umwelt-online: Bekanntmachung 910 - Risikowerte und Exposition-Risiko-Beziehungen für Tätigkeiten mit krebserzeugenden Gefahrstoffen (3)

5 Extrapolation auf niedrigere Risikohöhen

5.1 Festlegung des Vorgehens nach dem Wirkprinzip

(1) Wurde nach den Erkenntnissen in Nummer 2 ein im Wesentlichen durch die direkte Gentoxizität determiniertes Wirkprinzip für die Kanzerogenese festgestellt, so erfolgt im Standardfall eine lineare Extrapolation.

(2) Wurde nach den Erkenntnissen in Nummer 2 festgestellt, dass das Wirkprinzip alleine durch nichtgentoxische Ereignisse geprägt ist und kann für den oder die bestimmenden Parameter eine Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer Wirkungsschwelle benannt werden, so ist diese zu berechnen.

(3) Ist kein Wirkprinzip bekannt bzw. ausreichend gesichert, erfolgt im Standardfall ebenfalls eine lineare Extrapolation.

(4) In Fällen, wo das Wirkprinzip zwar im Wesentlichen bekannt ist, jedoch

1. eine direkte Gentoxizität keine dominierende Bedeutung besitzt,
2. keine eindeutige Wirkungsschwelle für die Kanzerogenität vorliegt oder
3. eine Schwelle aufgrund der Datenlage nicht quantifiziert werden kann,

wird im Regelfall ein sublinearer Dosis-Wirkungsverlauf in den Niedrigrisikobereich unterstellt.

Zum Begriff der "Wirkungsschwelle" sind die Ausführungen im Nummer 2.5 zu beachten. Grundsätzlich ist ein NOAEL für kanzerogene Effekte (keine beobachtete signifikant erhöhte Inzidenz gegenüber Hintergrund) quantitativ nicht mit einer Schwelle gleichzusetzen.

(5) In Zweifelsfällen über die Zuordnung zu Absatz 1-4 ist über parallele Risikoquantifizierungen nach verschiedenen Methoden (siehe Nummer 5.2) zu prüfen, ob sich Unterschiede ergeben und wie relevant die Festlegung auf ein Wirkprinzip ist. Ggf. ist bei nahe zusammenliegenden Dosis-Risikoverläufen auf eine Entscheidung zum vorherrschenden Wirkprinzip nicht notwendig, um ohne relevanten Fehler eine Risikoquantifizierung vorzunehmen. Die Unsicherheit in der Risikoquantifizierung ist zu dokumentieren. Für den Fall, dass die parallelen Risikoquantifizierungen zwar für Expositionen mit erhöhtem Risiko noch zu vergleichbaren Risikozahlen führen (z.B. bei zusätzlichen Lebenszeitrisiken bis in den Promillebereich), jedoch bei niedrigeren Risiken gravierende Abweichungen auftreten, ist der Gültigkeitsbereich entsprechender Dosis-Risiko-Verläufe abzugrenzen.

(6) Eine Risikoextrapolation in den Niedrigrisikobereich unter Verwendung derjenigen Modellfunktion, die für den experimentellen Bereich die beste Anpassung an die Daten gezeigt hat, ist in der Regel kein geeignetes Vorgehen. Es ist z.B. möglich, dass im experimentellen Bereich Supralinearität vorliegt, jedoch Sublinearität im Niedrigrisikobereich.

Die Konvention, die Benchmark-Methode bei belegter Sublinearität als Ersatz für das linearisierte Multistage-Model als mechanistisch begründet für den experimentellen Bereich und den Niedrigrisikobereich zu verwenden (siehe Nummer 3.2 Abs. 3 und Nummer 5.2 Abs. 3), widerspricht dieser Aussage Abs. 6. Diese Modellierung wird jedoch deshalb als für die Extrapolation herangezogen, weil sie eine einfache Konvention zur Beschreibung einer Sublinearität bietet. Es ist jedoch nicht daraus zu schlussfolgern, dass mit diesem Modell die "richtige" Steigung im Niedrigrisikobereich gefunden wurde.

5.2 Extrapolation auf niedrigere Risikohöhen bei nichtlinearem Verlauf

(1) Es wird eine Informationslage entsprechend Fall Absatz 4 in Nummer 5.1 unterstellt, so dass mit hinreichender Wahrscheinlichkeit von einem nichtlinearen Dosis-Wirkungsverlauf auszugehen ist. In diesem Fall wird eine plausible Festsetzung für diese nichtlineare Funktion vorgenommen.

(2) Ist die Datenlage hinreichend qualifiziert, dass das Benchmark-Verfahren eingesetzt werden kann, dann wird unterstellt, dass mit der Benchmark-Modellierung auch die Nichtlinearität in einem Risikobereich ≥ 1:1000 abgebildet werden kann, auch wenn der experimentelle Bereich nur Risiken ab z.B. 1 Prozent oder ab 5 Prozent abdeckt. Zwischen BMD_0,1 (1:1000) und Ursprung bzw. Hintergrund wird linear extrapoliert.

Der Bezug zur BMD statt zur BMDL ist deshalb gerechtfertigt,

1. weil es sich bei der Orientierung an der BMD um die Schätzung mit der höchsten Wahrscheinlichkeit handelt ("maximum likelihood"),
2. weil nach Fall Absatz 4 in Nummer 5.1 zusätzliche inhaltliche Gründe vorliegen müssen, die einen nichtlinearen Verlauf stützen, so dass Modellierungen, die über die BMDL mathematisch als möglich angesehen werden müssten, aus diesen inhaltlichen (z.B. mechanistischen) Gründen als unwahrscheinlich angesehen werden,
3. weil aufgrund der Qualitätskriterien Benchmark-Modellierungen nur dann als adäquat betrachtet werden, wenn die Unterschiede zwischen BMD und BMDL gering sind, so dass nicht mit einer relevanten Risikounterschätzung bei Bezug auf die BMD zu rechnen ist (selbst wenn "in Wirklichkeit" die BMDL das Risiko korrekter widerspiegelt sollte). Ferner ergibt sich das Vorgehen aus der methodische Kontinuität zum T25, der ebenfalls keinen Vertrauensbereich enthält.

Die folgenden Beispiele (Fall A, B) zeigen eine Abgrenzung zwischen einem Fall mit Nichtlinearität (Fall A) und Linearität (Fall B). In Fall A wären zusätzliche mechanistische Hinweise erforderlich, die die Nichtlinearität stützen. Können diese nicht gegeben werden, stellt die BMD₁₀ den POD dar, unterhalb dessen eine lineare Extrapolation erfolgen würde.

FALL A: Gute Datenlage verweist auf nichtlineare Verhältnisse

Ergebnis, graphisch:

Ergebnis in Zahlen, Erläuterung:

FALL B: Mittlere Datenlage lässt nichtlineare oder lineare Verhältnisse zu

Ergebnis, graphisch:

Ergebnis in Zahlen, Erläuterung:

(3) Wurde der T25 als POD für das Krebsgeschehen herangezogen, dann wird für den Fall begründeter Nichtlinearität angenommen, dass eine nichtkanzerogene Wirkung als Verstärkungsmechanismus (z.B. Reizung im Respirationstrakt, Zytotoxizität in der Niere), die zum Krebsgeschehen in höherer Dosierung maßgeblich beiträgt, quantitativ beschrieben werden kann. Die Ermittlung des anzunehmenden Expositions-Risikoverlaufs erfolgt dann in vier Schritten.

Sublinearität bei Gentoxizität plus Verstärkermechanismus

Bei der Berechnung des T25 sind zuvor die in den Nummern 3.6, 4.2, 4.4 erforderlichen Normierungen vorzunehmen.

Ein Beispiel zur Berechnung ist im Anhang (Nummer 10.2) aufgeführt.

5.3 Extrapolation bei angenommenem Schwellenphänomen

(1) Wird eine Mindestdosis bzw. Wirkungsschwelle für die Kanzerogenese angenommen (Absatz 2 in Nummer 5.1), so ist die Schwellendosis auf Basis vorliegender experimenteller Daten unter Einschluss bestimmter Extrapolationsfaktoren zu quantifizieren. Es wird vorausgesetzt, dass in diesem Falle weder direkte Gentoxizität und andere Wirkprinzipien ohne Schwelle eine Rolle spielen.

(2) Für die Festlegung der Schwellendosis sind besonders sorgfältig gerade auch Frühzeichen der entsprechend relevanten kritischen Veränderung zu erfassen, z.B. wären bei krebsrelevanter Nephrotoxizität auch erste Frühschäden in der Niere, die sich z.B. durch entsprechende Eiweißausscheidungen manifestieren, einzubeziehen. Dosis-Wirkungsbeziehung, LOAEL und NOAEL für diese (selbst nicht krebserzeugende, jedoch) für die Krebsentstehung als maßgeblich angesehene Wirkung sind zu ermitteln.

(3) Liegen keine entsprechend differenzierten Studienbefunde zu frühen Schädigungen vor, die als maßgeblich für die krebserzeugende Wirkung angesehen werden, soll dies über konservative Extrapolationsfaktoren ausgeglichen werden. In diesem Sinne erfordert die Festlegung z.B. einer Reizschwelle für einen nicht krebserzeugenden Stoff niedrigere Extrapolationsfaktoren als die Festlegung einer Reizschwelle bei einem Stoff, bei dem Reizung ein wichtiger Parameter für das Wirkprinzip bei Krebs darstellt.

(4) Aus diesem Grunde wird eine Erweiterung der üblichen Extrapolationsfaktoren um den Faktor 10 vorgenommen, so dass auf dem Hintergrund des möglichen Folgeeffekts Krebs die (zu unterschreitende) Wirkungsschwelle besonders sicher abgeschätzt wird. Nach der Terminologie in Nummer 5.2 liegt damit diese konservative Wirkungsschwelle bei TC*/10, wobei TC* sich dann nicht auf krebsverstärkende sondern auf krebsauslösende Wirkungen bezieht.

Extrapolationen zur Berechnung von TC* verlaufen entsprechend der DNEL-Kalkulation (RIP 3.2.2).

Versteht man den "üblichen" NOAEL als einen Wert, der durchaus noch mit einem Effektniveau von fünf Prozent verbunden sein kann (auch wenn im experimentellen System keine Wirkung mehr beobachtet wird), so wird über diesen Faktor 10 ein deutlich kleineres Effektniveau mit dem resultierenden NAEL zu verbinden sein (z.B. Effektniveau 0,5 Prozent).

Das Vorgehen deckt sich mit dem Verständnis der einzelnen Extrapolationsfaktoren als bestimmtes Perzentil einer Verteilung (z.B. 90-Perzentil beim Intraspeziesfaktor): die Wahl eines zusätzlichen Extrapolationsfaktors ist gleichbedeutend mit der Erhöhung z.B. des Intraspeziesfaktors zum Einschluss eines höheren Perzentils (z.B. 95-Perzentil) verschiedener Empfindlichkeiten, wird aber pauschal einbezogen (nicht auf einen Einzelfaktor wie Intraspeziesfaktor oder Interspeziesvariabilitätsfaktor oder Zeitfaktor bezogen, sondern auf Gesamtverteilung, d. h. multiplizierte Einzelfaktoren).

(5) In Verbindung mit dem Benchmark-Verfahren für Krebsrisiken wird das Risikoverlauf entlang der modellierten Funktion (als BMD) bis zum Risiko bei einem Prozent angenommen. Damit wird vorausgesetzt, dass die Qualitätsmaßstäbe zur Anwendung des Benchmark-Verfahrens eingehalten sind (siehe Nummer 3.3). Mechanistische Erkenntnisse dürfen dem modellierten Verlauf der Expositions-Risiko-Beziehung nicht widersprechen. Ein Risiko "Null" wird dann pragmatisch bei einer BMD01/10 angenommen.

Für die Quantifizierung der Expositions-Risiko-Beziehung im Bereich oberhalb der angenommenen Wirkungsschwelle erfolgt demnach im vorliegenden Leitfaden nur dann eine Vorgabe, wenn eine Benchmark-Modellierung erfolgte. Liegt keine Benchmark-Modellierung vor, wird die Wirkungsschwelle nach Nummer 5.3 Abs. 4 berechnet, jedoch keine allgemeine Aussage zum Verlauf der Expositions-Risiko-Beziehung oberhalb dieser Wirkschwelle gemacht (ggf. ist eine Einzelfallbetrachtung erforderlich).

Für den Fall, dass das Krebsgeschehen qualifiziert in einer Benchmark-Modellierung abgebildet werden kann, ergibt sich folgende Darstellung für das Extrapolationsverfahren. Die errechnete Wirkungsschwelle (BMD₀₁/10) ist vor ihrer regulatorischen Anwendung noch auf ein Humanäquivalent (Arbeitsplatzszenario) umzurechnen.

6 Intraspeziesextrapolation

6.1 Verzicht auf Intraspeziesextrapolation

(1) Es wird keine Intraspeziesextrapolation durchgeführt. Der Blickwinkel liegt demnach auf dem durchschnittlichen individuellen Risiko als zusätzliches Lebens(arbeits)zeitrisiko. Dennoch wird auch der Schutz der empfindlichen Personengruppen indirekt berücksichtigt, indem ein niedrigeres durchschnittliches Risiko beim Risikomanagement herangezogen werden soll (so dass auch das Risiko für empfindliche Personengruppen niedriger wird). Während bei Nichtkanzerogenen der (weitgehende) Schutz der Empfindlichen vor Gesundheitseffekten durch einen Intraspeziesfaktor explizit (als Default-Faktor für Variabilitäten) erfolgt, wird im Rahmen dieses Leitfadens also dieser Schutz bei Kanzerogenen durch die Auswahl eines entsprechend niedrigeren (als akzeptabel oder tolerabel erachteten) durchschnittlichen individuellen Risikos vorgeschlagen. Könnte man einen geeigneten Intraspeziesfaktor für krebserzeugende Wirkung beziffern, wäre eine direkte Umrechnung (auf das Risiko für empfindliche Personengruppen) möglich.

Die Nichtberücksichtigung des Intraspeziesfaktors bei Kanzerogenen entspricht einer häufiger angewandten Konvention. Es liegen nur unzureichende Daten vor, die bei diesem multifaktoriellen Geschehen die Spannbreite der Empfindlichkeiten hinreichend abbilden würden.

Es ist auf absehbare Zeit nicht erkennbar, dass für die Ausweisung eines wissenschaftlich gestützten Default-Werts für die Intraspeziesvariabilität hinreichende Daten aus dem Bereich krebserzeugender Wirkung vorliegen werden. Die Höhe eines entsprechenden Faktors wäre also äußerst unsicher. Eine vorläufige Auswertung tierexperimenteller Daten zeigte keine deutlich größere Variabilität von Auszuchtstämmen im Vergleich zu Inzuchtstämmen in Bezug auf das Krebsgeschehen. Eine einfache Verknüpfung von Enzymaktivitäten und deren Variabilität mit der Variabilität im Krebsgeschehen ist nicht möglich.

Einzelne Ansätze, vgl. z.B. EFSA (siehe auch Nummer 1.4 Abs. 3), weisen jedoch einen Intraspeziesfaktor von 10 auch für Kanzerogene aus, ohne dass sich dies bei diesem Vorschlag auf das Schutzniveau - Höhe des vorgesehenen Grenzwerts - auswirken würde. Bei EFSA wird unterstellt, dass die Intraspeziesvariabilität für krebserzeugende Effekte identisch mit derjenigen für andere Effekte wäre.

Auch von der U.S. EPA wird ein Intraspeziesfaktor für Krebs berücksichtigt, jedoch ausdrücklich nur für Kleinkinder, bei denen eine besondere Empfindlichkeit gezeigt ist, die in den tierexperimentellen Kanzerogenitätsstudien in der Regel nicht abgebildet wird. Das entsprechende Schutzgut kindliche Gesundheit ist in der vorliegenden Betrachtung nicht maßgeblich.

Für die Quantifizierung von nichtkanzerogenen Effekten, die als Auslöser oder Verstärker für Kanzerogenität berücksichtigt werden, werden jedoch empfindliche Personengruppen explizit berücksichtigt (siehe Nummer 5.2 Abs. 3 und Nummer 5.3 Abs. 4 dieses Leitfadens).

7 Minimalkriterien für eine Risikoquantifizierung

7.1 Einstufung der zu bewertenden Substanz

(1) Für Kanzerogene, die in die Kategorien 1 oder 2 (EU) für Kanzerogenität eingestuft sind, sollten in der Regel quantitative Abschätzungen der Expositions-Risiko-Beziehung vorgenommen werden.

(2) Zusätzlich sind in Einzelfallabwägung auch Substanzen mit Einstufung in Kanzerogenitätskategorie 3 bewertbar, insbesondere wenn diese Einstufung nicht durch die Qualität der Studie oder der Berichterstattung begründet ist und nicht durch die fragliche Humanrelevanz, sondern mechanistische Unsicherheiten für die Einstufung im Vordergrund standen (z.B. möglicher Schwellenmechanismus, fragliche Gentoxizität bei sonst eindeutiger Befundlage zum kanzerogenen Geschehen).

(3) Kanzerogene, die nach dem nationalen Bewertungsvorschlag der MAK-Kommission in Kategorie 4 oder 5 eingestuft wurden (DFG, 2007), sind in der Regel einer quantitativen Risikoabschätzung zugänglich.

7.2 Information zur Kanzerogenität bei inhalativer Exposition

Turmorgenitätsdaten zum Inhalationspfad sind für eine Ableitung einer Expositions-Risiko-Beziehung am Arbeitsplatz erforderlich oder müssen über Pfad-zu-Pfad-Extrapolationen abschätzbar sein (siehe Nummer 4.3). Liegen Krebsinzidenzen z.B. nur nach oraler, dermaler oder parenteraler Applikation vor, ohne dass eine qualifizierte Pfad-zu-Pfad-Extrapolation möglich wäre, kann keine entsprechende Quantifizierung erfolgen.

7.3 Tumorlokalisationen ohne quantitative Übertragbarkeit

Soweit bestimmte Tumorlokalisationen bei bestimmten Tierspezies auftreten (ggf. auch geschlechtsgebunden oder in Verbindung anderer Stoffeigenschaften) gelten diese Befunde als nicht oder nicht quantitativ übertragbar. Die entsprechenden Einschränkungen sind bei der Prüfung der Minimalkriterien zu beachten (siehe Nummer 4.1).

7.4 Fehlende Studien

Liegen keine tierexperimentellen Langzeitstudien und keine qualifizierten Humanstudien zu einer Substanz vor, ist in der Regel keine Quantifizierung des nominellen Krebsrisikos möglich. In Einzelfällen kann aufgrund von Analogiebetrachtungen und eingeschränkten substanzspezifischen Studien eine Quantifizierung gerechtfertigt sein. Zu den für eine Abschätzung regelmäßig erforderlichen Studien gehören Nachweise für eine mit der Vergleichssubstanz vergleichbaren Gentoxizität. Hierzu sind entsprechende Begründungen vorzulegen.

7.5 Qualität der Studie und der Berichterstattung

(1) Es wird in der Regel eine Veröffentlichung mit detaillierter Berichterstattung vorausgesetzt. Mindestens sollten genannt sein: Spezies, Stamm und Geschlecht der exponierten Tiere und der Kontrolle, Anzahl der exponierten Tiere/ Expositionsgruppe/ Geschlecht inkl. Kontrolle, Dosierungen bzw. Luftkonzentration und analytische Nachweismethode für die Expositionsangabe, Gewicht der Tiere zu Beginn und am Ende der Exposition/ Vergleich zwischen Expositionsgruppen und Kontrolle, Expositionsdauer und Nachbeobachtungsdauer, Tumorinzidenzen/Gruppe inkl. Kontrolle, Nachweismethode und Untersuchungsumfang zur Feststellung der Tumorinzidenzen, Mortalität während des Versuchs und bei Versuchsende, begleitende nichtbösartige Effekte (Kontrolle, Dosisgruppen) inkl. expositionsbedingten und nichtexpositionsbedingten Effekten, Veränderung der Organgewichte (relativ und absolut), Besonderheiten in der Nahrungszusammensetzung und in der Nahrungsaufnahme, Identität der Substanz inkl. Angabe zur Reinheit bzw. Verunreinigungen, Additive.

(2) Es sollte die Körpergewichtsentwicklung nicht um zehn Prozent oder mehr reduziert sein und die Lebenserwartung der Tiere sollte nicht durch andere Ursachen als Tumorbildung deutlich verringert sein, d. h. die Maximal Tolerierbare Dosis (MTD) sollte nicht überschritten sein.

(3) Werden diese Qualitätskriterien in der Studie oder in der Berichterstattung deutlich unterschritten, so ist bei Einzelfallabwägung in der Regel keine quantitative Abschätzung des Lebenszeitrisikos möglich.

In Versuchsgruppen mit stark erhöhter Tumorhäufigkeit ist auch mit sonstiger Substanztoxizität zu rechnen. Diese steht in der Regel einer Einbeziehung der Gruppe in die Analyse der Expositions-Risiko-Beziehung nicht entgegen.

7.6 Mindestkriterien zur Berücksichtigung von epidemiologischen Studien bei der Risikoableitung

(1) Generelle Anforderungen an epidemiologische Studien: Erfüllen vorhandene epidemiologische Studien zuvor festgelegte Mindestkriterien nicht, so sollten sie bei der Ableitung von Expositions-Risiko-Beziehungen und Arbeitsplatzgrenzwerten nicht berücksichtigt werden. Abweichungen von dieser Regel können mit Begründung erfolgen. Einige der zentralen Anforderungen an epidemiologischen Studien sind:

1. vor Studienbeginn formulierte Studienhypothese/ Fragestellung
2. der Fragestellung/ dem nachzuweisenden Risiko angemessener Studienumfang (statistische Power)
3. Berücksichtigung von Confoundern
4. Vermeidung von Selektionseffekten (Bias) bzw. kritische Diskussion möglicher Auswirkungen auf Studienergebnisse
5. Informationen, die eine kritische Bewertung der Studienergebnisse erlauben (Berücksichtigung von Konsistenz von Dosis-Wirkungsbeziehungen; Robustheit der Ergebnisse (Sensitivitätsanalysen, z.B. nach Ausschluss bestimmter Subgruppen, stratifiziert nach Beschäftigungsdauer, stratifiziert nach Expositionsintensität etc.))
   Aufgrund der kollektiven Expositionszuschreibung sollten Korrelationsstudien für eine Bewertung a priori nicht berücksichtigt werden. Auch Fallstudien ohne Vergleichsgruppe sind für eine Risikoableitung ungeeignet. Querschnittsstudien sind aufgrund des fehlenden Zeitbezugs nur zur Bewertung akuter Effekte geeignet (Monitoring-Studien mit individueller Expositionseinstufung). Ohne Bezug auf einen relevanten Endpunkt sind Querschnittsstudien für die Bewertung eines Krankheitsrisikos nicht geeignet.
   Die Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie hat Leitlinien für Gute Epidemiologische Praxis (GEP) entwickelt, die dazu dienen, einen Qualitätsstandard für die epidemiologische Forschung in Deutschland zu etablieren und zu helfen, Unredlichkeit und wissenschaftliche Fälschung zu vermeiden und einen vertrauensvollen Umgang unter Wissenschaftlern zu gewährleisten (http://www.dgepi.de/infoboard/stellungnahmen.htm). Die genannten zentralen Anforderungen an epidemiologische Studien sind diesen Leitlinien entnommen.

(2) Die Ermittlung und Bewertung von Expositionen ("exposure assessment") sollte folgende Elemente beinhalten:

1. Darstellung der Methode und der Datenquellen zum "exposure assessment"
2. vorab formulierte Bewertungsregeln für die Expositionsermittlung
3. Angabe bzw. zumindest Möglichkeit der Berechnung von kumulativen Expositionen, d. h. Angabe der Dauer und Intensität der Exposition
4. Berücksichtigung von Ko-Expositionen: Im Unterschied zum Experiment treten oft Mischexpositionen auf, die die Zuordnung des Erkrankungsrisikos zu einem speziellen Agens erschweren. Daher müssen in Frage kommende Ko-Expositionen in Betracht gezogen werden.
   Sofern diese Elemente nicht hinreichend berücksichtigt sind, erfüllt die Expositionsabschätzung nicht die erforderlichen Mindestkriterien für die Anwendung von Humandaten für die Risikoquantifizierung.
   Literatur:
   Cordier und Stewart (2005); Ahrens und Stewart (2003); Kromhout (1994)
   Die Ermittlung und Bewertung von beruflichen Expositionen ("exposure assessment") erfolgt insbesondere in der Krebsepidemiologie oftmals retrospektiv mit der Gefahr einer Fehlklassifikation der Exposition. Verschiedene Methoden zum "exposure assessment" wurden entwickelt, um eine möglichst valide Einschätzung der beruflichen Expositionen zu ermöglichen. Unabhängig von möglichen Kombinationen und weiteren Informationsquellen beruhen Expositionsermittlungen und -bewertungen im Rahmen arbeitsplatzepidemiologischer Studien auf Messdaten, Experteneinschätzungen, Expositionseinsstufungen durch Job-Expositions-Matrizen (JEM) oder Selbstangaben der Studienteilnehmer/innen. Alle Methoden des "exposure assessments" weisen spezifische Stärken und Schwächen auf. Bei der Ableitung von Expositions-Risiko-Beziehungen können davon unabhängig grundsätzlich alle Methoden berücksichtigt werden, sofern sie die Einschätzung der kumulativen Exposition erlauben.
   Weitere Details zu den besonderen Stärken und Schwächen der Studiendesigns: siehe Ahrens et al. (2008).

8 Anforderungen an Dokumentation

8.1 Begründungspapiere

(1) Bei Verwendung im regulatorischen Bereich (z.B. bei Grenzwerten und mit Risikohöhen verknüpften Auflagen an das Risikomanagement) erfordert die Ableitung von stoffbezogenen Expositions-Risiko-Beziehungen und Risikozahlen eine schriftliche, öffentlich zugängliche Begründung (Begründungspapier).

(2) Begründungspapiere können in ihrem methodischen Bezug auf diesen Leitfaden verweisen, so dass z.B. Default-Faktoren oder methodische Einzelschritte bei Übereinstimmung mit dem Leitfaden nicht gesondert im Einzelfall begründet werden müssen. Der Verweis sollte jedoch explizit erfolgen (z.B. "Die Verkürzung der Expositionsdauer wurde entsprechend den Regeln des Leitfadens, Nummer 4.4, berücksichtigt").

(3) Soweit Begründungspapiere auf veröffentlichten Daten beruhen und in der zitierten Quelle alle erforderlichen Angaben enthalten sind (vgl. auch Minimalkriterien nach Nummer 7), ist die eindeutige Zitierung der Quelle zur Beschreibung der Datenbasis einer Risikoquantifizierung ausreichend.

(4) Schwerpunkte eines Begründungspapiers sind

1. Begründungen zum angenommenen vorherrschenden Wirkprinzip (siehe Nummer 2),
2. Abweichungen vom in diesem Leitfaden vorgesehen Default-Vorgehen,
3. Auswahl der Tumorlokalisation (einschließlich Spezies, Geschlecht etc., siehe Nummer 3.1),
4. Darstellung der eigentlichen mathematischen Berechnung. Ferner ergibt sich immer dann ein Begründungsbedarf, wenn dies in einzelnen Nummern dieses Leitfadens explizit gefordert wird.

(5) Ein Verweis auf Risikoquantifizierungen durch Dritte und die dort erfolgten Begründung ist nur dann ausreichend, wenn die zitierte Referenz den Anforderungen dieses Leitfadens in der gewählten Methodik und in der geforderten Transparenz entspricht.

Literatur

[1] Ahlbom, A.; Axelson, O.; Hansen, E.S.; Hogstedt, C.; Jensen, U.J.; Olsen, J., 1990 Interpretation of "negative" studies in occupational epidemiology Scandinavian Journal of Work, Environment and Health, 16, 1990, 153-157

[2] Ahrens, W.; Stewart, P., 2003 Retrospective exposure assessment In: Nieuwenhuijsen, M.J., Exposure Assessment in Occupational and Environmental Epidemiology Oxford; New York: Oxford University Press, 2003

[3] Ahrens, W.; Behrens, T.; Mester, B.; Schmeißer, N., 2008 Epidemiologie der Arbeitswelt Bundesgesundheitsblatt (im Druck)

[4] Attfield, M.D.; Costello, J., 2004 Quantitative exposure-response for silica dust and lung cancer in Vermont granite workers American Journal of Industrial Medicine, 45, 2004, 129-138

[5] Becher, H.; Steindorf, K., 1993 Epidemiologische Methoden und Wege der Risikoabschätzung Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie, 24, 1993, 14-27

[6] Blair, A.; Burg, J.; Foran, J.; Gibb, H.; Greenland, S.; Morris, R.; Raabe, G.; Savitz, D.; Teta, J.; Warteberg, D.; et al., 1995 Guidelines for application of metaanalysis in environmental epidemiology. ILSI Risk Science Institute Regulatory Toxicology and Pharmacology, 22, 1995, 189-197

[7] Bolt, H.; Huici-Montagud, A., 2007 Strategy of the scientific committee on occupational exposure limits (SCOEL) in the derivation of occupational exposure limits for carcinogens and mutagens ,Archives of Toxicology, Online-Veröffentlichung, Meeting Reports, November 2007

[8] Boobis, A.; Cohen,S.; Dellarco, V.; Meek, M.E.; Vickers, C.; Willcock, D.; Farland, W., 2006 IPCS Framework for analyzing the relevance of a cancer mode of action for humans Critical Reviews in Toxicology, 36 (10), 781-792

[9] BAuA, Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, 2005 Toleranzschwelle und Akzeptanzschwelle für Gesundheitsrisiken am Arbeitsplatz, 2004-2005, Vorhaben-Nr. F 2010 und F 2080, Auftragsnehmer: FoBiG GmbH, Kalberlah, F., Dortmund, 2005

[10] Bundesministerium für Arbeit und Soziales, 2005 Verordnung zum Schutz vor Gefahren (Gefahrstoffverordnung - GefStoffV); 2005 http://www.bmas.de/coremedia/generator/13248/gefstoffv.html

[11] Butterworth, B.E., 2006 A classification framework and practical guidance for establishing a mode of action for chemical carcinogens Regulatory Toxicology and Pharmacology, 45, 2006, 9-23

[12] Chen,J.; Kodell, R.L.; Gaylor, D.W., 1988 Using the Biological Two-Stage Model to Assess Risk from Short-Term Exposures Risk Analysis, 8 (2), 1988, 223-230

[13] Cohen, S.M.; Meek, M.E.; Klaunig, J.E.; Patton, D.E.; Fenner-Crisp, P.A., 2003 The human relevance of information on carcinogenic modes of action: overview. Special issue: cancer modes of action and human relevance Critical Reviews in Toxicology, 33, 2003, 581-589

[14] Cordier, S.; Stewart, P., 2005 Exposure Assessment In: Ahrens, W.; Pigeot, I., Handbook of Epidemiology Berlin; Heidelberg; New York: Springer, 2005

[15] Crump, K.S.; Howe, R.B., 1984 The multistage model with a time-dependent dose pattern: application to carcinogenic risk assessment Risk Analysis, 4, 1984, 163-176

[16] Derelanko und Hollinger, 2002 Handbook of Toxicology, CRC Press, Boca Raton, Fl., 2002

[17] DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft, 2007 MAK- und BAT-Werte-Liste 2007. Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe. Mitteilung 43 WILEY-VCH Verlag GmbH, Weinheim, 2007

[18] DGEpi, Arbeitsgruppe Epidemiologische Methoden der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie, 2004 Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP) Download unter: http://www.dgepi.de/infoboard/stellungnahmen.htm

[19] Doll, R.; Wald, N.J., 1994 Interpretation of negative epidemiological evidence for carcinogenicity IARC Scientific Publications Vol. 65 IARC, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1994

[20] Dybing, E.; Sanner, T.; Roelfzema, H.; Kroese, D.; Tennant, R.W., 1997 T25: a simplified carcinogenic potency index: description of the system and study of correlations between carcinogenic potency and species/site specificity and mutagenicity Pharmacology & Toxicology, 80, 1997, 272-279

[21] EC, European Commission, 1999 Guidelines for setting specific concentration limits for carcinogens in Annex 1 of Directive 67/548/EEC. Inclusion of potency considerations European Commission, Brussels, 1999

[22] EC, European Commission, 2006 Technical Guidance Document in Support of the Commission Directive 93/67/EEC on Risk Assessment for New Notified Substances and the Commission Regulation (EC) 1488/94 on Risk Assessment for Existing Substances and Directive 98/8/EC of the European Parliament and of the Council Concerning the Placing of Biocidal Products on the Market. Hu-man Health Risk Characterisation, Revised Chapter, Final Draft Joint Research Centre, Institute for Health and Consumer Protection, European Chemicals Bureau, Ispra, Italy 2006

[23] EFSA, European Food Safety Authority, 2005 Opinion of the Scientific Committee on a request from EFSA related to a harmonised approach for risk assessment of substances which are both genotoxic and carcinogenic (Request No EFSA-Q-2004-020) (Adopted on 18 October 2005) The EFSA Journal, 282, 2005, 1-31

[24] EPA, Environmental Protection Agency, 2000 Benchmark Dose Technical Guidance Document. Draft U.S. Environmental Protection Agency, Washington, DC, 2000

[25] EPA, Environmental Protection Agency, 2005 Guidelines for Carcinogen Risk Assessment. EPA/630/P-03/001F Risk Assessment Forum. U.S. Environmental Protection Agency, Washington, DC, 2005

[26] EU, Europäische Union, 2004 Richtlinie 2004/37/EG über den Schutz der Arbeitnehmer gegen Gefährdung durch Karzinogene oder Mutagene bei der Arbeit (Krebsrichtlinie) 2004 http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:229:0023:0034:DE:PDF

[27] EU, Europäische Union, 2006 Verordnung (EG) Nr. 1907/2006 der Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Dezember 2006 zur Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe (REACH), zur Schaffung einer Europäischen Agentur für chemische Stoffe, zur Änderung der Richtlinie 1999/45/EG und zur Aufhebung der Verordnung (EWG) Nr. 793/93 der Rates, der Verordnung (EG) Nr. 1488/94 der Kommission, der Richtlinie 76/769/EWG der Rates sowie der Richtlinien 91/155/EWG, 93/67/EWG, 93/105/EG und 2000/21/EG der Kommission; 2006 http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2006:396:0001:0851:DE:PDF

[28] EU, Europäische Union, 2007 Richtlinie 67/548/EWG, Anhang VI - Allgemeine Anforderungen für die Einstufung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe und Zubereitungen, letzte Änderungsrichtlinie 2007 http://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/Rechtstexte/EGRichtlinien.html__nnn=true

[29] FDA, Food and Drug Administration, center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2001 Guidance for Industry. Statistical Aspects of the Design, Analysis, and Interpretation of Chronic Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.

[30] Foth, H.; Degen, G.H.; Bolt, H.M., 2005 New aspects in the classification of carcinogens Arhiv za Higijenu Rada i Toksikologiju, 56, 2005, 167-175

[31] Goldbohm, R.A.; Tielemans, E.L.J.P.; Heederik, D.; Rubingh, C.M.; Dekkers, S.; Willems, M.I.; Kroese, E.D., 2006 Risk estimation for carcinogens based on epidemiological data: A structured approach, illustrated by an example on chromium Regulatory Toxicology and Pharmacology, 44, 2006, 294-310

[32] HEI-AR, Health Effects Institute - Asbestos Research, 1991 Asbestos in public and commercial buildings: A literature review and synthesis of current knowledge Health Effects Institute - Asbestos Research, Cambridge, MA, 1991

[33] Hengstler, J.G.; Degen, G.H.; Foth, H.; Bolt, H.M., 2006 Thresholds for specific classes of genotoxic carcinogens: a new strategy for carcinogenicity categorisation of chemicals to be published in SIIC, in press, 2006

[34] Kalberlah, F.; Schneider, K., 1998 Quantifizierung von Extrapolationsfaktoren. Endbericht des Forschungsvorhabens Nr. 116 06 113 des Umweltbundesamtes Schriftenreihe der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, Dortmund, Fb 796 Wirtschaftsverlag NW, Bremerhaven, 1998

[35] Kirkland, D.J.; Aardema, M.; Banduhn, N.; Carmichael, P.; Fautz, R.; Meunier, J.-R.; Pfuhler, S., 2007a In vitro approaches to develop weight of evidence (WoE) and mode of action (MoA) discussions with positive in vitro genotoxicity results Mutagenesis, 22, 2007, 161-175

[36] Kirkland, D.; Pfuhler, S.; Tweats, D.; Aardema, M.; Corvi, R.; Darroudi, F.; Elhajouji, A.; Glatt, H.; Hastwell, P.; Hayashi, M.; Kasper, P.; Kirchner, S.; Lynch, A.; Marzin, D.; Maurici, D.; Meunier, J.R.; Müller, L.; Nohynek, G.; Parry, J.; Parry, E.; Thybaud, V.; Tice, R.; van Benthem, J.; Vanparys, P.; White, P., 2007b How to reduce false positive results when undertaking in vitro genotoxicity testing and thus avoid unnecessary follow-up animal tests: Report of an ECVAM Workshop Mutation Research, 628, 2007, 31-55

[37] Kirman, C.R.; Sweeny, L.M.; Teta, M.J.; Sielken, R.L.; Valdez-Flores, C.; Albertini, R.J.; Gargas, M.L., 2004 Addressing nonlinearity in the exposure-response relationship for a genotoxic carcinogen: cancer potency estimates for ethylene oxide Risk Analysis, 24, 2004, 1165-1183

[38] Kromhout, H., 1994 From eyeballing to statistical modelling: methods for assessment of occupational exposure PhD Thesis, Agricultural University of Wageningen, 1994

[39] Last J.M, 2001 A dictionary of epidemiology, 4th ed.. Oxford: Oxford University Press, 2001

[40] Lutz, W.K., 2000 A true threshold dose in chemical carcinogenesis cannot be defined for a population, irrespective of the mode of action Human & Experimental Toxicology, 19 (10), 2000, 566-568; discussion 571-572

[41] McConnell, E.E.; Swenberg, J.A., 1994 Review of styrene and styrene oxide long-term animal studies Critical Reviews in Toxicology, 24, Suppl., 1994, S49-S55

[42] McConnell, E.E.; Solleveld, H.A.; Swenberg, J.A.; Boorman, G.A., 1986 Guidelines for combining neoplasms for evaluation of rodent carcinogenesis studies Journal of the National Cancer Institute, 76, 1986, 283-289

[43] Meek, M.E.; Bucher, J.R.; Cohen, S.M.; Dellarco, V.; Hill, R.N.; Lehman-McKeeman, L.D.; Longfellow, D.G.; Pastoor, T.; Seed, J.; Patton, D.E., 2003 A framework for human relevance analysis of information on carcinogenic modes of action: special issue: cancer modes of action and human relevance Critical Reviews in Toxicology, 33, 2003, 591-653

[44] Neumann, H.-G., 2006a Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil I Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 665-674

[45] Neumann, H.-G., 2006b Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil II Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 818-823

[46] Neumann, H.-G., 2006c Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil III Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 911-920

[47] o.V., 1998 Kriterien für die Ableitung von gesundheitsbasierten Luftgrenzwerten bei limitierter Datenlage Bundesarbeitsblatt,10, 1998, 74-76

[48] Preston, R.J.; Williams, G.M., 2005 DNA-reactive carcinogens: mode of action and human cancer hazard Critical Reviews in Toxicology, 35, 2005, 673-683

[49] Rice, F.L.; Park, R.; Stayner, L.; Smith, R.; Gilbert, S.; Checkoway, H., 2001 Crystalline silica exposure and lung cancer mortality in diatomaceous earth industry workers: a quantitative risk assessment Occupational and Environmental Medicine, 58, 2001, 38-45

[50] Roller, M., 2005 Persönliche Mitteilung, Arbeitskreis CMR des Unterausschuss III, Ausschuss für Gefahrstoffe, März 2005

[51] Roller, M.; Akkan, Z.; Hassauer, M.; Kalberlah, F., 2006 Risikoextrapolation vom Versuchstier auf den Menschen bei Kanzerogenen Fb 1078, Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, Dortmund/Berlin/Dresden Wirtschaftsverlag NW, Bremerhaven, 2006

[52] Sanner, T.; Dybing, E.; Willems, M.I.; Kroese, E.D., 2001 A simple method for quantitative risk assessment of non-threshold carcinogens based on the dose descriptor T25 Pharmacology & Toxicology, 88, 2001, 331-341

[53] SCOEL, Scientific Committee on Occupational Exposure Limits, 2003 Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits: risk assessment for 1,3-butadiene SCOEL/SUM/75 final. November 2003

[54] Seed, J.; Carney, E.W.; Corley, R.A.; Crofton, K.M.; DeSesso, J.M.; Foster, P.M.D.; Kavlock, R.; Kimmel, G.; Klaunig, J.; Meek, M.E.; Preston, R.J.; Slikker, W.; Tabacova, S.; Williams, G.M.; Wiltse, J.; Zoeller, R.T.; Fenner-Crisp, P.; Patton, D.E., 2005 Overview: Using mode of action and life stage information to evaluate the human relevance of animal toxicity data Critical Reviews in Toxicology, 35, 2005, 664-672

[55] Sorahan, T.; Hamilton, L.; Gompertz, D.; Levy, L.S.; Harrington, J.M., 1998 Quantitative risk assessments derived from occupational cancer epidemiology: a worked example Annals of Occupational Hygiene, 42, 1998, 347-352

[56] Statistisches Bundesamt Deutschland, 2006

[57] Statistisches Jahrbuch für die Bundesrepublik Deutschland 2006 https://wwwec.destatis.de/csp/shop/sfg/bpm.html.cms.cBroker.cls?cmspath=struktur,vollan zeige.csp&ID=1019209

[58] Stayner, L.; Smith, R.; Bailer, A.J.; Luebeck, E.G.; Moolgavkar, S.H., 1995 Modeling epidemiologic studies of occupational cohorts for the quantitative assessment of carcinogenic hazards American Journal of Industrial Medicine, 27, 1995, 155-170

[59] Stayner, L.; Dankovic, D.; Smith, R.; Steenland, K., 1998 Predicted lung cancer risk among miners exposed to diesel exhaust particles American Journal of Industrial Medicine, 34, 1998, 207-219

[60] Stayner, L.T.; Dankovic, D.A.; Smith, R.J.; Gilbert, S.J.; Bailer, A.J., 2000 Hu-man cancer risk and exposure to 1,3-butadiene - a tale of mice and men Scandinavian Journal of Work, Environment and Health, 26, 2000, 322-330

[61] Steenland, K.; Mannetje, A.; Boffetta, P.; Stayner, L.; Attfield, M.; Chen, J.; Dosemeci, M.; DeKlerk, N.; Hnizdo, E.; Koskela, R.-S.; Checkoway, H., 2001 Pooled exposure-response analyses and risk assessment for lung cancer in 10 cohorts of silica-exposed workers: an IARC multicentre study Cancer Causes & Control, 12, 2001, 773-784

[62] Streffer, C.; Bolt, H.M.; Follesdal, D.; Hall, P.; Hengstler, J.G.; Jacob, P.; Oughton, D.; Priess, K.; Rehbinder, E.; Swaton, E., 2004 Environmental standards - dose-effect relations in the low dose range and risk evaluation Springer Verlag Berlin, 2004

[63] Umweltbundesamt, 2003 Vergleich der Verfahren zur Ableitung gesundheitsbezogener Wirkungsschwellen (Benchmark - NOAEL). Abschlussbericht. Forschungs- und Entwicklungsvorhaben FKZ 201 65 201/01 (Autoren: Kalberlah, F. und Hassauer, M.) Freiburg/Berlin, 2003 http://www.apug.de/Geschaeftsstelle/Liste/Benchmark_Endbericht.pdf

[64] Van Wijngaarden, E.; Hertz-Picciotto, I., 2004 A simple approach to performing quantitative cancer risk assessment using published results from occupational epidemiology studies The Science of the Total Environment, 332, 2004, 81-87

[65] WHO, World Health Organization, o.J. The IPCS Conceptual Framework for Cancer Risk Assessment http://www.who.int/ipcs/methods/harmonization/en/MOA_text.pdf

[66] Yamasaki, H., 1988 Multistage carcinogenesis: implications for risk estimation Cancer and Metastasis Reviews, 7, 1988, 5-18

10 Anhänge

10.1 Glossar

Additional Risk:

Berechnungsweise des expositionsbedingten Lebenszeitrisikos als Differenz zwischen dem Risiko der Exponierten und dem Risiko der nicht-exponierten Kontrollgruppe:

P_A (x) = P(x) - P(0)

mit

PA (x): "additional risk" bei der Exposition x

P(x): Lebenszeitrisiko der Exponierten

P(0): "Hintergrundrisiko" (Lebenszeitrisiko einer nicht-exponierten Kontrollgruppe)

Der Begriff des "additional risk" wird insbesondere für Daten aus Tierversuchen verwendet, im Falle epidemiologischer Daten wird für das analoge Risiko eher der Begriff des Exzess-Risikos (siehe dort) verwendet.

Adduktbildung:

Hier: Bindung eines Fremdstoffs oder dessen Stoffwechselprodukt an die DNA. DNA-Addukte im Zellkern können unter Umständen die Zellteilung verhindern oder Mutationen auslösen.

AIC (Akaike Information Criterion):

Statistisches Verfahren zur Beschreibung der relativen Anpassungsgüte von Kurvenmodellierungen. In der Regel ergeben besser angepasste Kurven niedrigere AIC-Werte. Wichtiger Test im Benchmarkdose-Verfahren (siehe dort).

Akzeptables/ tolerables Risiko:

Beim gesundheitlichen Risiko (siehe dort) durch Einwirkung von Gefahrstoffen handelt sich um ein Kontinuum, das nach einem vom Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) übernommenen Ansatz durch zwei Zäsurpunkte in folgende drei Bereiche unterteilt werden kann:

• Ist ein Schadenseintritt lediglich möglich, wird das damit verbundene Risiko als "hinnehmbar" (akzeptabel) bewertet. Bei diesem Risiko sind die Grundmaßnahmen zum Schutz der Beschäftigten erforderlich (Bereich unterhalb des Akzeptanzrisikos).
• Ist ein Schadenseintritt nicht bereits hinreichend wahrscheinlich und nicht lediglich möglich, wird das damit verbundene Risiko als "unerwünscht" bewertet. Dieses Risiko bezeichnet die Besorgnis eines Gesundheitsschadens.
• Ist ein Schadenseintritt hinreichend wahrscheinlich, wird das damit verbundene Risiko als "nicht hinnehmbar" bewertetet. Dieses Risiko bezeichnet eine Gefahr für die Gesundheit (oberhalb des Toleranzrisikos)

Die Risikohöhen für die bezeichneten Zäsurpunkte (Akzeptanz-, Toleranzrisiko) können nicht wissenschaftlich begründet sondern nur gesellschaftspolitisch gesetzt werden. Dabei sind eine Reihe von Kriterien zu beachten, neben der Risikowahrnehmung sind dies z.B. die Schwere eines Gesundheitsschadens, das mögliche Schadensausmaß (Art des Schadens und/oder die Anzahl der Betroffenen), die Relation zu vergleichbaren anderen Arbeitsplatzrisiken, ein unmittelbarer Nutzen und die tatsächlichen und möglichen Risikominderungsmaßnahmen.

Allometrisches Scaling:

Element der Interspeziesextrapolation (siehe dort) von kleinen Versuchstieren auf den Menschen. Unter Allometrie versteht man die Ermittlung der Abhängigkeit verschiedener biologischer Parameter von der Körpergröße. Beim allometrischen Scaling wird rechnerisch berücksichtigt, dass z.B. bei Säugern die Stoffwechselaktivität nicht linear mit dem Körpergewicht der verschiedenen Tierarten ansteigt. Dies hat zur Folge, dass der Mensch gegen vergleichbare toxische Einflüsse empfindlicher zu sein scheint als beispielsweise die Maus, wenn man die aufgenommene Dosis auf das Körpergewicht bezieht.

Alpha-2u-globulin:

Niedermolekularer Eiweißstoff, der in großen Mengen in der Leber erwachsener männlicher Ratten gebildet wird. Bestimmte leichte Kohlenwasserstoffe (z.B. Isophoron, 1,4-Dichlorbenzol, Limonen) binden an Alpha-2u-globulin. Die so entstehenden Komplexe reichern sich in den Nierenzellen an, was in der Folge zu Zelluntergang mit anschließender Reparatur, Regeneration und vermehrtem Auftreten von Nierentumoren führen kann. Dieser nichtgentoxische Tumorentstehungsmechanismus (siehe "Gentoxizität") wird als geschlechts- und speziesspezifisch und ohne Relevanz für den Menschen angesehen (siehe auch Nummer 10.3).

Aneuploidie:

Abweichung von der Zahl des normalen (euploiden) Chromosomensatzes um ein oder mehrere Chromosomen.

Attributables Risiko:

Das Attributable Risiko oder Attributivrisiko bezeichnet den Anteil der Krankheitsbelastung in der Bevölkerung, der auf einen bestimmten Risikofaktor (siehe dort) zurückzuführen ist. Zur Berechnung des Attributivrisikos sind zwei Informationen erforderlich:

• die Häufigkeit des Risikofaktors in der Bevölkerung
• das Ausmaß der Erhöhung des Erkrankungsrisikos durch diesen Risikofaktor

Nimmt man beispielsweise an, dass bei starken Rauchern das Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken im Vergleich zu Nicht-Rauchern auf das Zehnfache ansteigt, und nimmt man weiter an, dass die Häufigkeit des Rauchens bei Männern in der Bevölkerung 40 Prozent beträgt, dann würde sich das Attributiv-Risiko auf etwa 78 Prozent belaufen. In vergleichbarer Weise lässt sich für berufliche Expositionen auf der Basis von Daten zur Expositions-Prävalenz und unter Verwendung von Risiko-Schätzungen aus vorliegenden Studien zur jeweiligen Exposition schätzen.

Man unterscheidet das Attributable Risiko unter Exponierten (ARE) vom Attributablen Risiko in der Allgemeinbevölkerung (PAR). Während das ARE angibt, welcher Anteil der Erkrankungsfälle in der exponierten Teilbevölkerung auf die Exposition zurückzuführen ist, gibt das PAR den entsprechenden Anteil für die Gesamtbevölkerung an. Bei seltenen Expositionen kann daher das PAR zwar klein sein, jedoch kann bei entsprechender Höhe des Relativen Risikos (RR) der diesbezügliche Anteil in der exponierten Teilgruppen, wie z.B. den Beschäftigten in einem bestimmten Produktionszweig, sehr hoch sein, und z.B. bei einem RR > 2 über 50 Prozent liegen.

Mathematische Definitionen von ARE und PAR:

Benchmark-Verfahren:

Anpassung eines mathematischen Modells an die in einer Studie erhobenen Daten zum Dosis-Wirkungs-Zusammenhang. Dafür stehen mehrere Modellfunktionen zur Verfügung.

Das Benchmark-Verfahren ist ein Instrument zur Ermittlung eines "point of departure" (siehe dort) für quantitative Risikoabschätzungen. Für eine definierte Effekthäufigkeit bzw. ein definiertes Effektmaß, der sog. "benchmark response" (BMR), kann die Dosis geschätzt werden, die mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit zu diesem Effekt führt. Diese Dosis nennt man "benchmark dose" (BMD). Eine BMD₁₀ wäre diejenige Dosis, die ein 10%iges Risiko für das Auftreten eines interessierenden Effekts erwarten lässt. Die Sicherheit der Abschätzung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung wird durch Angabe eines Vertrauensbereichs quantifiziert. Den Wert des unteren (in der Regel 90- oder 95%-)Vertrauensbereichs der "benchmark dose" bezeichnet man als "benchmark dose lower bound" (BMDL). Eine Prüfung der Anpassungsgüte der Ergebnisse mit verschiedenen Modellfunktionen kann anhand des AIC erfolgen (siehe dort).

Bias:

Unter dem Begriff Bias versteht man in der Epidemiologie eine Verzerrung, die auf einen systematischen Fehler bei der Erhebung der Daten zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu zufälligen Fehlern führen systematische Fehler zu einseitigen Abweichungen.

BMD (Benchmark Dose):

siehe "Benchmark-Verfahren"

BMDL (Benchmark Dose Lower Bound):

siehe "Benchmark-Verfahren"

BMR (Benchmark Response):

siehe "Benchmark-Verfahren"

Chi-Quadrat-Verteilung:

ist eine stetige Wahrscheinlichkeitsverteilung über die Menge der positiven reellen Zahlen

Confounder:

Störvariable, die sowohl mit dem eigentlich untersuchten Einfluss (z.B. bestimmter Arbeitsstoff) als auch mit dem untersuchten Endpunkt (z.B. Krebsentstehung) assoziiert ist. Confounding ist das Vermischen von Störfaktoren-Effekten mit dem Effekt desjenigen Risikofaktors, der untersucht wird.

Default:

Statistisch gestützter Standardwert oder -annahme, der oder die in Ermangelung Stoff- oder Tierart-spezifischer Daten verwendet werden soll. Ein Default lässt Abweichungen zu und ist ein Mittel, um Systeme zu beschreiben, deren Merkmale nicht vollständig bekannt sind.

Dosis-Wirkungs-Beziehung:

Funktionale Beziehung zwischen Dosis und Wirkung (Effektstärke) einer pharmakologisch oder toxikologisch aktiven Substanz. Dosis-Wirkungs-Beziehungen für den Endpunkt Krebs sind streng genommen Dosis-Häufigkeits-Beziehungen und beschreiben die Tumorrate in Abhängigkeit von der Dosis (oder Konzentration). Diese Funktionen sind stetig und nähern sich meist asymptotisch einem maximalen Wert für die Tumorrate.

Für den - tierexperimentell in der Regel nicht zugänglichen - Niedrigdosisbereich sind mehrere Kurvenverläufe, z.B. mit dem Benchmark-Verfahren (siehe dort), modellierbar:

• Lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung: Kurvenabschnitt lässt sich durch eine Geradenfunktion beschreiben.
• Sublineare Dosis-Wirkungs-Beziehung: Der mit wachsender Dosis zunächst langsame Anstieg z.B. der Tumorrate beschleunigt sich überproportional bei zunehmender Dosiserhöhung ("nach unten durchhängende" Kurve)
• Supralineare Dosis-Wirkungs-Beziehung: Kleinere Dosiserhöhungen im Niedrigdosisbereich bewirken einen relativ steilen Anstieg z.B. der Tumorrate, während darüber hinausgehende Erhöhungen der Dosis nur noch zu einer geringen Zunahme der Tumorrate und damit zu einer Abflachung der Kurve führen ("nach oben ausgebauchte" Kurve).

Diese Beschreibungen der Kurvenverläufe beinhalten grundsätzliche keine Informationen darüber, ob die Funktionen durch den Nullpunkt verlaufen oder nicht.

EFSA-Konzept:

Strategie der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) für die Risikobewertung von gentoxischen (siehe "Gentoxizität") und krebserzeugenden Stoffen. Das Konzept beruht auf der Berechnung eines "margin of exposure" (siehe dort). Als Bezugspunkt auf der Dosis-Wirkungs-Kurve wird die Dosis ermittelt, die im Tierexperiment eine Tumorrate von zehn Prozent bewirkt (bei befriedigender Datenlage berechnet als BMDL, siehe dort). Liegt der "margin of exposure" (also das Verhältnis zwischen über den Verdauungstrakt aufgenommener Dosis und BMDL₁₀) bei 10.000 oder höher, wird das Krebsrisiko für Konsumenten von belasteten Lebensmitteln als gering eingestuft und vorgeschlagen, diese Substanzen mit niedriger Priorität zu behandeln. Je weiter der "margin of exposure" unter 10.000 liegt, desto dringlicher werden Minimierungsmaßnahmen.

Enzyminduktion:

Steigerung der Synthese von bestimmten Enzymen in den Zellen eines Gewebes. Werden Stoffwechselenzyme induziert, kann dies Auswirkung auf die Entgiftung oder Giftung aufgenommener Fremdstoffe haben.

Epidemiologie:

Epidemiologie ist die Untersuchung der Verteilung und der Ursachen von gesundheitsbezogenen Zuständen oder Ereignissen in definierten Populationen (siehe dort) und die Anwendung der Ergebnisse derartiger Untersuchungen mit dem Ziel Gesundheitsprobleme zu vermeiden. Unter "Untersuchung" sind Beobachtungsstudien, Surveys, Hypothesentests, analytische und experimentelle Studien zu verstehen. "Verteilung" beinhaltet die Auswertung von entsprechenden Daten nach Zeit, Ort und Personengruppen. Unter "Ursachen" sind alle physikalischen, biologischen, sozialen, kulturellen und verhaltensbedingten Faktoren zu verstehen, die einen Einfluss auf die Gesundheit haben können. "Gesundheitsbezogene Zustände oder Ereignisse" umfassen Erkrankungen, Todesursachen, Verhaltensweisen wie z.B. Tabakkonsum, Reaktionen auf Präventionsmaßnahmen und die Bereitstellung und Nutzung von Gesundheitsdiensten. Unter "definierten Populationen" sind Menschengruppen mit identifizierbaren Charakteristika (Alter, Geschlecht, Wohnort etc.) zu verstehen. Mit "Anwendung der Ergebnisse..." wird explizit auf das Ziel von Epidemiologie, nämlich die Förderung, den Schutz und die Wiederherstellung von Gesundheit, hingewiesen (nach Last, 2001).

Exzess-Risiko:

Mehrdeutige Begriffsverwendung:

1. Oft definiert als das zusätzliche Erkrankungsrisiko unter Exponierten in Relation zum Basisrisiko, auch relative Risikodifferenz (RD) genannt: RD=RR-1. Sie gibt die prozentuale Risikoerhöhung unter Exponierten an. Bei einem Relativen Risiko (RR) von z.B. 1,5 beträgt diese 50 Prozent, bei einem RR von 2,0 100 Prozent und bei einem RR von 10 entsprechend 900 Prozent.
2. In diesem Leitfaden wird darunter das expositionsbedingte Lebenszeitrisiko verstanden, das in der Regel als Differenz zwischen dem Risiko der Exponierten und dem Risiko einer nicht-exponierten Vergleichsgruppe (z.B. der Allgemeinbevölkerung) definiert wird:

   P_excess (x) = P(x) - P(0)

   mit P_excess (x): Exzess-Risiko bei der Exposition x
   P(x): Lebenszeitrisiko der Exponierten
   P(0): "Hintergrundrisiko" (Lebenszeitrisiko einer nicht-exponierten Vergleichsgruppe)

Der so verstandene Begriff des Exzess-Risiko wird insbesondere bei epidemiologischen Daten verwendet, es ist dabei formal identisch mit dem "additional risk" (siehe dort). Der Begriff des Exzess-Risiko mag im Falle von Tierversuchen - formal nicht ganz korrekt - auch dann angewandt werden, wenn das expositionsbedingte Lebenszeitrisiko als "extra risk" (siehe dort) berechnet wurde.

Extrapolationsfaktor/Sicherheitsfaktor:

Ein Extrapolationsfaktor ist physiologisch/empirisch begründet. Bei der Risikoabschätzung geht man von vorliegenden toxikologischen Daten aus und extrapoliert auf einen experimentell nicht ermittelten Erwartungswert (z.B. Absenkung der Effektkonzentration bei Verlängerung der Versuchsdauer). Diese quantitative Abschätzung muss eine nachvollziehbare Interpretation empirischer Daten einschließen.

Die Berücksichtigung darüber hinaus gehender, eher qualitativer Aspekte (Datengüte, Schwere des Effekts, Verdachtsmomente) erfolgt, um nach dem Vorsorgeprinzip auch vor unbekannten oder wissenschaftlich/empirisch nicht quantifizierbaren Risiken zu schützen. Ein hierfür eingesetzter Faktor wird als Sicherheitsfaktor bezeichnet.

Extra Risk:

Berechnungsweise des expositionsbedingten Lebenszeitrisikos anhand des Risikos der Exponierten und des Risikos einer nicht-exponierten Kontrollgruppe gemäß folgender Formel:

P_E (x) = [P(x) - P(0)] : [1 - P(0)]

mit PE(x): "extra risk" bei der Exposition x

P(x): Lebenszeitrisiko der Exponierten

P(0): "Hintergrundrisiko" (Lebenszeitrisiko einer nicht-exponierten Kontrollgruppe)

Es handelt sich somit um den Quotienten aus "additional risk" (siehe dort) und dem Anteil der Individuen, die bei Abwesenheit einer Exposition nicht reagieren. Die Berechnungsweise des "extra risk" wird aus rechentechnischen Gründen bei bestimmten Dosis-Wirkungsmodellen insbesondere bei Daten aus Tierversuchen verwendet; das Ergebnis unterscheidet sich in der Regel wenig vom "additional risk".

Fall-Kontroll-Studie:

Das Ziel von Fall-Kontroll-Studien ist es, die Bedeutung von Risikofaktoren (siehe dort) für die Entstehung von Krankheiten quantitativ zu ermitteln. Die logische Basis für Fall-Kontroll-Studien ergibt sich aus der Überlegung, dass ein Risikofaktor, der die Entstehung einer Krankheit begünstigt, bei Patienten mit dieser Krankheit vor Krankheitsbeginn häufiger vorhanden gewesen sein muss als in einer Vergleichsgruppe von Nicht-Erkrankten. Da bei Fall-Kontroll-Studien die Recherchen erst nach eingetretener Erkrankung einsetzen, also in die Vergangenheit gerichtet sind, gehören die Fall-Kontroll-Studien zu den retrospektiven Studienformen. Das Ergebnis einer Fall-Kontroll-Studie ist die sogenannte Odds Ratio (siehe dort), eine Verhältniszahl, die angibt, um wie viele Male häufiger die Erkrankung bei vorhandenem Risikofaktor auftritt als ohne. Eine Odds Ratio unter 1.0 würde ein erniedrigtes Risiko anzeigen, ein Wert über 1.0 ein erhöhtes. Eine Odds Ratio von 1.5 entspricht einer Risiko-Erhöhung um 50 Prozent Zur Bewertung der Relevanz einer Odds Ratio ist allerdings die Berechnung eines zugehörigen Konfidenz-Intervalls (siehe dort) unerlässlich.

In eine Kohorte eingebettete Fall-Kontroll-Studie: Dieses Design stellt einen Sonderfall der Fall-Kontroll-Studie dar, welches in der Arbeitsepidemiologie häufig vorkommt. Alle Fälle aus einer Kohorte werden mit einem zufälligen Sample der zum Zeitpunkt der Falldiagnose nicht erkrankten Kontrollpersonen aus derselben Kohorte verglichen ("incidence density sampling"), wodurch die optimalen Bedingungen einer inzidenten und vollständigen Fallrekrutierung sowie die zufällige Auswahl nicht erkrankter Personen aus derselben Bezugspopulation erfüllt werden

First-Pass-Effekt:

Stoffe, die über den Verdauungstrakt aufgenommen werden, gelangen nach Resorption über die Pfortader in die Leber. Bei ihrer ersten Leberpassage ("first pass") können sie teilweise in erheblichem Umfang verstoffwechselt werden, so dass nur noch ein Bruchteil der Ausgangssubstanz die anderen Organe erreicht.

Gamma-Funktion:

Spezielle mathematische Funktion, aus der sich eine kontinuierliche Wahrscheinlichkeitsverteilung (Gamma-Verteilung) ableitet.

Gavage:

Verabreichung einer Substanz mittels Schlundsonde.

Gentoxisch:

Toxisch für das Genom; schädigende Wirkung auf das genetische Material in Zellen. Ein Oberbegriff, der neben der Induktion von Gen-, Chromosomen- oder Genommutationen auch solche Effekte umfasst, die in Indikatortests (z.B. SOS-Chromotest, Comet Assay) nachgewiesen werden. Diese Wirkungen können direkt, durch den Ausgangsstoff, oder indirekt, durch Stoffwechselprodukte, ausgelöst werden. Gentoxische Substanzen können Mutationen und Tumoren auslösen.

Man unterschiedet zwischen

• primär gentoxisch wirkenden Substanzen: Ausgangsstoff und/oder Stoffwechselprodukt(e) reagieren unmittelbar mit der DNA und können so die genetische Information verändern;
• sekundär gentoxisch wirkenden Substanzen: Induktion von genetischen Schäden ohne unmittelbare Wechselwirkung mit der DNA. Beispiele sind oxidative Schädigung durch entstehende reaktive Sauerstoffspezies oder Störung der DNA-Reparatur.

Hardersche Drüse:

Zusätzliche Tränendrüse der Nickhaut im nasenseitigen Augenwinkel von vielen Tierspezies. Der Mensch besitzt keine Nickhaut.

hT25:

Humanäquivalente T25 (siehe dort), die durch die Extrapolation auf den Menschen aus der aus Tierversuchsdaten ermittelten T25 errechnet ist.

Hypophyse:

Hirnanhangsdrüse, die eine Reihe von Hormonen produziert.

Interspeziesextrapolation:

Hier: Umrechnung von tierexperimentell erhaltenen Ergebnissen auf die (durchschnittlichen) Verhältnisse beim Menschen.

Intraspeziesextrapolation:

Hier: rechnerische Berücksichtigung von Empfindlichkeitsunterschieden innerhalb der menschlichen Bevölkerung bei der Risikoabschätzung.

Inzidenz:

Bezeichnet die Häufigkeit der Neuerkrankungen an einer bestimmten Erkrankung bezogen auf einen definierten Zeitraum (meistens ein Jahr) und bezogen auf eine definierte Population. Zur Ermittlung der Inzidenz müssen in einer definierten Region alle neu erkrankten Patienten erfasst werden. Dieses ist in der Regel durch bevölkerungsbezogene epidemiologische Krankheitsregister möglich, z.B. Krebsregister, Herzinfarktregister, oder durch eigene Inzidenz-Studien. Für Deutschland kann die Inzidenz nur für wenige Krankheitsgruppen und regional sehr beschränkt angegeben werden. Das einzige epidemiologische Krebsregister, das für alle Altersgruppen verlässliche Inzidenzdaten über längere Zeiträume liefert, ist das Krebsregister des Saarlandes und das Krebsregister der ehemaligen DDR bis 1990. Die aufgrund des Bundeskrebsregistergesetzes seit den 90er Jahren aufgebauten Landeskrebsregister sind nur teilweise vollständig, werden aber zukünftig vermehrt nutzbare Daten liefern (siehe "Dachdokumentation Krebs" unter www.rki.de). Für Malignome des Kindesalters (bis zum vollendeten 14. Lebensjahr) liefert das Mainzer Kinderkrebsregister Daten für die gesamte Bundesrepublik.

Die kumulative Inzidenz (CI) gibt den Anteil neu erkrankter Personen zu einem definierten Zeitpunkt für eine spezifische Erkrankung an:

Klitorisdrüse:

siehe "Präputialdrüse"

Kohorten-Studie:

Eine Kohorte bezeichnet in der Epidemiologie eine Gruppe von Personen, die durch ein gemeinsames Merkmal charakterisiert ist. Dieses Merkmal kann eine gemeinsame Exposition gegenüber einem Schadstoff sein, das Wohnen in einer bestimmten Region, der gleiche Beruf oder ähnliches. In einer Kohorten-Studie werden die Mitglieder der Kohorte über einen definierten Zeitraum beobachtet auf das Auftreten von Endpunkten hin. Diese Endpunkte können das Auftreten definierter Erkrankungen oder das Versterben an definierten Todesursachen sein. Da sie von einer Exposition ausgehend das zeitlich nachfolgende Erkrankungsrisiko untersuchen, handelt es sich um ein prospektives Studiendesign. In der Arbeitsmedizin wird der Ausgangspunkt von Kohortenstudien häufig zeitlich zurückverlegt. Diese Studien werden oft als historische Kohortenstudien oder als historisch-prospekives Design bezeichnet.

Wie auch tierexperimentelle Studien erfordern epidemiologische Studien bei ihrer Planung die Festlegung der erforderlichen Stichprobenumfänge.

Konfidenz-Intervall:

Ein Konfidenz-Intervall erlaubt die Beurteilung der Schwankungsbreite einer Schätzung (z.B. Odds Ratio, Relatives Risiko, Standardisierte Mortalitäts-Ratio). Das Intervall gibt an, in welchen Bereich 95 von 100 möglichen Schätzungen fallen würden (wenn das 95 Prozent- Konfidenz-Intervall berechnet wurde) oder 99 von 100, wenn das 99 Prozent-Konfidenz-Intervall angegeben wurde. Gebräuchliche ist das 95 Prozent-Konfidenz-Intervall. Wenn eine Odds Ratio (siehe dort) mit 1.41 geschätzt wurde und das Konfidenz-Intervall von 0.95 bis 1.67 reicht, ist keine signifikante Erhöhung der Odds Ratio zu konstatieren, weil in den 95 Prozent-Bereich auch Werte unter 1.0 fallen, d. h. erniedrigte Risiken wie Risikoerhöhungen auftreten können.

Korrelationsstudien:

siehe "Ökologische Studien"

Leydigzell-Tumor:

Neubildung, die ihren Ausgang in den Testosteron-produzierenden Leydigzellen des Hodens nimmt. Während Leydigzelltumoren beim Menschen sehr selten auftreten, wird insbesondere bei alternden Fischer-344-Laborratten eine hohe spontane Inzidenz beobachtet (siehe auch Nummer 10.3).

Margin of Exposure (MoE):

Abstand zwischen der aus experimentellen Daten abgeleiteten Konzentration, die noch toxische Effekte (hier: Tumoren) auslöst und der erwarteten bzw. durch Messungen ermittelten Konzentration, gegen die der Mensch (am Arbeitsplatz) exponiert ist.

Maximal tolerierbare Dosis (MTD):

Höchste Dosis im Tierexperiment, bei der keine gravierenden toxischen Effekte allgemeiner Art auftreten. Die MTD wird in der Regel anhand der Körpergewichtsentwicklung ermittelt. In Tierstudien, mit denen die mögliche krebserzeugende Wirkung einer Prüfsubstanz untersucht wird, sollte die MTD erreicht, aber nicht überschritten werden.

Maximum-Likelihood-Schätzung:

Statistisches Verfahren zur möglichst genauen Schätzung der höchsten Wahrscheinlichkeit als Kennwerte für die Grundgesamtheit (Population) auf Basis der vorliegenden Stichprobe.

Mesotheliom:

Bösartiger Tumor des Bauchfells (Peritoneum), des Brust-/Rippenfells (Pleura) oder des Herzbeutels (Pericard). Pleuramesotheliome des Menschen werden überwiegend durch eingeatmete biobeständige Fasern (Asbest) bestimmter Abmessungen verursacht.

Mitose:

Kernteilung, bei der aus einem Zellkern zwei Tochterkerne mit gleichem Erbgut entstehen.

Mitotischer Prozess:

siehe "Mitose"

MoE:

Abkürzung für "margin of exposure" (siehe dort)

Multi-Hit-Modell:

Dosis-Häufigkeits-Modell, das zur Modellierung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen (siehe dort) krebserzeugender Substanzen eingesetzt werden kann und auf der Vorstellung basiert, dass für die Entstehung eines Tumors mehrere Schadensereignisse ("Treffer") notwendig sind.

Multistage-Verfahren, linearisiertes:

Risikoschätzverfahren, das lange Zeit von der US-amerikanischen Umweltbehörde EPA propagiert wurde. Die zu Grunde liegende mathematische Modellfunktion (Multistage-Modell) beschreibt einen Mehrstufenprozess, der zur Ausbildung von klinisch manifesten Tumoren vorausgesetzt wird. Sie dient zur Modellierung der Dosis-Wirkungs-Beziehung (siehe dort) mittels der vorhandenen experimentellen Daten bis in den Niedrigdosisbereich hinein. Anhand einer Geraden, die der Steigung der Modellfunktion im Nullpunkt entspricht, werden dann die Risiken bei niedrigen Dosen abgeschätzt.

Nekrose:

Unkontrollierter Zelluntergang.

Nephrotoxizität:

Spezifische Giftwirkung auf die Niere.

Odds Ratio:

Die Odds Ratio (OR) ist eine Verhältniszahl aus zwei Chancen ("Odds"). Die Chance ist definiert als der Quotient aus Wahrscheinlichkeit und Gegenwahrscheinlichkeit (einer Erkrankung bei gegebener Exposition bzw. einer Exposition bei gegebener Erkrankung). Bei seltenen Erkrankungen gibt die OR näherungsweise an, um wieviel mal häufiger eine Krankheit eintritt, wenn ein spezifischer Risikofaktor vorhanden ist, als ohne dessen Vorhandensein. Odds Ratios werden als Ergebnis von Fall-Kontroll-Studien erhalten (siehe dort). Eine Odds Ratio unter 1 weist auf ein erniedrigtes Risiko hin, eine über 1 auf ein erhöhtes. Zur Beurteilung der Relevanz der Erhöhung einer Odds Ratio ist die Kenntnis des zugehörigen Konfidenz-Intervalls (siehe dort) erforderlich. Die Odds Ratio wird vor allem in Fall-Kontroll-Studien als Schätzer des Relativen Risikos (siehe dort) interpretiert, da letzteres in Fall-Kontroll-Studien nicht berechnet werden kann. Je seltener die Erkrankung ist, umso besser wird das RR durch das OR approximiert.

Ökologische Studien (bzw. Korrelationsstudien):

Diese Studien vergleichen Exposition und Erkrankung auf Gruppenniveau, d.h. für die Exposition bzw. Erkrankung (oder beide) liegen keine individuellen Informationen vor (z.B. Häufigkeit der Durchführung eines bestimmten Produktionsverfahrens und Krebsmortalität im Vergleich zweier Fabriken). Aufgrund des nicht individuell zugeordneten Expositions- und Erkrankungsstatus sollten ökologische Studien jedoch grundsätzlich nicht für die Ableitung von Expositions-Risiko-Beziehungen zur Einschätzung von Arbeitsplatzgrenzwerten herangezogen werden.

OR:

Odds Ratio (siehe dort)

Parenterale Applikation:

Verabreichung einer Substanz unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts (z.B. durch Inhalation oder durch Injektion in eine Vene).

Pfad-zu-Pfad-Extrapolation:

Extrapolation von einem Aufnahme-Pfad zu einem anderen. Am Arbeitsplatz steht die Aufnahme von Arbeitsstoffen über die Atemwege (inhalativ) und die Haut (dermal) im Vordergrund, während in Tierstudien die Prüfsubstanzen häufig verfüttert oder über das Trinkwasser (oral) verabreicht werden. Wegen des teilweise ausgeprägten First-Pass-Effektes (siehe dort) müssen für die Übertragung der Ergebnisse aus Fütterungs-, Trinkwasser- oder Schlundsondenstudien auf Arbeitsplatzverhältnisse mitunter Korrekturfaktoren eingeführt werden.

Peroxisomenproliferation:

Vermehrung von Peroxisomen (Zellorganellen, denen u. a. eine bedeutende Rolle beim Fettstoffwechsel zukommt). Es ist bekannt, dass sich die Peroxisomen der Leber einiger Wirbeltiere, vor allem der Nager, durch die Behandlung mit bestimmten Stoffen ("Peroxisomenproliferatoren", z.B. Fibrate, Phthalate) stark vermehren lassen. Diese Reaktion wird durch einen spezifischen Rezeptor (PPARα-Rezeptor) vermittelt, der in der Leber von Nagern ungleich häufiger auftritt als beim Menschen. In Folge der Peroxisomenproliferation können Tumoren in der Nagetierleber induziert werden. Eine Relevanz für den Menschen ist in den meisten Fällen nicht gegeben (siehe auch Nummer 10.3).

Pharmakokinetisches Modell:

Physiologisch basierte pharmakokinetische Modelle (PBPK-Modelle) versuchen, das Verhalten eines Stoffes im Organismus zu beschreiben und die Gewebekonzentrationen in Versuchstier und Mensch zu quantifizieren.

Phäochromocytom:

Tumor des Nebennierenmarks (siehe auch Nummer 10.3).

Point of Departure (POD):

Ausgangswert für weitere Schritte der Risikoabschätzung (siehe "T25-Verfahren").

Population:

In der Epidemiologie wird als Population jede durch mindestens ein Merkmal definierbare Gruppe von Menschen verstanden. Dabei kann es sich um die gesamte Bevölkerung eines Landes oder einer Region handeln oder um eine durch eine spezifische definierte Erkrankung gekennzeichnete Patientengruppe (Patientenpopulation).

Power, statistische:

siehe "Statistische Power"

PPARα-Rezeptor:

siehe "Peroxisomenproliferation"

Prämaligne Effekte:

Vorstufen einer bösartigen Neubildung in einem Gewebe.

Präputialdrüse:

Drüse im Genitalbereich einiger Säugetiere (z.B. Ratten, Mäuse), die Sexuallockstoffe produziert. Bei weiblichen Tieren spricht man meist von Klitorisdrüse. Der Mensch besitzt kein anatomisches Äquivalent zur Präputial-/Klitorisdrüse.

.