umwelt-online: Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch (2)

7 Anzeigepflichten in besonderen Situationen

7.1 Nebenwirkungen während der Schwangerschaft ³⁸

Die Bundesoberbehörde erwartet, dass der Inhaber der Zulassung alle Berichte über Schwangerschaften, die ihm von Angehörigen der Gesundheitsberufe zur Kenntnis gebracht werden und bei denen eines seiner Arzneimittel angewendet worden ist, nachverfolgt. Bei entsprechenden Berichten aus nichtärztlicher Quelle (z.B. Patienten) soll versucht werden, nähere Einzelheiten durch den/die behandelnden Arzt/ Ärzte in Erfahrung zu bringen (siehe Nummer 2.8: Verdachtsfall).

Sollte sich aus den Recherchen der Verdacht ergeben, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Mutter oder etwa aufgetretene fötale Schädigungen mit der Gabe eines Arzneimittels im kausalen Zusammenhang stehen, so ist die Art der Schädigung unter Angabe aller näheren Umstände als 15-Tage-Bericht anzeigepflichtig unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus und der regionalen Zuordnung des Berichts. Die Ausführungen unter den Nummern 5.1 bis 5.3 hierzu gelten sinnentsprechend.

7.2 Nebenwirkungen während der Stillzeit

Nebenwirkungen bei Mutter und/oder Kind während der Stillzeit sollten nach den gleichen Kriterien wie sie für andere Nebenwirkungen gelten, angezeigt werden. ³⁹

7.3 Mangelnde Wirksamkeit

Berichte über mangelnde Wirksamkeit ⁴⁰, die nicht als Folge einer Wechselwirkung angesehen werden, sind in der Regel nicht als Einzelfälle nach § 63b Abs. 1 bis 4 AMG anzuzeigen. Eine Darstellung zu Fragen der (mangelnden) Wirksamkeit eines Arzneimittels soll im periodischen Bericht (siehe Nummer 8.) vorgenommen werden. Bei Impfstoffen, fraktionierten Plasmaprodukten, Blut und Blutbestandteilen oder gentechnisch hergestellten Gerinnungsfaktorenkonzentraten ist die Unwirksamkeit als Einzelfallmeldung innerhalb von 15 Tagen der zuständigen Behörde anzuzeigen. Eine klinische Bewertung unter Einbeziehung der Fach- und Gebrauchsinformation und Berücksichtigung der zu behandelnden Erkrankung sollen durchgeführt und der Behörde vorgelegt werden.

Als Nebenwirkung ist jedoch ein Wirkungsverlust zu melden, der als Folge einer Wechselwirkung auftritt und zu Konsequenzen geführt hat, die der Definition von "schwerwiegend" unter Nummer 2.2. entsprechen. Die Ausführungen unter den Nummern 5.1 bis 5.3 im Hinblick . auf den Zulassungsstatus und die regionale Differenzierung gelten sinnentsprechend.

Eine unverzügliche Anzeige nach § 29 Abs. 1 Satz 1 AMG kann erforderlich werden, wenn die Information über mangelnde Wirksamkeit als Änderung des Standes der wissenschaftlichen Erkenntnis zu interpretieren ist und sich daher Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach den § § 22 bis 24 AMG ergeben. Zu berücksichtigen sind auch ungünstige absolute und relative Veränderungen der Häufigkeit von Non-Respondern bzw. Therapieversagern mit den sich daraus ergebenden Änderungen des Nutzens im Verhältnis zu schädlichen Wirkungen des Arzneimittels (siehe auch Nummer 4.5). Beispielhaft erwähnt seien hier die mangelnde Wirksamkeit von Antibiotika als Folge neu entwickelter Resistenzen, ungewollte Schwangerschaften bei Verwendung hormonaler Kontrazeptiva oder ein unerwarteter absoluter oder relativer Anstieg der Anzahl tödlicher Verläufe aufgrund einer Progression der Grunderkrankung.

Solche Sachverhalte sollen unverzüglich in schriftlicher Form und unabhängig von der Anzeige von Einzelfällen dargestellt werden.

7.4 Überdosierung und Missbrauch

Berichte über schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen bei Überdosierung ⁴¹ von oder Intoxikationen mit Arzneimitteln (absichtlich oder unabsichtlich) entsprechen nicht notwendigerweise den Definitionen der Nebenwirkung beim bestimmungsgemäßen Gebrauch von Arzneimitteln. Solche Fälle sollen dennoch im Interesse der Arzneimittelsicherheit als 15-Tage-Berichte angezeigt werden. Die Ausführungen unter den Nummern 5.1 bis 5.3 im Hinblick auf Zulassungsstatus und regionale Differenzierung gelten sinnentsprechend.

Die alleinige Angabe "Intoxikation mit Arzneimittel x", "Überdosierung mit Arzneimittel x" oder "akzidentelle Vergiftung mit Arzneimittel x" reicht für eine Anzeige auch dann nicht aus, wenn ein Patient aufgrund einer Vergiftung z.B. stationär behandelt worden ist oder sich kurzzeitig zur Beobachtung im Krankenhaus befand. Darüber hinaus fallen Informationen wie "Intoxikation mit Arzneimittel x, es sind keine Reaktionen/Nebenwirkungen aufgetreten" ebenfalls nicht unter die Anzeigepflicht nach § 63b AMG.

Für die Bundesoberbehörde kommt es darauf an, ob aus den Berichten über Reaktionen bei nichtbestimmungsgemäßer Anwendung Erkenntnisse über die Anwendungssicherheit und das Risikoprofil eines Arzneimittels abgeleitet werden können. Dies ist sicher dann möglich, wenn Effekte als Folge der Intoxikation auftreten und entsprechend berichtet werden. Solche Effekte können dann ggf. an geeigneter Stelle in die Fachinformation einfließen. Die bloße Information über eine stattgefundene Überdosierung als Einzelfallanzeige trägt zu diesem Informationsgewinn nicht bei.

Besondere Aufmerksamkeit ist bei absichtlicher Intoxikation in suizidaler Absicht erforderlich: Folgende Szenarien sind bei Berichten über Suizide oder Suizidversuche zu unterscheiden:

1. Berichte über Suizide oder Suizidversuche, bei denen das Arzneimittel erkennbar nur als Mittel zu diesem Zweck eingesetzt wurde. Solche Berichte sind dann anzeigepflichtig, wenn wenigstens die toxische Wirkung, die bei der hohen Dosierung aufgetreten ist und u. U. zum Tode geführt hat, oder die Dosierung die vor dem Tode eingesetzt wurde, angegeben werden. Die näheren Umstände sind ggf. zu recherchieren.
2. Berichte über Suizide oder Suizidversuche, bei denen der Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung des Arzneimittels und der Entwicklung einer suizidalen Stimmungslage bzw. suizidaler Gedanken besteht. Diese Berichte sind als Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen anzeigepflichtig.

Auch wenn keine Verpflichtung zur Anzeige im Einzelfall gegeben ist, sollten solche Berichte beim Anzeigepflichtigen dokumentiert werden. Quantitative Aspekte der Anwendung von Arzneimitteln im Zusammenhang mit Suiziden oder Suizidversuchen sowie deren Bewertung sollen in den periodischen Bericht (siehe Nummer 8.) nach § 63b Abs. 5 AMG einfließen. Eine Anzeige nach § 29 Abs. 1 Satz 1 AMG ist ggf. zu prüfen.

7.5 Nebenwirkungen nach Ende des Inverkehrbringens in Deutschland

Die Anzeigepflicht nach § 63b Abs. 1 bis 4 besteht für den Inhaber der Registrierung, für den Antragsteller vor Erteilung der Zulassung und für den Inhaber der Zulassung unabhängig davon, ob sich das Arzneimittel noch im Verkehr befindet oder die Zulassung noch besteht. Die Verpflichtungen nach § 63b Abs. 1 bis 5 gelten entsprechend für einen pharmazeutischen Unternehmer, der nicht Inhaber der Zulassung ist (vgl. § 63b Abs. 7 AMG).

Angezeigt werden sollen gegenüber den Bundesoberbehörden Einzelfälle schwerwiegender Nebenwirkungen, sofern sie in Deutschland aufgetreten sind und dem letzten Zulassungsinhaber für das betroffene Warenzeichen zur Kenntnis gebracht worden sind.

Darüber hinaus sollen auch alle Einzelfälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen aus dem Ausland zu Arzneimitteln, die Bestandteile aus Ausgangsmaterial von Mensch oder Tier enthalten, nach den im Abschnitt 5 dargestellten Kriterien weiterhin angezeigt werden.

Für alle anderen Arzneimittel besteht eine Anzeigepflicht für schwerwiegende Nebenwirkungen aus dem Ausland gemäß der in Nummer 5 dargestellten Kriterien nur so lange, wie Deutschland die Funktion als Reference Member State für im dezentralisierten oder im MR-Verfahren zugelassene Arzneimittel wahrnimmt.

Die Verpflichtung zur Suche von Literaturberichten in Datenbanken endet mit dem Ablauf der Verkehrsfähigkeit der letzten Charge in Deutschland.

Periodische Berichte sind nach Ende des Inverkehrbringen eines Arzneimittels in Deutschland so lange vorzulegen, wie eine Zulassung in Deutschland besteht und/oder Deutschland die Funktion als Reference Member State für im dezentralisierten oder im MR-Verfahren zugelassene Arzneimittel wahrnimmt. Die Vorlage erfolgt entweder nach Aufforderung, entsprechend der im § 63b AMG vorgegebenen oder durch Bescheid veränderten Fristen oder im Zusammenhang mit einem erneuten Antrag auf Zulassung.

7.6 Compassionate use ⁴²; Einzelverordnungen nach § 73 Abs. 3 AMG

Der verantwortliche pharmazeutische Unternehmer soll den Gebrauch von Arzneimitteln, welche sich nach § 73 Abs. 3 AMG im Verkehr befinden, streng überwachen. Als 15-Tage-Bericht anzeigepflichtig sind alle schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in Deutschland aufgetreten sind.

§ 80 AMG ermächtigt das Bundesministerium für Gesundheit auf der Basis des Artikels 83 der Verordnung EG/726/2004 Regelungen im Zusammenhang mit "Compassionate Use"-Programmen durch Rechtsverordnung festzulegen, in die auch Anzeigepflichten bei aufgetretenen Nebenwirkungen aufgenommen werden können. Bis zum Inkrafttreten dieser Rechtsverordnung wird empfohlen, Nebenwirkungen aus solchen Programmen entsprechend der Kriterien nach § 63b AMG für zugelassene Arzneimittel anzuzeigen. Solche Berichte sollten bei elektronischer Übermittlung im ICH E2B-Feld A.1.4 als "Report from study" und im ICH E2B-Feld A.2.3.3 als "Individual Patient Use" gekennzeichnet sein.

8 Regelmäßiger, aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln (periodischer Bericht, "Periodic Safety Update Report" [PSUR])

Der "regelmäßige, aktualisierte Bericht über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln" (periodischer Bericht, "Periodic safety update report" [PSUR]) ⁴³ ist dazu bestimmt, den Arzneimittelbehörden den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zu den mit der Anwendung eines Arzneimittels verbundenen Risiken weltweit darzustellen. Die Vorlage periodischer Berichte ist für national, im dezentralisierten Verfahren bzw. im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zugelassene Arzneimittel ebenso erforderlich wie für zentral zugelassene Arzneimittel. Für zelluläre Blutkomponenten und gefrorenes Frischplasma ergeht hierüber eine besondere Bekanntmachung. Die Verpflichtung zur Vorlage periodischer Berichte gilt nach § 63b Abs.5 Satz 8 nicht für einen Parallelimporteur.

Der Bericht über die Arzneimittelbedingten Risiken enthält definitionsgemäß die Aufzeichnungen über alle Nebenwirkungen gemäß Artikel 104 der Richtlinie 2001/83/EG. Dabei muss der Anzeigepflichtige, ggf. in getrennter Darstellung, auch Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen berücksichtigen, wenn er zwar Kenntnis vom angewendeten Wirkstoff hat, aber nicht sicher ist, ob dabei tatsächlich das entsprechende Arzneimittel unter seinem Warenzeichen angewendet worden ist (z.B. Berichte, die dem Anzeigepflichtigen von Behörden anderer Länder unter Angabe des Wirkstoffes zur Kenntnis gebracht worden sind). Vorgaben für Struktur und Inhalt eines solchen Berichtes sind im Volume 9a ⁴⁴ basierend auf der ICH-Guideline E2C ⁴⁵ zu finden, so dass auf eine detaillierte Darstellung an dieser Stelle verzichtet wird. Berichtet werden muss an alle Mitgliedstaaten und die Europäische Arzneimittel-Agentur bei zentral zugelassenen Arzneimitteln ⁴⁶ und bei individuell national, im dezentralisierten oder MRP-Verfahren zugelassenen Arzneimitteln ⁴⁷ an die Behörden der Mitgliedsstaaten, in denen das Arzneimittel zugelassen ist. Periodische Berichte werden in deutscher und englischer Sprache akzeptiert.

8.1 Definitionen im Zusammenhang mit periodischen Berichten

8.1.1 Company Core Data Sheet (CCDS)

Das "Company Core Data Sheet (CCDS)" ⁴⁸ wird vom Inhaber der Zulassung erstellt und enthält alle Angaben, die für den Gebrauch des Arzneimittels wichtig sind, z.B. zu den Indikationen des Arzneimittels, zur Dosierung, zur Pharmakologie, zu Nebenwirkungen sowie weitere relevante Informationen zum Produkt.

8.1.2 Company Core Safety Information (CCSI)

Die "Company Core Safety Information (CCSI)" ⁴⁹ beinhaltet alle für die Arzneimittelsicherheit relevanten Informationen des Company CCDS. Dieses Dokument wird durch den Inhaber der Zulassung erstellt und enthält die Informationen, die aus Sicht des Inhabers der Zulassung in den Fachinformationen der Länder enthalten sein sollte, in denen das Arzneimittel in Verkehr gebracht wird. Es dient als Referenzdokument zur Unterscheidung von "listedness" und "unlistedness" im Zusammenhang mit der Erstellung "periodischer Berichte".

Für ausschließlich national zugelassene Arzneimittel, kann die Fach- und Gebrauchsinformation als Referenzdokument verwendet werden.

8.1.3 Nebenwirkungen, die "unlisted" (nicht in der CCSI aufgeführt) sind

Eine Nebenwirkung wird als "unlisted" ⁵⁰ eingestuft, wenn sie nach ihrer Art, Intensität, Spezifität und Ausgang nicht in der "Company Core Safety Information" beschrieben ist.

Nebenwirkungen, die für die betreffende Arzneimittelgruppe in der "Company Core Safety Information" genannt sind, jedoch als nicht direkt im Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels auftretend beschrieben werden, fallen ebenfalls unter die Definition "unlisted".

8.1.4 Data Lock Point

Der "Data Lock Point" ⁵¹ definiert den Zeitpunkt, bis zu dem alle relevanten Informationen in einem periodischen Bericht seit dem im zuletzt vorgelegten Bericht festgelegten Berichtszeitraum berücksichtigt sind.

8.1.5 International Birth Date (IBD)

Unter "International Birth Date" ⁵² wird das Datum der ersten Zulassung eines Arzneimittels für einen pharmazeutischen Unternehmer in irgendeinem Land der Welt verstanden.

8.1.6 European Birth Date (EBD)

Unter "European Birth Date" ⁵³ wird das Datum der ersten Zulassung eines Arzneimittels für einen pharmazeutischen Unternehmer in einem Land der Europäischen Union verstanden.

Dabei gilt für zentral zugelassene Arzneimittel das Zulassungsdatum durch die Europäische Kommission und für im dezentralisierten oder MRP-Verfahren zugelassene Arzneimittel das Zulassungsdatum im Reference Member State. Für individuell national zugelassene Arzneimittel kann der Inhaber der Zulassung insbesondere zur Harmonisierung der Vorlage periodischer Berichte ein ,;European Birth Date" vorschlagen.

Falls ein Zulassungsdatum nicht vorhanden bzw. ermittelbar ist, wird das Datum der ersten Erlaubnis für das Inverkehrbringen in einem Land der Europäischen Union verwendet.

8.2 Darstellung der Fallberichte im PSUR

Die Darstellung von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen im periodischen Bericht erfolgt in Form einer tabellarischen Aufstellung (Line-Listing) ⁵⁴. Line-Listings sollen erstellt werden für:

• alle schwerwiegenden und alle nichtschwerwiegenden unbekannten ("unlisted") UAW aus Spontanmeldungen
• alle schwerwiegenden UAW aus Studien
• alle schwerwiegenden und alle nichtschwerwiegenden unbekannten ("unlisted") UAW aus Literaturberichten
• alle schwerwiegenden UAW aus Meldungen von Behörden.

In Line-Listings wird jeder Bericht in kurzer Form anhand folgender Kerninformationen dargestellt:

(1) Fallnummer des pharmazeutischen Unternehmers

(2) Ursprungsland der Meldung

(3) Datenquelle

(4) Alter des Patienten und Geschlecht des Patienten

(5) Dosierung (z.B. mg/Tag)

(6) Datum des Auftretens der Nebenwirkung

(7) Beginn und Ende der Medikation

(8) beobachtete Nebenwirkung

(9) Ausgang

(10) Bemerkung

Diese tabellarische Darstellung ist patientenbezogen. Bei mehreren gleichzeitig aufgetretenen Nebenwirkungen soll der Bericht nur einmal aufgeführt werden, wobei die nach Einschätzung des Anzeigepflichtigen schwerst wiegende Nebenwirkung für die Zuordnung zu Organsystemen maßgebend ist. Wird derselbe Patient unter mehreren Fallnummern geführt, z.B. bei getrennt zu betrachtenden Geschehnissen zu unterschiedlichen Zeitpunkten, so wird dieser Patient in den Line-Listings auch mehrfach berücksichtigt. Sofern für die tabellarische Darstellung nach Organsystemen die MedDRA-Klassifikation ⁵⁵ verwendet wird, sollen die Fälle entsprechend der Zuordnung eines Symptoms zur sog. "primary systemorganclass" aufgelistet werden. Die in den Tabellen dargestellten Fälle sollen zusätzlich summarisch mit Angabe der Anzahl der betroffenen Patienten dargestellt werden.

Für jedes Line-Listing sollte außerdem eine zusammenfassende Tabelle erstellt werden, in der alle aufgetretenen UAWs summarisch (nach "primary systemorganclass"-Zuordnung sortiert) in ihrer Häufigkeit des Auftretens in allen Verdachtsfällen erkennbar sind. Es ist dabei sinnvoll, in verschiedenen Spalten nach schwerwiegend/nichtschwerwiegend, bekannt/unbekannt zu unterscheiden. Diese Tabellen enthalten dann in der Regel zahlenmäßig mehr Einzel-UAW als der Patientenzahl entspricht.

Nichtschwerwiegende bekannte ("listed") Nebenwirkungen sollen gemäß Volume 9a ebenfalls in einem Line-Listing aufgeführt werden und als Anlage dem PSUR beigefügt werden. Diese Tabellen umfassen Berichte von Angehörigen der Heilberufe wie auch solche, die nicht von Angehörigen der Gesundheitsberufe berichtet worden sind.

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen, die für die Sicherheit des Arzneimittels relevant sind, sollen im periodischen Bericht dargestellt werden. Ggf. kann der jeweils letzte "Annual Safety Report" für die betroffene klinische Prüfung, oder relevante Teile daraus dem periodischen Bericht beigefügt werden. Der alleinige Verweis darauf ist allerdings nicht ausreichend.

Die UAW in den Tabellen entstammen wie die zugehörigen Fälle den Line-Listings der entsprechenden Zeitperiode, für die der PSUR erstellt wurde. Zusätzlich soll in jedem PSUR noch eine kumulative summarische Tabelle für alle schwerwiegenden und unbekannten ("unlisted") UAW seit Zulassung des Arzneimittels aufgeführt werden.

8.3 Verwendung von Standardized MedDRA Queries (SMQs) ⁵⁶ in periodischen Berichten

Für bestimmte Fragestellungen wird die Auswertung insbesondere von größeren MedDRA®-codierten Datenbanken durch die Nutzung sogenannter Standardized MedDRA Queries (SMQs) unterstützt und im Volume 9a empfohlen. ⁵⁷ Die bisher existierenden SMQs wurden durch eine internationale Arbeitsgruppe unter Federführung des CIOMS (Council of International Organizations of Medical Sciences) in Zusammenarbeit mit der MedDRA-MSSO (MedDRA Maintenance, Support and Service Organzation) erarbeitet. Weitere SMQs befinden sich derzeit noch in der Entwicklung. SMQs werden mit jeder neuen MedDRA-Version bereitgestellt und bereits vorhandene entsprechend der Fortschreibung der MedDRA-Terminologie aktualisiert. Es wird empfohlen, geeignete SMQs für die Datenauswertung in Vorbereitung der periodischen Berichte zu verwenden. Sollten sich daraus im Hinblick auf die Sicherheit des Arzneimittels relevante Informationen ergeben so sollten die SMQs auch zur Präsentation der Daten in Ergänzung zur Darstellung der Berichte nach SOCs (System-Organ-Classes) verwendet werden.

8.4 Fristen zur Vorlage periodischer Berichte

Sofern im Zulassungsbescheid keine anderen Auflagen gemacht worden sind, ist im Regelfall das Datum der nationalen Zulassung bzw. das Datum des Inverkehrbringens in Deutschland für die Fälligkeit der periodischen Berichte ausschlaggebend.

Die Anzeige soll auf Aufforderung unverzüglich oder in den nachfolgend angegebenen Intervallen erfolgen, falls nicht im Zulassungsbescheid oder auf Antrag des Inhabers der Zulassung andere Berichtszeiträume bestimmt worden sind ⁵⁸.

• 6monatlich im Zeitraum nach der Zulassung bis zum Inverkehrbringen,
• 6monatlich in den ersten 2 Jahren nach dem ersten Inverkehrbringen,
• jährlich in den zwei folgenden Jahren,
• danach in 3-Jahres-Abständen.

Für Arzneimittel, die zum Zeitpunkt des Inkrafttretens der 14. AMG Novelle der Periodizität nach dem § 63b Abs. 5 Satz 2 AMG (5jährige Berichtspflicht) in seiner bis dahin gültigen Fassung unterlagen, gelten nach § 141 Abs. 13 AMG Übergangsbestimmungen.

Die Einreichung von mehreren PSURs zur Abdeckung einer Periode wird nur akzeptiert, wenn ein sogenannter "bridging report" erstellt wird, der die relevanten Kapitel der Einzel-PSURs zusammenfassend darstellt. Er soll in jedem Fall enthalten:

• Gesamtzahl der exponierten Patienten aus dem Gesamtzeitraum
• eine kumulative tabellarische Aufstellung aller schwerwiegenden und unbekannten UAW bis zum data lock point des letzten PSUR
• einen Überblick über alle relevanten Sicherheitsaspekte aus der gesamten Periode.

Die Richtlinie 2001/83/EG sieht in Artikel 104 Abs. 7 und das AMG in § 63b Abs. 5 vor, dass nach Erteilung einer Zulassung Änderungen der vorgenannten Fristen bzw. Vorlagezeitpunkte auf Antrag erfolgen können. Die zuständige Bundesoberbehörde kann auf Antrag die Berichtsintervalle verlängern, wobei nach den Vorgaben der Europäischen Union (Volume 9a) längstens drei Jahre möglich sind. ⁵⁹ Im Hinblick auf die nach § 63b Abs. 5 AMG mögliche Änderung von Vorlagefristen wird auf die Bekanntmachung über die Vorlage von regelmäßigen aktualisierten Berichten über die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels nach § 63b, Abs. 5 AMG vom 14. September 2005 auf der Homepage des BfArM verwiesen.

Für Arzneimittel, die im dezentralisierten Verfahren oder im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zugelassen worden sind, wird angestrebt, das European Birth Date bzw. das Datum des erstmaligen Inverkehrbringens in der EU als Bezugszeitpunkt für die Berechnung der Vorlagefristen zu verwenden. Hinsichtlich der Verwendung des International Birth Date (IBD) zur Festlegung des Bezugszeitpunktes muss beachtet werden, dass ein IBD nur dann Verwendung finden kann, sofern der erste "Data Lock Point" innerhalb eines halben Jahres nach der Zulassung des Arzneimittels in der Europäischen Union liegt. ⁶⁰

Generell gilt, dass die Vorlage eines periodischen Berichtes innerhalb einer Zeitspanne von 60 Kalendertagen nach dem "Data Lock Point" für diesen Bericht erfolgen soll. Das bedeutet für den ersten periodischen Bericht, dass die darin berücksichtigten Daten ggf. weniger als einen Zeitraum von sechs Monaten umfassen ⁶¹. Ausnahmsweise kann der Anzeigepflichtige spätestens 30 Tage vor Ablauf der 60 Tage-Frist deren Verlängerung um weitere 30 Kalendertage beantragen. ⁶²

Gründe hierfür können insbesondere für erforderlich gehaltene weitergehende Analysen der vorhandenen Daten sein, die entweder von der Behörde angefordert oder eigenverantwortlich vom Anzeigepflichtigen veranlasst sein können. Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zuständige Behörde den Antrag nicht spätestens 15 Tage vor Ablauf der 60-Tage-Frist ablehnt.

Weitere Fragen, die sich im Laufe der Zeit im Umgang mit periodischen Berichten ergeben haben oder sich zukünftig ergeben können, werden in der Rubrik Pharmakovigilanz -> FAQs -> Einreichung von PSURs auf der Homepage des BfArM behandelt.

8.5 Behandlung homöopathischer Vielstoffkombinationen im periodischen Bericht

Im periodischen Bericht sind bei Kombinationsarzneimitteln stoffbezogenene Recherchen und Bewertungen für alle Kombinationspartner durchzuführen. Bei zugelassenen homöopathischen Vielstoffkombinationen kann die Recherche auf die Anteile beschränkt werden, die mit einer höheren Konzentration als D6 im Arzneimittel enthalten sind. Dies bedeutet, dass für Stoffe, die in einer Konzentration ab D6 oder niedriger vorliegen, nicht recherchiert werden muss.

Den Bundesoberbehörden ist bekannt, dass die einzelnen stoffbezogenen Recherchen für diese Arzneimitteln zu unterschiedlichen Datenstichtagen durchgeführt werden und somit ggf. nicht deckungsgleich mit den Datenstichtagen für die Vorlage des periodischen Berichts für das Arzneimittel sind. Die stoffbezogenen Darstellungen können bei diesen Arzneimitteln modular erfolgen, d. h. dass die stoffbezogenen Darstellungen den Kenntnisstand zum jeweils gewählten Datenstichtag für die Einzelsubstanz innerhalb eines zurückliegenden Dreijahreszeitraumes widerspiegeln.

Dem periodischen Bericht ist eine Gesamtbewertung des Nutzen und des Risikos eines Präparats beizufügen. Diese muss u. U. auch Kombinationspartner berücksichtigen, die in einer Konzentration von D6 oder niedriger vorliegen.

Entsprechende Regelungen gelten sinnentsprechend auch für zugelassene anthroposophische Arzneimittel.

9 Vertrauliche Behandlung von Berichten

Die Bestimmungen des Datenschutzes werden von den Bundesoberbehörden beachtet. Insbesondere im Hinblick auf Berichte, die der Bundesoberbehörde von Angehörigen der Gesundheitsberufe direkt zugehen, wird darauf hingewiesen, dass der Name des Berichtenden, auch an Verfahrensbeteiligte, nur mit schriftlichem Einverständnis des Berichtenden bekannt gegeben wird. Die Anonymität der Patientenidentität wird gewährleistet.

10 Löschung bzw. Nullifizierung von Einzelfallberichten

Unter einer Löschung verstehen die Bundesoberbehörden das physikalische Entfernen eines Datensatzes aus den jeweiligen UAW-Datenbanken. Bei einer Nullifizierung ist der Datensatz in der UAW-Datenbank noch vorhanden, aber mit der Information gekennzeichnet, dass dieser bei Auswertungen zu Fragen der Pharnakovigilanz nicht mehr verwendet wird. Entsprechend der international verabredeten Vorgehensweise werden nicht mehr gültige Fälle lediglich nullifiziert,

Eine Nullifizierung von Einzelfallberichten ⁶³ erfolgt durch die Bundesoberbehörde nur dann, wenn

• der Patient, bei dem die Nebenwirkung beobachtet worden sein soll, nicht existiert oder keines der Minimalkriterien zur Identifizierbarkeit des Patienten vorhanden sind,
• ein zuvor verdächtigtes Arzneimittel nachweislich nicht zur Anwendung gekommen ist,
• eine vermutete Nebenwirkung in gleicher oder stärkerer Intensität bereits vor Anwendung des verdächtigten Arzneimittels bestand oder
• eine zunächst vermutete Nebenwirkung nachweislich nicht aufgetreten ist.
• ein pharmazeutischer Unternehmer identische Fälle zunächst unter unterschiedlichen Fallnummern berichtet hat, wodurch Duplikate erzeugt worden sind, und die Behörden darüber durch Nullifizierung dieser Duplikate informiert.

Nicht zu einer Nullifizierung führt

• eine Änderung in der Beurteilung des Kausalzusammenhanges durch den Berichtenden oder Anzeigepflichtigen. Diese Information wird bei der Bundesoberbehörde dokumentiert und bei der Bewertung des Falles berücksichtigt, (siehe auch Nummer 2.8).
• die Information, dass eine initial als schwerwiegend eingestufte Nebenwirkung sich im weiteren Verlauf als nicht schwerwiegend herausgestellt hat. Der Fall wird entsprechend der neuen Informationen ergänzt.
• die Information eines pharmazeutischen Unternehmers, dass nicht das eigene, sondern das Warenzeichen eines anderen Unternehmers betroffen war oder nur noch als sicher gelten kann, dass ein nicht bekanntes Warenzeichen mit einem bestimmten Wirkstoff zur Anwendung gelangt ist. Der Fall wird auch hier entsprechend der neuen Informationen ergänzt.
• die Information, dass die beschriebene Nebenwirkung nicht ärztlich bestätigt worden ist.

Die Bundesoberbehörden sind bestrebt, die Vergabe mehrerer Fallnummern für in der Datenbank gespeicherte identische Fallberichte zu vermeiden. Durch eigene Recherchen oder durch Hinweise von außen erkannte Mehrfachmeldungen werden bei den zuständigen Bundesoberbehörden jeweils unter einer Fallnummer zusammengefasst. Der so aktualisierte Fall bleibt erhalten. Die Fallnummer des Duplikats wird dort im Abschnitt "reportduplicates" (vgl. ICH E2B A.11.1 und A.1.11.2) aufgeführt. Der als Duplikat erkannte Bericht hingegen wird nullifiziert. Bei Fällen aus Deutschland wird die EMEA entsprechend informiert.

Im Volume 9a ist im Part III Nr. 6 beschrieben, in welcher Form die ergänzende Information übermittelt werden soll. Auf eine Darstellung an dieser Stelle wird daher verzichtet.

Die vierte Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts über die Anzeige von Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Arzneimittelmissbrauch nach § 63b Abs. 1 bis 8 AMG vom 29. April 2005 (BAnz. Nr. 97a vom 28. Mai 2005) wird hiermit aufgehoben.

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Praktisches Vorgehen:

• Venösen Zugang belassen und offen halten, symptomatische bzw. kausale Therapie einleiten und symptombezogen überwachen.
• Dokumentation der therapeutischen Maßnahmen und des klinischen Verlaufes in der Patientenakte.
• Asservierung von Probenmaterial zur Abklärung des Zwischenfalles (incl. verschlossener Konservenbeutel), ggf. Blutkulturen bei dringendem Verdacht auf bakterielle Kontamination.
• Bei Verdacht auf TRALI (Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz) Rö-Thorax

Abklärung von Nebenwirkungen bzw. unerwünschten Ereignissen:

an das Blutbanklabor unverzüglich zu schicken sind

Meldebogen
20 ml Nativblut (Bei Kindern entsprechend angepasst)
10 ml EDTA Blut (Bei Kindern entsprechend angepasst)
Konservenbeutel inkl. Transfusionsbesteck (abgeklemmt in geeignetem Transportbehältnis)
Blutkultur (ggf. direkt in spezielles mikrobiologisches Labor)

Begriffsdefinitionen

Unerwünschtes Ereignis nach § 16 Transfusionsgesetz (TFG): Alle unerwarteten Komplikationen nach der Anwendung von Blutprodukten bzw. gentechnisch hergestellten Plasmaproteinen zur Behandlung von Hämostasestörungen, auch wenn der Zusammenhang mit der Transfusion zunächst nicht unmittelbar erkennbar ist.

Nebenwirkung bzw. Verdacht einer Nebenwirkung/unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) nach § 4 Arzneimittelgesetz (AMG), § 16 TFG: Nebenwirkung ist die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretende unerwünschte Begleiterscheinung. Der Verdacht beruht in der Regel auf den zeitnahen Zusammenhang der Nebenwirkung mit der Anwendung von Blutprodukten bzw. gentechnisch hergestellten Plasmaproteinen zur Behandlung von Hämostasestörungen.

Schwerwiegende Nebenwirkung (Richtlinie 75/319 EU) ( aufgehoben): die Nebenwirkung ist tödlich oder lebensbedrohend (z.B. anaphylaktische Reaktion), führt zu einer Arbeitsunfähigkeit oder einer Behinderung, hat eine stationäre Behandlung oder eine Verlängerung einer stationären Behandlung zur Folge.

Unterrichtungspflichten bei unerwünschten Ereignissen nach § 16 Transfusionsgesetz*: Unverzügliche Information der transfusionsbeauftragten und transfusionsverantwortlichen Person (oder deren Vertreter) durch den transfundierenden Arzt (unerwünschtes Ereignis)

Zusätzlich ist bei Verdacht einer Nebenwirkung der Blutspendedienst bzw. pharmazeutische Unternehmer zu unterrichten. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen ist außerdem das Paul-Ehrlich-Institut als oberste Bundesbehörde zu verständigen. Auf die Meldepflicht an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gemäß ärztlicher Berufordnung, Infektionsschutzgesetz, ggf. Laborberichtsverordnung (nur bei Infektionsübertragung) wird hingewiesen.

Bei Verdacht auf eine Infektionsübertragung ist eine Meldung auf einem separaten Meldebogen INFEKTIONSÜBERTRAGUNG durch den Transfusionsverantwortlichen erforderlich (zu beziehen unter http:/www.pei.de/uaw/uaw infos.htm)

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* Es empfiehlt sich, im Rahmen des erforderlichen Qualitätsmanagements die Meldepflichten dem Transfusionsverantwortlichen zu übertragen und zentral EDV gestützt durchzuführen (zentrale Dokumentation und zentrale Archivierung über 15 Jahre).

Die abschließende Bewertung der Untersuchung wird von der im Rahmen des Qualitätsmanagements verantwortlichen Person z.B. dem Transfusionsverantwortlichen dem behandelten Arzt sowie dem Transfusionsbeauftragten und bei schwerwiegenden Nebenwirkungen den o.g. Stellen mitgeteilt.

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Stand: 5. Dezember 2007

Version 2.0

Die vorliegenden Hinweise und Erläuterungen beschränken sich auf wichtige formale und inhaltliche nicht aber technische Anforderungen zur Bereitstellung von Information in den Datenelementen, die bei der elektronischen Übermittlung von Einzelfällen in einer E2Bkonformen Datei zu berücksichtigen sind. Für inhaltliche Fragen zur Anzeigepflicht von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen bzw. SUSARs wird auf die Bestimmungen des § 63b AMG und diese Bekanntmachung sowie auf die Vorgaben der Verordnung nach § 42 AMG verwiesen.

1 Inhalte von Einzelfallberichten (ICSR/SUSAR)

Die Anforderungen an das Ausfüllen der Datenfelder sind in der Note for Guidance EMEA/H/20665/04/Final ¹ detailliert beschrieben und finden auch im BfArM Anwendung. Sofern dort auf die Module EVHUMAN (EVTEST) bzw. EVCTMPROD (EVCTMTEST) verwiesen wird, ist sinnentsprechend BFARM (BFARMTEST) zu verwenden. Es wird darauf hingewiesen, dass das BfArM keine getrennten Datenbanken für Berichte aus klinischen Prüfungen und für Spontanmeldungen bzw. Literaturberichte führt und die Klassifizierung eines Berichts als aus einer klinischen Prüfung stammend auf der Basis der Kodierung in den hierfür festgelegten Feldern erfolgt.

Die "business rules" (Plausibilitätsprüfungen bzgl. der Datenfelder) der EMEA finden auch beim BfArM Anwendung. Das BfArM behält sich jedoch vor, weitere Plausibilitätsprüfungen zur Prüfung einer E2BDatei vorzunehmen. Die sich daraus ergebenden Anforderungen an eine E2B-konforme Datei werden jedoch nicht von den international verabredeten Inhalten und Strukturen eines elektronischen Berichts abweichen oder im Gegensatz zu den von der EMEA aufgestellten "business rules" stehen. Es handelt sich dabei lediglich um ergänzende Prüfungen zur Sicherstellung der Datenqualität. Im Folgenden werden für einzelne Datenfelder bzw. Abschnitte ergänzende Hinweise gegeben.

2 Informationen zum "Message Sender Indentifier" ("messagesenderidentifier", Abschnitt M.1.5 der E2B-Spezifikation)

Der "Message Sender Indentifier" ist im Abschnitt 6.1.5 der Guideline EMEA/H/20665/04 ¹ beschrieben. Dieser sollte so gewählt werden, dass daraus der Einsender, z.B. der Zulassungsinhaber zu entnehmen ist. Willkürliche Zahlen- und/oder Buchstabenkombinationen (z.B. 1234 oder AB0104) ohne Aussage im vorgenannten Sinn werden nicht als hilfreich angesehen.

2.1 Informationen zum Absender eines Berichtes ("Sender", Abschnitt A.3.1 der E2B-Spezifikation ²)

Zur reibungslosen Abwicklung der zu einem Einzelfallbericht notwendigen Kommunikation mit dem Absender ist das vollständige Ausfüllen der Felder in diesem Abschnitt besonders wichtig. Die dort gemachten Angaben dienen dem Versand von weiterem Schriftwechsel (z.B. Mitteilung von Fallnummern). Als Absender sollte also die Stelle angegeben werden, die für die weitere Korrespondenz zu dem übermittelten ICSR oder SUSAR als Ansprechpartner dient.

2.2 Medizinische Terminologie

Zur Codierung der medizinischen Inhalte ist die MedDRA-Terminologie in ihrer jeweils aktuellen Version zu verwenden. Es wird empfohlen, dass bei einem MedDRA-Update die neue Version spätestens 30 Tage nach Freigabe eingesetzt wird. Generell werden nur die aktuelle und deren unmittelbare Vorgängerversion unterstützt. Die Übermittlung der codierten Begriffe erfolgt auf der Ebene der Lowest-Level-Terms (LLT), wobei Begriffe, die als sogenannte "noncurrent terms" gekennzeichnet sind, vermieden werden sollen. Die Datenfelder, in denen eine Codierung der Information mit MedDRA vorzunehmen ist, sind dem "Appendix C: business rules" der Guideline EMEA/H/20665/04 zu entnehmen. Der Erwerb einer entsprechenden Lizenz ist vom Anzeigepflichtigen eigenverantwortlich durchzuführen. Nähere Information dazu finden sich auf der homepage der MedDRAMaintenance Support and Service Organisation (MSSO, http://www.meddramsso.com).

2.3 Arzneimittel- und Substanzbezeichnungen, Darreichungsform

Ergänzend zu den Ausführungen der Guideline EMEA/H/20665/04 gilt für Arzneimittelbezeichnungen (Warenzeichen), dass diese so genau wie möglich, idealerweise entsprechend der zugelassenen Bezeichnung für ein Warenzeichen, angegeben werden sollen. Für jedes Warenzeichen (auch Komedikation) ist die Angabe aller arzneilich wirksamen Bestandteile im Feld "activesubstancename" (B.4.k.2.2 der E2B-Spezifikation) anzugeben.

Dieses Feld kann für ein Warenzeichen beliebig of wiederholt werden, so dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil getrennt aufgeführt werden kann. Beispielsweise wird der entsprechende Abschnitt bei drei Wirkstoffen für ein Warenzeichen dreimal angelegt. Als Substanzbezeichnungen sollen die englischsprachigen INN-Bezeichnungen Verwendung finden, für Arzneimittel aus Deutschland kann alternativ die Stoffbezeichnung aus AMIS (über das DIMDI erreichbares Arzneimittelinformationssystem der Bundesoberbehörden) verwendet werden. Es wird empfohlen, die Schreibweise der englischsprachigen INN-Namen dem WHO-Drug Dictionary zu entnehmen. Das WHO-Drug Dictionary kann beim Uppsala Monitoring Centre (http://www.who-umc.org) bezogen werden.

Falls in einem Bericht anstelle von Warenzeichen lediglich Stoffbezeichnungen angegeben werden können, so sollen diese als Arzneimittelbezeichnung im Feld "medicinalproduct" (B.4.k.2.1 der E2B-Spezifikation), bei Kombinationen hintereinander getrennt durch einen Schrägstrich ("/"), angegeben werden. Die Stoffbezeichnungen sind im Feld "activesubstancename" (B.4.k.2.2 der E2B-Spezifikation) wie im vorherigen Absatz dargestellt zu wiederholen.

Die Angabe der Darreichungsform ("drugdosageform", B.4.k.7 der E2B-Spezifikation) soll entsprechend der Vorgaben der "European Pharmacopoiea" erfolgen.

2.4 Wissenschaftliche Bewertung

Der Anzeigepflichtige ist nach § 63b Abs. 4 AMG verpflichtet, der Anzeige eine wissenschaftliche Bewertung des Falles beizufügen. Für die Kausalitätsbeurteilung sollen die Felder im Abschnitt "drugreactionrelatedness" (B.4. k.18) verwendet werden. Weitere Inhalte der wissenschaftlichen Beurteilung sind im Feld "senderscomment" (B.5.4) als Freitext vorzunehmen.

2.5 Behandlung von Freitextfeldern

Freie Texte sollen zur Erleichterung des internationalen Informationsaustausches in englischer Sprache in die entsprechenden Datenfelder eingefügt werden. Dies gilt insbesondere für das sog. "case narrative", in dem die relevanten Inhalte einer Meldung in Form einer Epikrise beschrieben werden sollen.

2.6 Formale Angaben bei Meldungen aus klinischer Prüfung (SUSAR)

Für die oben dargestellte Unterscheidung von Berichten aus klinischen Prüfungen von anderen ist es notwendig, die korrekte Kodierung in den Feldern A.1.4 ("reporttype"), A.2.3.3 ("observstudytype") sowie A.2 ("primarysource") gemäß den Spezifikationen der Guideline EMEA/H/20665/04, Appendix A2 und A3 vorzunehmen. Dazu gehört auch die EUDRACTNummer für die Zuordnung eines Berichts zu einer bestimmten klinischen Prüfung. Obwohl die Vorgaben des BfArM denen der EMEA entsprechen, wird wegen der besonderen Bedeutung im Hinblick auf die Zuordnung eines Berichts zum "Clinical Trial Module" (EVCTMPROD) oder zum "Post-Marketing Module" (EVHUMAN) auf vollständige und richtige Kodierung dieser Angaben besonders hingewiesen.

2.7 Prozessieren und Bestätigung von elektronisch zu übersendenden ICSRs/SUSARs

Für die Generierung einer den Spezifikationen der Guidelines entsprechenden Datei sind keine speziellen Programme vorgeschrieben. Somit ist der Export aus einer Datenbank ebenso zulässig wie beispielsweise der Einsatz des EVWEB-Traders, einer von der EMEA entwickelten Benutzeroberfläche zur Eingabe von Daten zu ICSRs und SUSARs, oder des VIGIBASE-Systems, eines vergleichbaren Werkzeugs, welches vom Uppsala Monitoring Centre entwickelt worden ist (http:// www.whoumc.org), sowie jedes anderen Programms, welches die gestellten Anforderungen erfüllt.

Die Übermittlung von ICSRs sowie von SUSARs erfolgt über das zentrale EU-Gateway (ESTRI-Gateway), von dort aus werden die Informationen an das BfArM weitergeleitet. Die Kommunikation findet Anwendung wie in der Guideline EMEA/H/115735/04 ³ beschrieben. Der Sender ist verpflichtet, den kompletten elektronischen Versand seiner Meldung zu überwachen und im Fehlerfall entsprechend dieser Guideline in den dort vorgesehenen Fristen erneut zu melden. Die Verpflichtung zur Nachbesserung einer einmal übermittelten Meldung besteht so lange, bis der Sender ein Acknowledgement mit Code 01 erhält.

Der im Abschnitt VII.3 der Note for Guidance ³ für die EMEA beschriebene Übergang von der Papiergestützten Übermittlung hin zur elektronischen Form bei der Übermittlung ans BfArM wird in vereinfachter Form vorgenommen.

Es gilt folgendes Verfahren:

1. Der Anzeigepflichtige registriert sich als ESTRI-Gateway- ⁴ bzw. als EVWeb-Nutzer ⁵.
2. Sobald der Anzeigepflichtige als Gateway-/EVWeb-Nutzer registriert ist, richtet er eine schriftliche Absichtserklärung entsprechend der Vorgehensweise bei der EMEA (Abschnitt VII.3, Procedural Specifications ³) an das BfArM. Diese wird sich unverzüglich mit dem Anzeigepflichtigen bezüglich des weiteren Vorgehens in Verbindung setzen.
3. Während der gesamten Testphase sind die berichtspflichtigen Verdachtsfälle von schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen weiterhin parallel in Papierform an das BfArM zu übermitteln.
4. Nach Aufforderung sendet das Unternehmen wenigsten zehn Verdachtsfallmeldungen elektronisch und als Telefax bzw. Brief an das BfArM, wobei die Berichtstypen wie im Annex 5 der Guideline ³ beschrieben zu berücksichtigen sind.

Bei der Erstellung der XML-Datei sind folgende Werte im Feld "Message Receiver Identifier" (M.1.6) einzutragen: Zu Testzwecken: BFARMTEST Wirkbetrieb: BFARM Als Empfängerangaben sollten für BfArM im Abschnitt "receiver" (A.3.2) folgende Werte eingetragen werden:

Bei erfolgreichem Verlauf der Tests teilt das BfArM in Absprache mit dem Anzeigepflichtigen diesem schriftlich den Zeitpunkt mit, ab dem die Übermittlung von Verdachtsfällen nur noch in elektronischer Form erfolgen darf.

.............

1) EMEA/H/20665/04/Final Note for Guidenace: EUDRAVIGILANCE HUMAN VERSION 7.0; Processing of Safety Messages and individual Case Safety Reports (ICSRS) (http://www.eudravigilance.org)
2) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification (ICH ICSR DTD Version 2.1)
3) EMEA/H/1 1 5 73 5/04: Note for Guidance an the Electronic Data Interchange (EDI) of Individual Case Safety Reports (ICSRs) and Medicinal Product Reports (MPRs) in Pharmacovigilance during the Pre- and Postauthorisation Phase in the European Economic Area (EEA)
http://www.eudravigilance.org/human/docs/ Note%20for%20Guidance%20on%20EDI%20Process%20of%20 ICSRs%2OFinal.pdf
4) http://www.eudravigilance.org/human/evGateway01.asp
5) http://www.eudravigilance.org/human/evWeb01.asp

ENDE