneimittel mit anderen Mitteln beruht, sollte sie als solche angezeigt werden. Berichte über mangelnde Wirksamkeit sollen beim Anzeigepflichtigen dokumentiert und erforderlichenfalls weiter abgeklärt werden. Diese Regelung gilt nicht im Zusammenhang mit der Anwendung von Impfstoffen, fraktionierten Plasmaprodukten, Blut- und Blutkomponenten, und gentechnisch hergestellten Gerinnungsfaktorenkonzentraten. In diesen Zusammenhängen sollen Verdachtsfälle als Einzelfälle angezeigt werden (vgl. Nummer 7.2 Anzeigepflichten in besonderen Situationen; mangelnde Wirksamkeit).

Unerwünschte Ereignisse, für die aus pharmakologischen Gründen oder aufgrund der zeitlichen Abfolge zwischen dem Medikationsbeginn sowie der Medikationsdauer und ihrem Auftreten ein Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel nachweislich auszuschließen ist, sind keine Nebenwirkungen.

Auch schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen, die evident andere - innere oder äußere - Ursachen als die Gabe eines bestimmten Medikamentes haben, erfüllen nicht die Definition einer Nebenwirkung dieses Arzneimittels. Dazu gehören z.B. Symptome, die eindeutig Ausdruck der Grund- oder Begleiterkrankung des Patienten einschließlich deren Fortschreitens sind (vgl. auch Nummer 7.2 mangelnde Wirksamkeit). Bei Verschlimmerung der Krankheitssymptome soll die Möglichkeit einer Ähnlichkeit von Krankheitssymptomatik und Nebenwirkung bzw. die Möglichkeit der Verschlechterung der Grunderkrankung durch die Anwendung des/der Arzneimittel sorgfältig geprüft werden und im Zweifel von einer Nebenwirkung ausgegangen werden.

Unerwünschte Ereignisse durch äußere Einwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung eines Arzneimittels stehen, z.B. Verletzungen oder Unfälle, erfüllen nur dann die Definition einer Nebenwirkung, wenn die Anwendung des Arzneimittels im Verdacht steht, das Auftreten dieses Ereignisses begünstigt zu haben (z.B. Verkehrsunfall nach Anwendung eines Sedativums). Neben der Tatsache eines solchen Ereignisses sollten möglichst auch die Nebenwirkungen des Patienten angegeben werden, die die Entstehung dieses Ereignisses begünstigt haben.

Es sollte auch beachtet werden, dass die Angabe "Tod" zur Beschreibung der Nebenwirkung in der Regel nicht ausreicht. Der Tod ist eines der Kriterien zur Charakterisierung einer Nebenwirkung als schwerwiegend (s. u.) und kann somit die Folge bzw. der Ausgang eines Krankheitsgeschehens sein, dem eine Nebenwirkung zugrunde gelegen hat. Die näheren Umstände der tödlich verlaufenden Nebenwirkung sowie ein etwaiger Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels sollen sorgfältig recherchiert werden. Falls die Todesursache unbekannt ist und trotz sorgfältiger Nachforschungen unbekannt bleibt, kann der Ausdruck "unerklärbarer Tod" ("unexplained death") oder ggf. "plötzlicher unerwarteter Tod" ("sudden unexpected death") verwendet werden, um das Geschehen zu beschreiben.

Nach § 4 Abs. 13 AMG ist eine Nebenwirkung für Arzneimittel, die zur Anwendung am Menschen bestimmt sind, als "schwerwiegend" ⁶, einzustufen, wenn sie tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie bzw. einen Geburtsfehler darstellt.

Der Begriff "lebensbedrohlich" bezieht sich auf eine Nebenwirkung, die für den Patienten zum Zeitpunkt der Reaktion ein tödliches Risiko ausmacht. Er bezieht sich nicht auf eine Reaktion, die hypothetisch zum Tode (ihren könnte, wenn sie sich zu einem höheren Schweregrad fortentwickelt und u. U. zu Komplikationen geführt hätte.

Danach wird die Schwere einer Nebenwirkung weitgehend durch die Folge des Krankheitsgeschehens bestimmt. Bei Zweifeln bezüglich des Erfordernisses einer stationären Behandlung sollte die Einstufung der Nebenwirkung als "schwerwiegend" dann erfolgen, wenn eine stationäre Behandlung des Patienten aufgrund einer aufgetretenen Nebenwirkung tatsächlich stattgefunden hat. In der Regel zählt als stationäre Aufnahme ein Krankenhausaufenthalt, der eine Übernachtung einschließt.

Die Vorstellung eines Patienten in der Notaufnahme (engl. "emergency room", "casualty center", "health care center") allein ohne nachfolgende stationäre Aufnahme erfüllt das Kriterium "Hospitalisierung" noch nicht. In diesem Zusammenhang ist jedoch zu prüfen, ob ggf. andere der vorgenannten Kriterien die Einstufung der Nebenwirkung als "schwerwiegend" oder zumindest medizinisch bedeutsam (s. u.) rechtfertigen.

Stationäre Einweisungen aus rein diagnostischen Gründen, routinemäßigen Kontrolluntersuchungen oder geplanten operativen Eingriffen und aus sozialer Indikation stellen keine Hospitalisierung im Sinne des Begriffes "schwerwiegend" dar. Dies gilt auch für Hospitalisierungen aufgrund sog. "noncompliance" von Patienten, die zur Behandlung der Grunderkrankung stationär eingewiesen werden. Die Ursache der "noncompliance" ist ggf. zu recherchieren und im Hinblick auf das Vorliegen einer Nebenwirkung zu überprüfen, die dann ggf. anzeigepflichtig sein kann.

Die "Guidance and Procedures for Marketing Authorisation Holders"⁷ empfiehlt in Anlehnung an die entsprechende CPMP/ICH-Guidelines^{8 9} darüber hinaus, medizinisch bedeutsame Nebenwirkungen als "schwerwiegend" einzustufen. Das sind solche, die nicht sofort tödlich oder lebensbedrohlich sein oder zu einer stationären Behandlung führen müssen, aber den Patienten erheblich beeinträchtigen können. Medizinisch bedeutsam sind Nebenwirkungen auch dann, wenn sie eine Intervention/Behandlung zur Verhinderung eines Zustandes erfordern, der den in der Definition "schwerwiegende Nebenwirkung" genannten Kriterien entspricht.

Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen "deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Packungsbeilage des Arzneimittels abweichen" (vgl. § 4 Abs. 13 AMG).

Synonym wird in diesem Zusammenhang der Begriff "unbekannt" verwendet, im englischen Sprachgebrauch finden hierfür die Begriffe "unexpected" bzw. "unlabelled" Verwendung.

Ergänzend zur Packungsbeilage nach § 11 AMG sind die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels "Summary of Product Characteristics (SPC)" im Bereich der Europäischen Union für zentral zugelassene Arzneimittel und die nationale Fachinformation nach § 11a AMG in den entsprechenden Abschnitten als Referenzdokument zu nennen. Die SPC bzw. die nationale Gebrauchs- und Fachinformation dient als Referenzdokument zur Klassifizierung einer Nebenwirkung als "unerwartet" im Hinblick auf die Erfüllung der Anzeigepflichten zu Einzelfällen von Nebenwirkungen. Sie ist nicht gleichzusetzen mit der "Company Core Safety Information" (siehe Nummer 8.1.1), welche als Referenzdokument im Zusammenhang mit der Erstellung "periodischer Berichte" (siehe Nummer 8) Verwendung findet.

Nebenwirkungen, von denen es in der SPC bzw. Gebrauchs- und Fachinformation lediglich heißt, sie seien in der Arzneimittelgruppe aufgetreten, jedoch nicht direkt als im Zusammenhang mit der Anwendung des betroffenen Arzneimittels aufgetreten (englisch: "classlabelling") , fallen ebenfalls unter die Definition "unerwartete Nebenwirkung".

Eine Nebenwirkung mit tödlichem Ausgang gilt generell als "unbekannt", es sei denn, der mögliche tödliche Ausgang wird explizit in der SPC bzw. der Gebrauchs- und Fachinformation genannt ¹⁰.

Wenn Unklarheiten bestehen, ob die Nebenwirkung als bekannt oder unbekannt einzustufen ist, sollte im Zweifel von einer "unbekannten" Nebenwirkung ausgegangen werden.

Ein "unerwünschtes Ereignis ¹¹ ist jedes schädliche Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung eines Arzneimittels widerfährt, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dieser Behandlung vermutet worden ist oder ob ein bestimmungsgemäßer Gebrauch vorliegt.

Zur Abgrenzung des unerwünschten Ereignisses von der Nebenwirkung vgl. Nummer 2.1. Unerwünschte Ereignisse, bei welchen der Meldende, sofern dieser Angehöriger eines Gesundheitsberufes ist, keinen kausalen Zusammenhang vermutet, sind nicht Gegenstand der Anzeigepflichten gegenüber der Bundesoberbehörde.

Die Beeinflussung der pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arzneimittels durch gleichzeitige oder in engem zeitlichen Zusammenhang stehende Gabe eines anderen Stoffes wird als Wechselwirkung bezeichnet.

Bei bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Mitteln ist entsprechend der Anzeige von Nebenwirkungen zu verfahren (vgl. § 4 Abs. 13 AMG).

Zur Anzeige des Wirkungsverlustes aufgrund einer Wechselwirkung vgl. Nummer 7.2: Mangelnde Wirksamkeit

"Missbrauch" ¹² eines Arzneimittels ist die absichtliche, dauerhafte oder sporadische, übermäßige Verwendung von Arzneimitteln mit körperlichen oder psychologischen Schäden als Folge.

Der Missbrauch gemäß dieser Definition ist anzeigepflichtig. Die Art der aufgetretenen Schädigung ist mitzuteilen. Zur Verfahrensweise bezüglich akzidenteller oder absichtlicher Überdosierungen (z.B. im Rahmen von Suiziden oder Suizidversuchen) wird auf Nummer 7.4 verwiesen.

Im Rahmen der Berichterstattung über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen von Arzneimitteln zählen zu den Angehörigen der Gesundheitsberufe

(4) durch die Gabe des Arzneimittels verursacht wurde und sie daher als Nebenwirkung des Arzneimittels einstuft.

Wird diese Vermutung dem pharmazeutischen Unternehmer gegenüber spontan (vgl. Nummer 3.1.1 Spontanbericht) zum Ausdruck gebracht, ist von einem Verdachtsfall einer Nebenwirkung auszugehen, auch dann, wenn der Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang nicht explizit geäußert wird.¹⁴

Bei Berichten aus anderen Quellen, wie z.B. von Patienten, Rechtsanwälten, Verwandten oder Freunden des Patienten (im englischen oft auch als "consumer reports" bezeichnet), sollte der geschilderte Sachverhalt durch einen Arzt, der an der Behandlung des Patienten beteiligt war, bestätigt und erforderlichenfalls inhaltlich ergänzt werden. Eine solche inhaltliche Bestätigung und Ergänzung durch einen Arzt sollte nach Möglichkeit auch bei Berichten erfolgen, die von Angehörigen der Gesundheitsberufe ohne ärztliche Qualifikation stammen.

Liegt eine ärztliche Bestätigung des Sachverhaltes vor und wird auch der Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen dem unerwünschten Ereignis und der Anwendung des Arzneimittels bestätigt, so ist der Bericht ab diesem Zeitpunkt zu behandeln, als ob er von Anfang an durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes berichtet worden wäre. Die Frist zur Anzeige beginnt aber auch in diesen Fällen mit dem Datum der Kenntnis (entspricht Tag 0) einer vermuteten schwerwiegenden UAW (vgl. Nummer 5.1), auch wenn eine ärztliche Bestätigung zu diesem Zeitpunkt noch nicht vorliegt.

Ist eine weitere Abklärung nicht möglich, kann sich aus solchen Mitteilungen bei hinreichend aussagekräftigen Angaben oder aufgrund der fachlichen Beurteilung des Berichtes durch den Stufenplanbeauftragten bzw. durch die "qualified person" nach EU-Regularien dennoch ein anzeigepflichtiger Verdachtsfall ergeben.

Beim erforderlichen zeitlichen Zusammenhang ist zu bedenken, dass der Verdacht auf eine Nebenwirkung nicht nur zeitnah mit der Gabe eines Arzneimittels auftreten kann, sondern je nach den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels und der Art des unerwünschten Ereignisses u. U. erst lange Zeit danach.

Ausgeschlossen als Verdachtsfall von Nebenwirkungen sind Symptome, die nachweislich in gleicher oder stärkerer Intensität vor der Verabreichung des Arzneimittels auftraten und solche, bei denen sich herausgestellt hat" dass das genannte Arzneimittel nachweislich nicht angewendet wurde.

Wenn ein Angehöriger eines Gesundheitsberufes - idealerweise mit ärztlicher Qualifikation - initial ausdrücklich keinen kausalen Zusammenhang zwischen einem unerwünschten Ereignis und dem/den angewendeten Arzneimittel/n vermutet, so liegt kein anzeigepflichtiger Verdachtsfall vor¹⁵. Dies betrifft auch Fälle, bei denen das Ereignis initial spontan berichtet wurde und dabei der Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang explizit verneint wird. Die Bundesbehörde erwartet in diesem Zusammenhang, dass keine suggestive Befragung des Berichtenden stattfindet.

Davon abzugrenzen sind Berichte, bei denen ein Angehöriger eines Gesundheitsberufes erst im Verlauf der weiteren Abklärung seine Meinung in Bezug auf den Kausalzusammenhang zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem/den angewendeten Arzneimittel/n ändert und beispielsweise keinen Kausalzusammenhang mehr zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem/den angewendeten Arzneimitteln vermutet. Diese Berichte sind weiterhin als Verdachtsfälle von Nebenwirkungen anzusehen und nach den in den Nummern 5 und 6 genannten Kriterien anzeigepflichtig (vgl. Volume 9a of "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use, Part III" Tabelle III.6.A Beispiel 10). Die Gründe für die Änderung des durch den Berichtenden initial ausgesprochenen Verdachts sollen dargestellt werden.

Bei unterschiedlichen Einschätzungen mehrerer Berichtender mit ärztlichen und nichtärztlichen Qualifikationen ist die ärztliche Einschätzung maßgebend. Bei unterschiedlichen ärztlichen Meinungen hinsichtlich des Kausalzusammenhanges ist im Zweifel von einem Verdachtsfall einer unerwünschten Arzneimittelwirkung auszugehen. Vermutet der nach dem Arzneimittelgesetz Anzeigepflichtige aufgrund seiner Bewertung, aber entgegen der Einschätzung des/der Berichtenden, dennoch einen kausalen Zusammenhang, so ist auch hier die Voraussetzung für einen Verdachtsfall erfüllt.

Die Einzelfalldokumentation einer schwerwiegenden Nebenwirkung oder eines beobachteten erheblichen Missbrauchs ist der zuständigen Bundesoberbehörde unter bestimmten Voraussetzungen (siehe Nummer 5) unverzüglich, spätestens aber 15 Tage nach Erhalt (vgl. Nummern 2.8 und 5.1 bezügl. des Beginns der Frist zur Anzeige) vorzulegen. Solche Berichte werden als 15-Tage-Berichte bezeichnet ¹⁶(engl. "expedited reports").

3 Informationsquellen für anzeigepflichtige Verdachtsfälle von Nebenwirkungen

Unter "Spontanbericht" ¹⁷ wird ein Bericht an einen pharmazeutischen Unternehmer, eine Behörde oder eine andere Organisation verstanden, der nicht aus einer Studie oder einer systematisierten Datensammlung stammt und der eine oder mehrere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei einem Patienten beschreibt, der ein oder mehrere Arzneimittel angewendet hat.

Sogenannte stimulierte Berichte, z.B. als Folge von Berichten in den Medien, Rote Hand Briefen, nicht systematisierten Gesprächen zwischen Vertretern von pharmazeutischen Unternehmern und Angehörigen der Gesundheitsberufe, gelten als Spontanberichte. ¹⁸

Einzelfälle, die in der relevanten wissenschaftlichen Literatur weltweit publiziert worden sind, sollen substanzbezogen angezeigt werden, sofern die Art der Anwendung und die Anwendungsgebiete der Substanz dem Arzneimittel des Anzeigepflichtigen vergleichbar sind. Darunter fallen ggf. auch Abstracts. Unter Umständen muss mit Nebenwirkungsfällen, die in Manuskripten beschrieben wurden und die dem Anzeigepflichtigen zugänglich sind, ebenso verfahren werden.

Sofern ein oder mehrere Warenzeichen angegeben worden sind, sollte dieser Bericht nur durch den/die für diese/s Warenzeichen zuständige/n pharmazeutischen Unternehmer angezeigt werden. Falls kein Warenzeichen benannt ist, ist im Hinblick auf die Anzeigepflicht lediglich maßgebend, ob der Anzeigepflichtige ein Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff in Verkehr bringt. Allerdings muss ein pharmazeutischer Unternehmer nur dann davon ausgehen, dass sein Warenzeichen betroffen ist, wenn die Zuständigkeit nicht durch die Angabe des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffkombination, der Darreichungsform oder der Art der Anwendung ausgeschlossen werden kann. Ferner kann die Zuständigkeit dann ausgeschlossen werden, wenn er im Land des Auftretens der UAW kein entsprechendes Arzneimittel in Verkehr bringt

Die 15-Tage-Frist beginnt für solche Fallberichte mit dem Tag, an dem der Inhaber der Zulassung Kenntnis von einer diesbezüglichen Publikation oder Arbeit erlangt. Die Bundesoberbehörde erwartet entsprechend der Empfehlung im Volume 9a, dass mindestens eine, erforderlichenfalls mehrere, relevante Literaturdatenbanken mindestens einmal wöchentlich auf entsprechende Publikationen hin überprüft werden.

Es ist zu beachten, dass von in der Literatur publizierten Kasuistiken nur solche anzeigepflichtig sind, bei denen der Autor des Artikels für die geschilderte Nebenwirkung den Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit dem/den angewendeten Arzneimittel/n äußert. Die bloße Nennung einer Substanz oder eines Warenzeichen in einem publizierten Artikel reicht als Grund für die Anzeige nicht aus.

Die Kriterien für die Abgrenzung der Nebenwirkung vom unerwünschten Ereignis sowie für das Vorliegen eines Verdachtsfalls gelten auch bei Literaturberichten. Dies gilt auch für die Erfüllung der Minimalkriterien für eine Anzeige. Diese Vorgabe bedeutet auch, dass die Informationen für jeden identifizierbaren Patienten separat aufzubereiten sind (getrennte Berichtsbögen und Fallnummern) und bei summarischen Angaben (z.B. "zwei Patienten ...." oder "mehrere Patienten ....") ggf. durch Nachfrage für jeden Patienten ermittelt werden sollen. Anzuzeigen sind solche Berichte unter Beachtung der für eine Anzeige erforderlichen Minimalkriterien (vgl. Nummer 4.1).

Im Hinblick auf die regionale Zuordnung eines Verdachtsfalles aus der Literatur ist das Land des Auftretens der Nebenwirkung maßgebend. Ist dieses Land nicht erkennbar, so wird die regionale Zuordnung anhand des Landes des Erstautors bestimmt.

Seitens der Bundesoberbehörden wird die Zusammenarbeit von Anzeigepflichtigen im Hinblick auf die Erfüllung der Meldepflichten bei Literaturberichten befürwortet, insbesondere bei Arzneimitteln, die gleiche Wirkstoffe enthalten. Auf die Möglichkeit der Übertragung der Anzeigepflichten vom pharmazeutischen Unternehmer auf den Inhaber der Zulassung wird hingewiesen (vgl. § 63b Abs. 7 AMG). In anderen Konstellationen wird eine Zusammenarbeit ebenfalls befürwortet; die formale Verantwortung für die Erfüllung der Anzeigepflichten verbleibt aber bei dem nach § 63b AMG Anzeigepflichtigen, unabhängig davon, welche Vereinbarungen zwischen den Beteiligten getroffen worden sind.

Das Internet ist ein Kommunikationsmedium, das zunehmend von vielen Unternehmen in unterschiedlicher Weise genutzt wird und auch der Kommunikation mit Angehörigen der Gesundheitsberufe oder mit Patienten dient. Die Bundesoberbehörde erwartet nicht, dass der Inhaber der Zulassung systematisch und in regelmäßigen Zeitabständen im Internet nach Berichten über Nebenwirkungen sucht. Sollten dem Anzeigepflichtigen allerdings Berichte über Nebenwirkungen durch das Internet bekannt werden, sei es durch eigene Recherche oder über Webseiten in dessen Verantwortung oder Management, so sind diese nach den gleichen Kriterien, wie sie für Berichte aus anderen Quellen gelten, anzeigepflichtig.

Als Einzelfälle anzeigepflichtig sind Berichte schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, sofern diese dem Anzeigepflichtigen von Überwachungsbehörden außerhalb der Europäischen Union unter Angabe seines Warenzeichens zur Kenntnis gebracht werden. Berichte von Überwachungsbehörden innerhalb der EU sind dann anzeigepflichtig, wenn Deutschland die Funktion als RMS ausübt und diese Berichte dem Anzeigepflichtigen unter Angabe seines Warenzeichens zur Kenntnis gebracht werden. ¹⁹

Wenn der Anzeigepflichtige mit einem anderen Unternehmen oder einer anderen Institution - in welcher vertraglichen Form auch immer, z.B. zum Zwecke der Forschung, des Marketings oder des Vertriebs, zusammenarbeitet, so beginnt die 15-Tage-Frist bei Vorliegen der Minimalkriterien beim Anzeigepflichtigen ²⁰. Es wird jedoch seitens der Bundesoberbehörde erwartet, dass zwischen den Vertragspartnern detaillierte Absprachen und Ablaufpläne über den gegenseitigen unverzüglichen Austausch von Informationen über Arzneimittelbedingte Risiken vorliegen. Es soll angestrebt werden, dass die 15-Tage-Frist auch dann eingehalten wird, wenn die erste Information zunächst bei einem Vertragspartner des Anzeigepflichtigen eingeht. Der zeitnahe Informationsaustausch sollte vertraglich und durch geeignete schriftliche Verfahrensanweisungen für die in den beteiligten Unternehmen Handelnden festgelegt werden.

Bei einem Wechsel des Antragstellers oder des Inhabers der Zulassung ist sicherzustellen, dass dem Anzeigepflichtigen nach § 63b AMG alle Verdachtsfälle von Arzneimittelrisiken übermittelt oder zur Kenntnis gebracht und zugänglich gemacht werden, die seinem Rechtsvorgänger bekannt geworden sind oder auch noch nach dem Wechsel bekannt werden.

3.2 Berichte aus systematisierten Datenerhebungen ("Solicited Reports") ²¹

Als "Solicited Reports" bezeichnet man Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus organisierten Projekten zur Sammlung von Daten, z.B. pharmakoepidemiologischen Studien (einschließlich Anwendungsbeobachtungen), Surveys, Registern, Programmen zur Patientenbetreuung und -versorgung. Diese Berichte werden nicht als Spontanberichte angesehen und bedürfen daher vor ihrer Anzeige einer Kausalitätsbeurteilung durch den Anzeigepflichtigen. Wenn bei Berichten dieser Art über unerwünschte Ereignisse berichtet wird und der Verdacht auf einen Kausalzusammenhang zu den angewendeten Arzneimitteln durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes, idealerweise mit ärztlicher Qualifikation, explizit geäußert wird oder wenn der Anzeigepflichtige selbst einen Kausalzusammenhang zwischen den Ereignissen und den angewendeten Arzneimitteln vermutet, so sind die Kriterien für einen Verdachtsfall unerwünschter Arzneimittelwirkungen erfüllt und Anzeigepflichten nach den u. a. Kriterien zu erfüllen.

3.2.1 Studien nach der Zulassung ("Post-Authorisation Study" und "Post-Authorisation Safety Study")

Als "Post-Authorisation Study" ²² wird jede Studie definiert, bei der die Anwendung des Arzneimittels in dem durch die Zulassungsbedingungen gesetzten Rahmen erfolgt.

Eine "Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorisation Safety Study ²³)" ist eine pharmakoepidemiologische Studie oder klinische Prüfung gemäß den Bestimmungen der Zulassung mit dem Ziel, eine Gesundheitsgefahr im Zusammenhang mit einem zugelassenen Arzneimittel festzustellen oder quantitativ zu beschreiben.

Im Volume 9a (Guidance and Procedures for Marketing Authorisation Holders), ist ergänzend dargestellt, dass jede Studie, bei der die Anzahl der eingeschlossenen Patienten einen bedeutenden Beitrag zur Kenntnis über das Risikoprofil des Arzneimittels beiträgt, unter die Definition einer "Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung" fällt. Für die Zwecke der Anzeige von Nebenwirkungen fallen Berichte aus "Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung" unter das Regelwerk des § 63b AMG.

Ebenso unter die Anzeigepflicht nach § 63b AMG fallen Berichte aus einer "nichtinterventionellen Prüfung" nach der Richtlinie 2001/20/EG: Diese ist definiert als eine Untersuchung, in deren Rahmen die betreffenden Arzneimittel auf übliche Weise unter den in der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannten Bedingungen verordnet werden. Die Anwendung einer bestimmten Behandlungsstrategie auf den Patienten wird nicht im voraus in einem Prüfplan festgelegt, sie fällt unter die übliche Praxis, und die Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels ist klar von der Entscheidung getrennt, einen Patienten in eine Untersuchung einzubeziehen. Auf die Patienten darf kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren Anwendung finden, und zur Analyse der gesammelten Daten werden epidemiologische Methoden angewandt. Sowohl die Richtlinie 2001/20/EG als auch die Rechtsverordnung nach § 42 AMG beziehen die "nichtinterventionelle Prüfung" ausdrücklich nicht mit ein.

Es ist zu beachten, dass für die Anzeige schwerwiegender Nebenwirkungen und die Vorlage periodischer Berichte alle Fallberichte aus systematischen Datenerhebungen entsprechend der unten genannten Kriterien zu berücksichtigen sind, die dem Anzeigepflichtigen zur Kenntnis gebracht worden sind.

Eine ausführliche Übersicht über die verschiedenen epidemiologischen Methoden im Zusammenhang mit "Post-Authorisation Safety Studies" ist in Part I Nr. 7 des Volume 9a zu finden.

Die folgenden Informationen gelten als Minimalkriterien einer Einzelfalldokumentation:

Die Identifizierbarkeit des Patienten bedeutet, dass eine der Angaben aus der nachfolgenden Aufzählung ausreichend ist ²⁴:

Für die Identifizierbarkeit der Meldequelle ist eine der Angaben aus der nachfolgenden Aufzählung ausreichend:

Bestehen Unklarheiten bei der Identifizierbarkeit des Fertigarzneimittels, ist hilfsweise die Angabe des(r) wirksamen Bestandteile(s) ausreichend. Für Arzneimittel, die der staatlichen Chargenprüfung unterliegen, sollte auch die Chargenbezeichnung auf dem Meldebogen dokumentiert werden. In Fallberichten zu Arzneimitteln, die nicht im Geltungsbereich des AMG zugelassen sind, sollten alle Arzneimittelnamen (verdächtigte Medikation und Komedikation) durch die Angabe der Wirkstoffe ergänzt werden, da sich die Fertigarzneimittel in verschiedenen Ländern mit gleicher Bezeichnung bei unterschiedlicher Zusammensetzung oder umgekehrt im Verkehr befinden können.

Bei Studien oder klinischen Prüfungen, die hinsichtlich des verabreichten Arzneimittels oder der verwendeten Prüfsubstanz blind durchgeführt werden, muss die Entblindung der Medikation im Einzelfall einer Nebenwirkungsanzeige vorausgegangen und das Ergebnis der Entblindung dem Anzeigepflichtigen bekannt sein ²⁵. Die Kenntnis des/der angewendeten Arzneimittel/s gehört zu den vier Minimalkriterien, die vor einer Anzeige erfüllt sein müssen.

Bei schwerwiegenden unerwarteten Verdachtsfällen von Nebenwirkungen (SUSAR) aus klinischen Prüfungen muss stets eine Entblindung vorgenommenen werden.

Anzeigepflichten gegenüber der/den Ethikkommission/en entsprechend der Verordnung nach § 42 AMG bleiben von dieser Regelung unberührt.

Anzeigen von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen und erheblichem Missbrauch von Arzneimitteln sind in deutscher oder englischer Sprache zu erstatten.

Die Übersendung von Einzelfällen erfolgt durch die Anzeigepflichtigen in der Regel elektronisch entsprechend der Vorgaben der Verordnung über die elektronische Anzeige von Nebenwirkungen bei Arzneimitteln (AMG-Anzeigeverordnung AMG-AV) ²⁶. Im Volume 9a, ergänzt um die EMEA Guidelines EIVIEA/115735/2004 ²⁷ und EMEA/H/20665/04 ²⁸ sind ausführliche Beschreibungen sowohl zum Inhalt wie auch zum Format der elektronischen Übermittlung enthalten, auf die an dieser Stelle verwiesen wird. Ergänzende Hinweise zur Übermittlung von Einzelfällen an das BfArM sind der Anlage zu dieser Bekanntmachung (Hinweise und Erläuterungen zur elektronischen Übermittlung von Berichten zu UAW an das BfArM) zu entnehmen.

Die oben genannte Guidelines zur elektronischen Übermittlung berücksichtigen eine Reihe sogenannter strukturierter Datenfelder gemäß der international verabredeten Spezifikationen ²⁹. Die Bundesoberbehörden erwarten zur Erfüllung der Anzeigepflichten, dass diese auf der Basis der vorhandenen Informationen zum Einzelfall so vollständig wie möglich ausgefüllt sind. Dies bedeutet, dass in der Regel mehr als nur die Felder bezügl. der Minimalkriterien oder der für elektronische Übermittlung zwingend vorgeschriebenen Felder (sogenannte "mandatory fields") in codierter Form bereitgestellt werden müssen.

Die Vorlage der Unterlagen soll unabhängig davon, ob die Anzeige elektronisch oder in Papierform erfolgt, durch eine textuelle Fallbeschreibung ergänzt werden ("case narrative" ³⁰), wobei die medizinisch relevanten Informationen vollständig und der Information des Berichtenden entsprechend wiedergegeben werden sollen. Der "case narrative" wird in deutsch oder englisch akzeptiert. Ergänzende Anmerkungen des Anzeigepflichtigen, die zum Verständnis der Zusammenhänge notwendig sind, sollen entsprechend gekennzeichnet werden.

Interpretationen der dargestellten Sachverhalte durch den Anzeigepflichtigen sollen erst in der bewertenden Stellungnahme vorgenommen werden. Derartige Interpretationen und die bewertende Stellungnahme sollen bei elektronischer Übermittlung im ICH E2BFeld B.5.4. "sender's comment" und - soweit geeignet - im ICH E2BFeld B.4.k.18 "Relatedness of drug to reaction(s)/event(s)" eingetragen werden.

Falls zur Erfüllung der Anzeigepflichten erforderlich, auch wenn im Falle der elektronischen Übermittlung die vorhandenen relevanten Informationen nicht bzw. nicht hinreichend vollständig in die entsprechenden Datenfelder gemäß der E2B-Spezifikation eingetragen werden können, sind Einzelfalldokumentationen durch Beifügen von schriftlichen Belegen (z.B. ärztliche Befunde, die ärztliche Dokumentation des Krankheits- und Therapieverlaufes u. Ä.) zu ergänzen.

Bei der Anzeige publizierter Einzelfälle aus der wissenschaftlichen Literatur ist die Vorlage einer Kopie der Publikation oder deren Übersetzung nicht regelmäßig erforderlich. Die Bundesoberbehörden behalten sich aber vor, Kopien oder Übersetzungen im Einzelfall anzufordern, Notizen, Protokolle und die firmeneigenen Prüfbögen aus Studien sowie der Schriftwechsel über die Bemühungen, ärztliche Unterlagen zu erhalten, gehören nicht zu den vorzulegenden Unterlagen und sollten mit den Originalen der Initialmeldung nur nach besonderer Aufforderung vorgelegt werden.

Zur Einzelfalldokumentation gehören für die Verdachtsfälle aus Deutschland auch die Mitteilung von Name und Anschrift des Meldenden unter Beachtung der datenschutzrechtlichen Bestimmungen.

Ist der Berichtende ein Angehöriger eines Gesundheitsberufes, so sollte dessen Einverständnis zur Weitergabe dieser Information an die Behörde eingeholt werden. Auch Berichte aus anderen Meldequellen sollten möglichst den Namen und die Anschrift des/der behandelnden Arztes/Ärzte umfassen.

Sofern die Meldung nicht elektronisch erfolgt, sollen für die Übersendung von Einzelfallberichten über schwerwiegende Nebenwirkungen (15-Tage-Berichte) an die zuständige Bundesoberbehörde in Papierform die Bögen des BfArM 643 oder des PEI bzw. das CIOMS-Formular (siehe Anlage) verwendet werden. Auch im Falle von publizierten Einzelfällen aus der wissenschaftlichen Literatur sollen die relevanten Informationen in einem der oben genannten Berichtsformulare aufbereitet werden. Der Berichtsbogen ermöglicht oft nur einen Überblick über den Fallbericht. Der zuständigen Bundesoberbehörde sind daher nach § 63b Abs. 4 AMG auch alle weiteren zur Beurteilung des Verdachtsfalles vorliegenden Unterlagen vorzulegen, d. h. die Dokumentation zu 15-Tage-Berichten soll auch hier so vollständig wie möglich sein.

Medizinisch relevante Informationen, die nach bereits erfolgter Initialmeldung beim Anzeigepflichtigen eingehen, sollen unverzüglich nachgereicht werden, ggf. mit einer Neubewertung des Falles. Die 15-Tage-Frist ab Erhalt der Information durch den Anzeigepflichtigen sollte auch hier zur Anwendung kommen. ³¹

Im Zusammenhang mit Angaben zur Dosierung sollen bei pflanzlichen Arzneimitteln auch Informationen dazu gegeben werden, auf welche Bestandteile sich diese Angaben beziehen (Droge/Extrakt/Inhaltsstoff). Bei pflanzlichen Zubereitungen (z.B. Extrakten) sollen so weit möglich auch Angaben zum Ausgangsmaterial (Pflanze bzw. zum Pflanzenteil), zum Mengenverhältnis zwischen Droge und Extrakt, zum Auszugsmittel, zur Konzentration sowie zur Art des Extrakts (z.B. Trockenextrakt, Fluidextrakt, Dickextrakt, Tinktur, ätherisches Öl) gemacht werden. Diese Angaben sollen ggf. im "case narrative" dargestellt werden.

Die Anzeigepflicht nach § 63b Abs. 1 bis 7 AMG ist nur dann vollständig erfüllt, wenn der zuständigen Bundesoberbehörde neben der Vorlage der Unterlagen nach Nummer 4.3 auch eine wissenschaftliche Bewertung zum frühestmöglichen Zeitpunkt vorgelegt wird. Bei der elektronischen Meldung erfolgt die Bewertung des Anzeigepflichtigen in den Datenfeldern "sendercomment" (ICH E2B Abschnitt B.5.4), ggf. ergänzt um die Angaben im Abschnitt "drugreactionrelatedness" (ICH E2B Abschnitt B.4.k.18)

Zur Kausalitätsbewertung im Einzelfall sollen die Kriterien angegeben werden, die ihr zugrunde liegen. Es wird empfohlen, die Bewertungskriterien des Uppsala Monitoring Centre (UMC) der WHO ³² zu verwenden.

In Volume 9a wird der Notwendigkeit der fortlaufenden Nutzen-Risiko-Beurteilung für das betroffene Arzneimittel durch den Inhaber der Zulassung in verschiedenen Zusammenhängen besondere Bedeutung beigemessen. Im Sinne der Arzneimittelsicherheit empfehlen die Bundesoberbehörden daher die Vorlage von Einzelfallbewertungen im Zusammenhang mit der Anzeige von Verdachtsfällen schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen auch bei zentral zugelassenen Arzneimitteln, wenngleich diese in der Verordnung EG/ 726/2004 nicht explizit gefordert wird.

4.5 Anzeigepflichten bei Änderung des Standes der wissenschaftlichen Erkenntnis

Unberührt von Anzeige- und Bewertungspflichten im Einzelfall bleibt die Pflicht des Antragstellers bzw. des Inhabers der Zulassung, bei Änderung des Standes der wissenschaftlichen Erkenntnis eine Anzeige nach § 29 Abs. 1 Satz 1 AMG zu erstatten.

Der Inhaber der Zulassung bzw. Antragsteller ist darüber hinaus verpflichtet, dem Reference-Member-State und allen anderen Mitgliedstaaten, in denen eine entsprechende Zulassung bzw. ein Zulassungsantrag vorliegt, Erkenntnisse mitzuteilen, die das Nutzen-Risiko/Verhältnis beeinflussen ³³.

Die Verpflichtung des Antragstellers bzw. Inhabers der Zulassung dem Rapporteur, dem Co-Rapporteur und der EMEA Erkenntnisse mitzuteilen, die das Nutzen/Risiko-Verhältnis eines Arzneimittels mit zentraler Zulassung bzw. zentral beantragter Zulassung beeinflussen, bleibt ebenso unberührt ³⁴.

5 Anzeigepflichten zu Einzelfällen schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Die hier dargestellten Anzeigepflichten beziehen sich auf den Umgang mit Verdachtsfällen von Nebenwirkungen (siehe Nummer 2.8) oder erheblichem Missbrauch, wenn durch ihn die Gesundheit unmittelbar gefährdet werden kann. Sie gelten nicht für unerwünschte Ereignisse (siehe Nummer 2.4.). Die im Folgenden dargestellten Anzeigepflichten gelten für den Antragsteller, den Inhaber der Zulassung, den pharmazeutischen Unternehmer und den Registrierungsinhaber (siehe Nummer 1.2) und gelten sowohl für Berichte aus Quellen mit systematisierter wie auch nicht systematisierter Datenerhebung (siehe Nummer 3). In diesem Zusammenhang wird auf die Bestimmungen der GCP-Verordnung hingewiesen, deren Regelungen nicht Gegenstand dieser Bekanntmachung sind. Etwaige Verpflichtungen aus dieser Verordnung bleiben unberührt.

Für die Erfüllung der Anzeigepflichten sind auch Verdachtsfälle von Nebenwirkungen bei der Anwendung von Arzneimitteln zu beachten, für die eine Zulassung erst beantragt ist.

Die Frist für 15-Tage-Berichte ist in Kalendertagen von dem Tag ab zu berechnen, ab dem die Minimalkriterien beim Anzeigepflichtigen erfüllt sind. Dabei ist zu beachten, dass Informationen zu Verdachtsfällen von Nebenwirkungen auch bei einem Mitarbeiter des Anzeigepflichtigen, bei der in der Verordnung EG/ 726/2004 definierten "qualified Person" bzw. beim Stufenplanbeauftragten nach § 63a AMG oder einer Person, die für diese tätig ist oder mit ihr zusammenarbeitet eingehen können. Dieser Tag zählt als Tag 0.

Bei pharmazeutischen Unternehmen, die eine zentrale Datenbank zur Dokumentation unerwünschter Arzneimittelwirkungen führen (z.B. bei multinational tätigen Unternehmen), beginnt die 15-Tage-Frist, wenn die Minimalkriterien in einer solchen Datenbank vorhanden sind. Die Bundesoberbehörde erwartet, dass der Anzeigepflichtige umfassenden Zugriff auf diese Daten besitzt und die Datenbanken zur Einhaltung der 15-Tage-Frist in engmaschigen Zeitabständen auf anzeigepflichtige Verdachtsfälle hin überprüft oder dass anderweitig sichergestellt wird, dass der Anzeigepflichtige alle anzeigepflichtigen Verdachtsfälle aus der zentralen Datenbank zur Einhaltung der 15-Tage-Frist rechtzeitig erhält.

Es wird empfohlen, die 15-Tage-Frist zur Vorlage gegenüber den Bundesoberbehörden auch bei Bekanntwerden medizinisch relevanter und für die Beurteilung des Einzelfalles bedeutsamer, ergänzender Information einzuhalten ³⁵.

Für Arzneimittel mit zentraler Zulassung durch die Europäische Kommission sind der zuständigen Bundesoberbehörde alle Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen, die dem Anzeigepflichtigen durch Angehörige eines Gesundheitsberufes bekannt geworden und in Deutschland aufgetreten sind, als 15-Tage-Berichte anzuzeigen. ³⁶

Ferner sind Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen aus Ländern außerhalb der Europäischen Union, die dem Anzeigepflichtigen durch Angehörige eines Gesundheitsberufes bekannt geworden sind, sowohl der zuständigen Bundesoberbehörde als auch der Europäischen Arzneimittelagentur gegenüber als 15-Tage-Berichte anzuzeigen.

In Analogie zum Vorgehen bei Arzneimitteln mit Zulassung im dezentralisierten oder MRP-Verfahren wird empfohlen, auch die Berichte schwerwiegender Nebenwirkungen aus anderen EU/EWR-Ländern anzuzeigen, für die Deutschland Rapporteur oder Co-Rapporteur ist.

Alle anderen Verdachtsfälle von Nebenwirkungen werden nicht als 15-Tage-Berichte, sondern entsprechend den Ausführungen in den Nummern 6 und 8 angezeigt.

5.3 Schwerwiegende Nebenwirkungen von national, im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung oder im dezentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln

Bei Arzneimitteln mit nationaler Zulassung, mit Zulassung im dezentralisierten oder MRP-Verfahren sind der zuständigen Bundesoberbehörde alle Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen, die in Deutschland aufgetreten sind, als 15-Tage-Berichte anzuzeigen.

Nach Volume 9a werden Verdachtsfälle von Übertragungen von infektiösen Erregern durch Arzneimittel grundsätzlich als schwerwiegende Verdachtsfälle von Nebenwirkungen angesehen. Zusätzlich zur Meldeverpflichtung bei schwerwiegenden Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, die in Deutschland aufgetreten sind, hat der Inhaber der Zulassung ferner bei Arzneimitteln, die Bestandteile aus Ausgangsmaterial von Mensch oder Tier enthalten, jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer Infektion, die eine schwerwiegende Nebenwirkung ist und durch eine Kontamination dieser Arzneimittel mit Krankheitserregern verursacht wurde und nicht in einem Mitgliedstaat der Europäischen Union aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, der zuständigen Bundesoberbehörde sowie der Europäische Arzneimittel-Agentur mitzuteilen.

Die Anzeigepflicht nach § 63b Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 Buchstabe a und b AMG besteht gegenüber der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht bei Arzneimitteln aus Blut und Geweben im Sinn der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. EU Nr. L 33 S. 30) und der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. EU Nr. L 102 S. 48).

Ist ein Arzneimittel im dezentralisierten Verfahren oder im MR-Verfahren zugelassen worden, bei dem Deutschland nicht als Reference Member State auftritt, so stellt der Anzeigepflichtige sicher, dass der zuständigen Behörde des Landes, das die Funktion des Reference Member State ausübt, alle Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen, die im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes aufgetreten sind, zugänglich sind. Diese Verpflichtung gilt auch gegenüber einem EU-Mitgliedstaat, der im Rahmen eines Schiedsverfahrens nach Artikel 32 der Richtlinie 2001/83/EG Berichterstatter war. ³⁷

Aufgrund der angestrebten harmonisierten Gesetzgebung ist davon auszugehen, dass auch in allen anderen EU-Ländern auf der Grundlage des Artikels 104 der Richtlinie 2001/83/EG Regelungen über Anzeigepflichten gegenüber den zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten für den Fall getroffen wurden, dass diese die Funktion des Reference Member State ausüben. Für den Fall, dass Deutschland die Funktion als Reference Member State ausübt, gilt die Sicherstellung der Zugänglichkeit als erfüllt, wenn den zuständigen Bundesoberbehörden alle Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen aus der EU als 15-Tage Berichte angezeigt werden.

Alle anderen Verdachtsfälle von Nebenwirkungen werden nicht als 15-Tage-Berichte, sondern entsprechend der Ausführungen in den Nummern 6 und 8 angezeigt.

Die Anzeige nichtschwerwiegender Nebenwirkungen erfolgt in der Regel nicht in Form von Einzelfällen.

Nichtschwerwiegende Nebenwirkungen aus Studien sollen nicht in Form von Einzelfällen angezeigt, sondern in summarischer Form im jeweiligen Abschlussbericht dargestellt werden. Dieser Bericht soll neben einer Bewertung auch Angaben der absoluten und relativen Häufigkeit des Auftretens der Nebenwirkung enthalten. Die Vorlage der sicherheitsrelevanten Teile soll im Rahmen der "Periodic Safety Update Reports" gemäß der für das Arzneimittel geltenden Fristen erfolgen.

Nebenwirkungen aus allen anderen Quellen, die nicht in Form von 15-Tage-Berichten angezeigt werden, sollen in der Regel in tabellarischer Form als so genanntes Line-Listing (vgl. Nummer 8.2 Tabellen) im Rahmen des periodischen Berichtes dargestellt werden. Eine Ergänzung dieser Auflistung durch Kopien der Einzelfalldokumentationen ist nicht vorgesehen.