umwelt-online: Bekanntmachung 910 - Risikowerte und Exposition-Risiko-Beziehungen für Tätigkeiten mit krebserzeugenden Gefahrstoffen (4)

Prävalenz:

Bezeichnet den Bestand an Patienten mit einer definierten Erkrankung bezogen auf eine definierte Population zu einem bestimmten Zeitpunkt oder kumulativ nach einer bestimmten Beobachtungsdauer einer Population. Sie definiert einen Anteilswert, der üblicherweise als Prozentwert oder als Proportion mit Werten zwischen 0 und 1 angegeben wird.

Primäre Gentoxizität:

siehe "Gentoxisch"

Querschnitts-Studie:

In einer Querschnitts-Studie wird zu einem definierten Zeitpunkt eine definierte Personengruppe, meistens eine Stichprobe der Bevölkerung untersucht. Eine solche Untersuchung erlaubt die Schätzung der Häufigkeit von Merkmalen, Verhaltensweisen, Risikofaktoren (siehe dort). Diese Häufigkeiten werden mit dem epidemiologischen Terminus "Prävalenz" (siehe dort) bezeichnet. Neben der Schätzung von Prävalenzen ist es auch möglich, Mittelwerte von Messwerten (z.B. systolischer Blutdruck, Cholesterin-Spiegel) zu schätzen. Für beide Ansätze ist in der Planung einer Querschnitts-Studie die Berechnung des erforderlichen Stichprobenumfangs unumgänglich; siehe Stichproben-Berechnung.

Ein Synonym für Querschnitts-Studie ist die Bezeichnung Survey. Querschnitts-Studien stellen eines der bedeutsamsten Instrumente dar, um den Gesundheitszustand einer Bevölkerung zu untersuchen. Nach dem Stand der Wissenschaft müssen Surveys als repräsentative Surveys durchgeführt werden, d. h. auf der Basis einer repräsentativen Zufallsstichprobe aus der Bevölkerung.

REACH:

Bei REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals - Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe) handelt es sich um die grundlegende Verordnung im Rahmen des EU-Chemikalienrechts, mit dem eine europaweite Vereinheitlichung erreicht werden soll. Sie wurde am 18.12.2006 endgültig verabschiedet und trat zum 1.6.2007 in Kraft (EG-Verordnung 1907/2006, Richtlinie 2006/121/EG; EU, 2006).

In sog. "REACH Implementation Projects" (RIP) werden von Arbeitsgruppen auf europäischer Ebene die Methoden und Leitfäden für die Umsetzung der REACH-Verordnung vorbereitet.

Relatives Risiko:

Faktor der angibt, wieviel mal häufiger (bzw. seltener) ein bestimmtes Ereignis (Erkrankung, Tod) in einer Population auftritt im Vergleich zu einer Vergleichspopulation. Das Relative Risiko für Zigarettenraucher, an einem Bronchial-Karzinom zu versterben, ist - je nach der täglich gerauchten Anzahl von Zigaretten und nach der lebenslangen Anzahl von gerauchten Packungen - bis zu 25, d. h. ein starker Raucher hat ein 25-mal größeres Risiko, an Bronchial-Karzinom zu versterben, als ein Nichtraucher. Das Relative Risiko kann bei seltenen Erkrankungen im Rahmen von Fall-Kontroll-Studien mittels des Odds Ratio (siehe dort) zuverlässig geschätzt werden. Diese Bedingung ist bei Krebserkrankungen in aller Regel erfüllt.

Das Relative Risiko (RR) lässt sich definieren als Quotient aus der Inzidenz unter Exponierten (I1) und der Inzidenz unter nicht Exponierten (I0):

RR = I₁/I₀

RIP:

REACH Implementation Project, siehe "REACH"

Risiko:

Nach der gesellschaftspolitisch-juristischen Definition (siehe Abschn. I Art. 2 der EU-Richtlinie 98/24/EG) wird unter Risiko im vorliegenden Zusammenhang die Wahrscheinlichkeit des Eintritts einer Krebserkrankung durch die Exposition gegenüber krebserzeugenden Gefahrstoffen verstanden. Bei zunehmender Schadstoffdosis oder Expositionskonzentration eines krebserzeugenden Stoffes erhöht sich das Risiko bzw. die Wahrscheinlichkeit eines Schadenseintritts nimmt zu.

Risikofaktor:

Eigenschaften von Personen bzw. äußere Einwirkungen, die zur positiven oder negativen Beeinflussung eines Krankheitsrisikos / Mortalitätsrisikos führen können. So ist Zigarettenrauchen ein Risikofaktor für die Entstehung von u. a. Bronchial-Karzinomen, Bronchitis, Myokardinfarkt, Magen- und Blasen-Karzinomen, Leukämien. Die LDL-Fraktion des Cholesterins ist ein Risikofaktor für die Entstehung arteriosklerotischer Veränderungen, während die HDL-Fraktion des Cholesterins als "positiver" Risikofaktor offensichtlich die Entstehung von Myokardinfarkten verhindern kann. Manche Wissenschaftler betrachten auch das Geschlecht und das Alter einer Person als Risikofaktoren. Berufliche Einwirkungen, Umweltfaktoren und sozioökonomische Charakteristika haben sich für eine Vielzahl von Erkrankungen als starke Risikofaktoren erwiesen.

Risikozahl:

Die Risikozahl stellt im vorliegenden Zusammenhang einen unter bestimmten Annahmen berechneten Wert für das expositionsbedingte Lebenszeitrisiko im Szenario einer Exposition über das gesamte Arbeitsleben dar. Das Lebenszeitrisiko gibt die Wahrscheinlichkeit an, im Laufe des Lebens an einer bestimmten Krebsart zu erkranken, wenn die Sterblichkeit an anderen Ursachen ungefähr gleich ist wie in einer nicht-exponierten Population. Die Risikozahl kann auch als Schätzung des Exzess-Risikos (siehe dort) bzw. als "additional risk" (siehe dort) oder "extra risk" (siehe dort) bezeichnet werden, da dabei das Hintergrundrisiko entsprechend in Anrechnung gebracht wurde.

RR:

Relatives Risiko (siehe dort)

Schätzen:

Unbekannte Parameter der Grundgesamtheit werden anhand von Beobachtungswerten aus einer Stichprobe angenähert. Dafür stehen verschiedene statistische Verfahren zur Verfügung. So werden Populationsmittel durch Stichprobenmittelwerte geschätzt. Um diese Punktschätzer besser beurteilen zu können, wird deren Unschärfe anhand der in der Stichprobe geschätzten Variabilität des jeweiligen Merkmals in der Population beurteilt. Zur besseren Beurteilung von Punktschätzern wie z.B. geschätzte Relative Risiken (RR), werden diese und ihre Variabilitätsschätzer in so genannten Konfidenzintervallen zusammengeführt, die mit einer vorgegebenen Sicherheitswahrscheinlichkeit, z.B. 95 Prozent, grob gesprochen Aussagen wie "das RR liegt mit 95 prozentiger Wahrscheinlichkeit zwischen 2,0 und 5,5" erlauben.

siehe. "Wirkungsschwelle, toxikologische"

Sekundäre Gentoxizität:

siehe "Gentoxisch"

Sicherheitsfaktor:

siehe. "Extrapolationsfaktor/Sicherheitsfaktor"

SIR:

Standardisierte Inzidenzratio (siehe dort)

SMR:

Standardisierte Mortalitätsratio (siehe dort)

Standardisierte Inzidenzratio (SIR):

Anzahl der in einem bestimmten Zeitraum beobachteten Neuerkrankungsfälle in einer Studienpopulation dividiert durch die Anzahl von Neuerkrankungsfällen, die erwartet würde, wenn die altersspezifischen Inzidenzraten (siehe "Inzidenz") der Studienpopulation dieselben wären wie die altersspezifischen Inzidenzraten einer externen Vergleichspopulation.

Standardisierte Mortalitätsratio (SMR):

Anzahl der in einem bestimmten Zeitraum beobachteten Todesfälle (einer bestimmten Ursache) in der Studienpopulation dividiert durch die Anzahl von Todesfällen, die erwartet würde, wenn die altersspezifischen Mortalitätsraten der Studienpopulation dieselben wären wie die altersspezifischen Mortalitätsraten einer externen Vergleichspopulation.

Statistische Power:

Wahrscheinlichkeit, mit der ein statistischer Test (tatsächlich vorhandene) Unterschiede (z.B. unterschiedliche Tumorraten bei exponierten gegenüber nicht exponierten Versuchstieren) aufdecken und von zufälligen Schwankungen abgrenzen kann. Die statistische Power ist u. a. abhängig vom Umfang der Stichprobe (Anzahl von Versuchstieren in einer Dosisgruppe). Mit dieser Größe kann somit abgeschätzt werden, wie groß eine Studienpopulation sein muss, um ermittelte Unterschiede statistisch abzusichern und Zufallseffekte auszuschließen (siehe auch "Stichprobenumfangs-Berechnung").

Sterbetafelmethode:

Statistisches Verfahren zur Berechnung des Lebenszeitrisikos, an einer bestimmten Krebsart zu sterben. Bei der Sterbetafelmethode werden die altersspezifischen Mortalitätsraten für die Krebsart und für alle Todesursachen zur Berechnung des Lebenszeitrisikos benutzt.

Stichprobenumfangs-Berechnung:

Die Planung jeder epidemiologischen Studie erfordert die Berechnung der Stichprobengröße, die nötig ist, um diejenigen Annahmen zu verifizieren oder zu falsifizieren, die der Untersuchungshypothese zu Grunde liegen. Zur Berechnung des Stichprobenumfangs sind verschiedene Festlegungen erforderlich:

1. Das Signifikanz-Niveau oder die Wahrscheinlichkeit für den Fehler I. Art: Hier wird festgelegt, mit welcher statistischen Sicherheit ein möglicher Unterschied (beim Vergleich mehrerer Gruppen) oder eine Risiko-Erhöhung berechnet werden soll. Üblich ist es, das Signifikanz-Niveau auf höchstens fünf Prozent festzulegen. Je kleiner das Signifikanz-Niveau ist, umso größer muss die Stichprobe ausfallen. Wird in einer Berechnung ein Signifikanzniveau von fünf Prozent erreicht oder unterschritten, so bedeutet dieses, dass in mindestens 95 Prozent aller denkbaren vergleichbaren Studien tatsächlich der hier berechnete Unterschied auch auftreten wird.
2. Die Power oder die Wahrscheinlichkeit des Fehlers II. Art: Hierbei wird festgelegt, in wie viel Prozent aller denkbaren Konstellationen ein tatsächlich vorhandener Unterschied oder eine bestehende Risiko-Erhöhung nicht übersehen wird. Eine Power von 90 Prozent würde also bedeuten, dass das Risiko, einen Unterschied nicht zu entdecken - obgleich ein Unterschied vorhanden ist - nicht größer als zehn Prozent ist. Wünschenswert ist es natürlich, die Power einer Studie möglichst groß zu machen. Je größer die Power ist, umso größer muss auch die Stichprobe ausfallen. Bei epidemiologischen Studien sollte die Power nicht kleiner als 80 Prozent angesetzt werden.
3. Annahmen über die minimale Größe einer Risiko-Erhöhung: Je kleiner das zu entdeckende Risiko ist, umso größer muss die Stichprobe sein, um die Risikoerhöhung bei einer vorgegebenen Power noch zu entdecken. Für die Festlegung dieses Parameters kann man entweder auf vorgehende Untersuchungen zurückgreifen oder es müssen plausible Annahmen zu Grunde gelegt werden. Im Umweltbereich sind Risiko-Erhöhungen über 100 Prozent relativ selten anzutreffen.
4. Annahmen über die Häufigkeit eines kritischen Risikofaktors in der Vergleichsgruppe bzw. Vergleichspopulation: Sollen in einer Studie mehrere Risikofaktoren gleichzeitig analysiert werden, empfiehlt es sich, für die Stichproben-Berechnung den seltensten Risikofaktor zu Grunde zu legen. Stehen keine exakten Daten über die Häufigkeit von Risikofaktoren zur Verfügung, empfiehlt sich die Durchführung einer Pilotstudie. Hilfsweise können auch Informationen aus publizierten Studien herangezogen werden.

Stratum (Mehrzahl: Strata):

In der Epidemiologie: Untergruppe eines Kollektivs. Die Unterteilung einer Studienpopulation in Untergruppen (z.B. nach Alter, Geschlecht, Rauchgewohnheiten) bezeichnet man als Stratifizierung.

Stratifizierung:

siehe "Stratum"

Sublinearität:

siehe "Dosis-Wirkungs-Beziehungen"

Supralinearität:

siehe "Dosis-Wirkungs-Beziehungen"

T25:

Tumorgene Dosis, die 25 Prozent zusätzliche Inzidenz erwarten lässt. Ursprünglich wird die T25 im experimentellen System als Dosis (mg/kg x d) angegeben. Im vorliegenden Rahmen werden auch Transformationen in eine Inhalationskonzentration als T25 oder hT25 (siehe dort) bezeichnet (siehe auch T25-Verfahren/-Methode).

T25-Verfahren:

Einfaches Risikoabschätzungsverfahren, das von der Europäischen Kommission zur Ableitung von Grenzwerten für Zubereitungen mit krebserzeugenden Stoffen empfohlen wurde (EC, 2002; Dybing et al., 1997; Sanner et al., 1997). Ausgehend von einer Konzentration mit signifikant erhöhter Tumorinzidenz wird durch lineare Interpolation

1. unter Berücksichtigung der Hintergrundinzidenz,
2. gegebenenfalls unter Korrektur einer nicht lebenslangen Versuchsdauer, und
3. unter Annahme einer vollständigen Resorption eine Dosis ermittelt, bei der die Inzidenz für diesen Tumor im Tierversuch 25 Prozent bei lebenslanger Exposition beträgt.

Mit:

C = niedrigste signifikante tumorgene Konzentration oder Dosis (mg/m³ oder mg/kg ⋅d)

Bezugsinzidenz = 0,25 (25 %)

Inzidenz bei C = Tumorinzidenz in % dividiert durch 100

Inzidenz der Kontrollgruppe = Tumoren in % dividiert durch 100

Der T25-Wert kann dann als "point of departure" (Ausgangspunkt) verwendet werden, um durch lineare Extrapolation in den Niedrigdosisbereich das Risiko für geringere Dosierungen abzuschätzen (vgl. Abbildung).

Grafische Darstellung des T25-Verfahrens: Berechnung der T25 anhand der Inzidenz von Vormagentumoren bei Ratten nach Exposition gegenüber Styrol-7,8-oxid (Daten aus Lijinsky, 1986)

Bei dem T25-Verfahren wird die tatsächliche Dosis-Wirkungsbeziehung und die Streubreite der experimentellen Daten nicht berücksichtigt, da zur Berechnung der tumorigenen Dosis 25 Prozent nur die Hintergrundinzidenz und die Inzidenz bei einer Expositionskonzentration herangezogen werden.

Tolerables Risiko:

siehe "Akzeptables/tolerables Risiko"

Topoisomerasen:

Enzyme, die den spiralisierten DNA-Doppelstrang entwinden können und eine wichtige Rolle bei Zellteilung und Eiweißsynthese spielen.

Toxikodynamik:

Lehre von der Wirkung giftiger Stoffe auf den Organismus (siehe auch Toxikokinetik)

Toxikokinetik:

Lehre vom Schicksal giftiger Substanzen im Organismus (Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung) (siehe auch Toxikodynamik).

Vormagen:

Drüsenloses Verdauungsorgan vor dem Hauptmagen von Nagetieren. Nach Verabreichung von gentoxischen Kanzerogenen (siehe "Gentoxizität") mit dem Futter oder per Schlundsonde an Nagetiere entstehen häufig Vormagentumoren. Der Mensch besitzt keinen Vormagen.

Wirkungsschwelle, toxikologische:

Im Allgemeinen versteht man unter einer toxikologischen Wirkungsschwelle eine Dosis oder Expositionskonzentration (Schwellenwert), bei deren Unterschreitung ein bestimmter Effekt nicht auftritt. Der Begriff ist nicht zu verwechseln mit dem "no observed effect level" (NOEL), der eine signifikante beobachtete Effekterhöhung gegenüber einem "Hintergrund" angibt und vom jeweiligen Studiendesign abhängt.

Ebenso wie es eine Vielzahl von Definitionen zur toxikologischen Wirkschwelle gibt, ist es umstritten, ob bei einzelnen Schritten der Krebsauslösung durch chemische Kanzerogene Wirkschwellen existieren (Neumann 2006a,b,c). Für "epigenetische" nicht-gentoxische Kanzerogene (z.B. zytotoxische [siehe Zytotoxizität], immunschädigende Substanzen oder hormonähnliche Wachstumsstimulatoren) wird in der Regel eine Wirkschwelle angenommen. Es wird aber auch diskutiert, ob auf bestimmte sekundär gentoxische (siehe dort) Kanzerogene das Modell einer Wirkschwelle angewendet werden kann (Hengstler et al., 2006). Auch wenn es Argumente für eine solche Ansicht gibt, erscheint die experimentelle Detektion eines Schwellenwerts in diesen Fällen schwierig.

Zellproliferation:

Vermehrung von Zellen in einem Gewebe.

Zymbaldrüse:

Talgdrüse im äußeren Gehörgang von Nagetieren. Der Mensch besitzt keine Zymbaldrüsen.

Zytotoxizität:

Schädigende Substanzwirkung auf Gewebezellen.

Literatur:

[1] Dybing, E.; Sanner, T.; Roelfzema, H.; Kroese, D.; Tennant, R.W., 1997 T25: a simplified carcinogenic potency index: description of the system and study of correlations between carcinogenic potency and species/site specificity and mutagenicity Pharmacology & Toxicology, 80, 1997, 272-279

[2] EC, European Commission, 2002 Guidelines for Setting Specific Concentration Limits for Carcinogens in Annex I of Directive 67/548/EEC. Inclusions of Potency Considerations Commission Working Group on the Classification and Labelling of Dangerous Substances, http://ecb.jrc.it/classification-labelling/, 2002

[3] Hengstler, J.G.; Degen, G.H.; Foth, H.; Bolt, H.M., 2006 Thresholds for specific classes of genotoxic carcinogens: a new strategy for carcinogenicity categorisation of chemicals to be published in SIIC, in press, 2006

[4] Lijinsky, W., 1986 Rat and mouse forestomach tumors induced by chronic oral administration of styrene oxide Journal of the National Cancer Institute, 77, 1986, 471-476

[5] Neumann, H.G., 2006a Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil II Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 665-674

[6] Neumann, H.G., 2006b Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil II Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 818-823

[7] Neumann, H.G., 2006c Die Risikobewertung von Kanzerogenen und die Wirkungsschwelle, Teil III Bundesgesundheitsblatt, 49, 2006, 911-920

[8] Sanner, T.; Dybing, E.; Kroese, D.; Roelfzema, H.; Hardeng, S., 1997 Potency grading in carcinogen classification Molecular Carcinogenesis, 20, 1997, 280-287

10.2 Berechnungsbeispiele

Beispiel 1: Trichlorethylen - zu Nummer 5.2

Vorbemerkung: Zu Trichlorethylen wurde durch den Unterausschuss III des Ausschusses für Gefahrstoffe eine Bewertung vorgenommen, die eine mechanistische Diskussion und eine quantitative Diskussion der Wirkung beinhaltete. Deshalb wurde dieses Beispiel unter Berufung auf die regulatorische Bewertung in einem deutschen Gremium ausgewählt. Es ist den Autoren des Leitfadens bewusst, dass für die meisten Stoffe dennoch widersprüchliche Einschätzungen zur Datenlage und deren Bewertung (Wirkungsmechanismus, Validität epidemiologischer oder tierexperimenteller Daten, quantitative Schlussfolgerungen) vorliegen. Dies trifft auch für Trichlorethylen zu. Das Stützen auf die Beschlusslage des Ausschuss für Gefahrstoffe und seiner Gremien setzt somit Voraussetzungen und ermöglicht die Beschäftigung mit der Berechnungsmethode für nichtlineare Expositions-Risiko-Beziehungen, ohne dass die Berechtigung der gewählten Voraussetzung (also die Beschlusslage zu TRI und deren Begründung) an diesem Ort thematisiert werden sollen.

Trichlorethylen (TRI) wird in Deutschland insbesondere wegen der bei hoher beruflicher Exposition beobachteten Nierenkrebsfälle als Humankanzerogen eingeordnet, jedoch wird aus hier nicht näher zu erläuternden Gründen angenommen, dass eine zytotoxische Wirkung auf die Niere maßgeblich zum Krebsgeschehen beiträgt. Eine lokale gentoxische Wirkung in der Niere ist nicht auszuschließen, so dass keine eindeutige Wirkschwelle für TRI ermittelt werden kann. Damit bietet sich TRI als Beispiel für Absatz 4 in Nummer 5.1 an. Die folgende Ausführung des Beispiels soll bei realen Daten jedoch nur den Rechenprozess erläutern, ohne den Anspruch auf eine weitergehende Dokumentation und Diskussion der stoffspezifischen Informationen zu erheben. Zusätzlich neben den hier referierten Daten liegen umfangreiche weitere Studien zum Wirkmechanismus, zur Gentoxizität, zur Nephrotoxizität, zur Kanzerogenität in der Niere und zur Kanzerogenität und Toxizität in anderen Organen vor, die jedoch nicht ausgeführt werden.

Roller (2005) leitete auf Basis der deutschen Studien zu Nierenkrebs nach beruflicher Exposition gegenüber Trichlorethylen ein Exzess- Risiko von ca. 5 Prozent bei einer Exposition gegenüber 100 ppm (mit Spitzen gegenüber 500 ppm) ab (18 Jahre Exposition, 2 h/d, 3 d/Wo. Spitzenexposition, sonst ca. 100 ppm). Insgesamt werden in der Berechnung 3000 ppm-Jahre Exposition zu Grunde gelegt.

• Expositionshöhe:
  Für die Studien, bei denen in Deutschland erhöhte Nierenkrebsrisiken festgestellt wurden, wird zumindest bei einem beträchtlichen Teil der Arbeitsplätze von sehr hohen Expositionen ausgegangen, die auch zu pränarkotischen Symptomen geführt haben. Daraus lässt sich schließen, dass Konzentrationen von 200 ppm häufig überschritten wurden. Es wird angenommen, dass die Konzentrationen für 2 bis 3 Stunden an 2 bis 3 Tagen pro Woche ungefähr 500 ppm betragen haben mögen. Für die Studie von Henschler et al. (1995) ist eine durchschnittliche Beschäftigungsdauer von ungefähr 18 Jahren anzusetzen. Geht man ferner davon aus, dass auch in der Zeit, in der keine Spitzenexpositionen erreicht wurden, noch TRI-Expositionen vorhanden waren, dann lässt sich folgende Exposition abschätzen:
  500 ppm, 2 h/d, 3 d/Wo., 18 Jahre
  plus 100 ppm, 6 h/d, 3 d/Wo., 18 Jahre
  plus 100 ppm, 8 h/d, 2 d/Wo., 18 Jahre.
  Insgesamt entspricht dieses Szenario einer regelmäßigen vollschichtigen Exposition für 18 Jahre gegenüber mindestens 100 ppm, wobei wiederholt in jeder Woche Expositionsspitzen von 500 ppm für längere Zeit auftraten. Gerundet ergibt sich rechnerisch für dieses Expositionsszenario ein Wert von 3000 ppm-Jahren für die kumulative Exposition.
• Risikozuordnung (Exzess-Risiko)
  Die Erhöhungen des Nierenkrebsrisikos, die in den deutschen Studien zur TRI-Exposition beobachtet wurden, variieren etwas in Abhängigkeit vom Untersuchungszeitraum und von der Definition des Merkmals "exponiert".
  Die Odds-Ratio-Werte (OR) in den Fall-Kontroll-Studien liegen meist statistisch signifikant im Bereich um 2 oder 3, wobei auch höhere Werte auftreten (z.B. "any exposure in metal degreasing" OR = 5,57 bei Brüning et al., 2003), das höchste OR wurde in der Studie von Vamvakas et al. (1998) mit 10,8 festgestellt. Für die Risikobewertung ist die Umrechnung der in den Studien genannten Maßzahlen des "Relativen Risikos" (insbesondere OR) in Zahlenwerte des "Absoluten Risikos" erforderlich. Informationen zur Krebsmortalität in der Allgemeinbevölkerung lassen sich der Datenbank der WHO (http://www.who.int/whosis/en/) entnehmen. Danach betrug in Deutschland der Anteil der Todesursache "Bösartige Neubildung der Niere, ausgenommen Nierenbecken" (ICD/9 189.0) an allen Todesursachen im Jahre 1990 bei den Männern 0,66 Prozent (2811 / 425093), bei den Frauen 0,42 Prozent (2085 / 496352); im Jahre 1997 betrugen die Anteile 0,77 bzw. 0,48 Prozent (WHO, 2003). Nach diesen Zahlen muss von einem Lebenszeit-Mortalitätsrisiko für Nierenkrebs in der männlichen Allgemeinbevölkerung in Deutschland in Höhe von zirka 0,7 Prozent ausgegangen werden.
  Eine Verdoppelung dieses Risikos (RR, SMR oder OR von 2,0) bedeutet ein zusätzliches (Exzess-) Lebenszeitkrebsrisiko in derselben Höhe.
  Bei den angegebenen Zahlen handelt es sich um Mortalität, das eigentlich zu betrachtende Inzidenzrisiko ist höher. Präzise Daten über die Nierenkrebsinzidenz in der gesamten Bundesrepublik Deutschland liegen nicht vor, die Publikation "Krebs in Deutschland" (2004) enthält jedoch datengestützte Schätzungen der Inzidenzraten. Für das Jahr 2000 sind dort die geschätzten Inzidenzraten und die Mortalitätsraten gemäß amtlicher Statistik für Nierenkrebs einander gegenübergestellt. Die Raten bei den Männern betragen demnach 22,0 (Inzidenz) bzw. 9,7 (Mortalität) pro 100.000 und Jahr, bei den Frauen liegen die entsprechenden Zahlenwerte bei 15,0 bzw. 6,2.
  Als Verhältnis von Inzidenz zu Mortalität ergibt sich demnach ein Wert von rund 2,3.
  Wendet man diesen Faktor auf das Mortalitätsrisiko von 0,7 Prozent an, dann erhält man den Wert von 1,6 Prozent für das absolute Basis-Inzidenzrisiko für Nierenkrebs der Männer in den 90er Jahren in Deutschland. Selbstverständlich sind die Odds-Ratio-Werte der epidemiologischen Studien zu Nierenkrebs nach TRI-Exposition mit Unsicherheiten behaftet, insgesamt ist es jedoch unzweifelhaft, dass eine signifikante Erhöhung des Nierenkrebsrisikos aufgrund eines ursächlichen Zusammenhangs mit der Exposition dort nur wahrscheinlich ist, wenn dieser Signifikanz ein Exzess-Inzidenzrisiko im Prozentbereich entspricht. Bereits ein Relatives Risiko von 2,0 bedeutet bei einem Basisrisiko von 1,6 Prozent ein Exzess-Risiko von ebenfalls 1,6 Prozent.
  Es erscheint daher gerechtfertigt, der sehr hohen kumulativen Exposition von 3000 ppm-Jahren ein Exzess-Nierenkrebsrisiko von fünf Prozent zuzuordnen.
• Risikoextrapolation (linear)
  Ausgehend von dieser Berechnung verwenden wir im Folgenden ein Exzess-Risiko von fünf Prozent bei Exposition über 3000 ppm-Jahre als "point of departure". Da Humandaten mit Risikoangaben bei geringerer Inzidenz als 25 Prozent vorliegen, ist nach Nummer 3.7 Abs. 2 keine Umrechnung auf einen T25 oder HT25 sinnvoll. 3000 ppm-Jahre über ein ganzes Arbeitsleben von 40 Jahren lassen sich auch auf eine durchschnittliche Exposition von 75 ppm (x 40 Jahre) umrechnen. Würden wir ausgehend von dieser Angabe eine lineare Extrapolation durchführen, ergäbe sich somit ein Risiko von

  Durchschnittlich ppm	ppm-Jahre (40 Jahre Exposition)	Exzess-Risiko	Bemerkung
  75 ppm	3000	5 %	POD; deutsche epidemiologische Studien zu Nierenkrebs
  15 ppm	600	1 %	linear
  6 ppm	240	0,4 %	Linear; bei Wirkschwelle für nichtkanzerogene Nephrotoxizität bei Exposition gegenüber TRI
  1,5 ppm	60	0,1 %	Linear
  60 ppb	2,4	0,004 %	Linear

  Das Exzess-Risiko ist somit bei angenommener Linearität durch folgende Gleichung zu beschreiben:
  Exzess-Risiko [Prozent] = 0,067 x Konzentration [ppm] für alle Bereiche bei und unter 75 ppm

• Risikoextrapolation (nichtlinear)
  Nach Beobachtungen von Green et al. (2004) wurden bei im Mittel 32 ppm Expositionshöhe bei TRI-exponierten Arbeitern noch signifikant subklinische Niereneffekte gefunden. Die Biomarker für subklinische Nephrotoxizität waren bei 23 Arbeitern, die gegenüber 6 ppm TRI mehrjährig exponiert waren, nicht mehr erhöht (Seldän et al., 1993). Angesichts der nur geringen Effektstärke bei 32 ppm kann der NOAEL bei 6 ppm ohne weitere Extrapolationsschritte als Schwelle für Nephrotoxizität auch bei großen Kollektiven herangezogen werden. Wir verwenden daher die Konzentration von 6 ppm als TC* und nehmen an, dass an diesem Punkt das Risiko um eine Größenordnung niedriger ist, als durch die lineare Berechnung (siehe oben, Tabelle) ermittelt. Dadurch ergibt sich für 6 ppm ein Risiko (neu) von 0,04 Prozent und eine Expositionsrisikogleichung von
  Exzess-Risiko [Prozent] = 0,072 x Konzentration [ppm] - 0,39
  für den Bereich zwischen Konzentration [6 ppm, 75 ppm]
  Exzess-Risiko [Prozent] = 0,0067 x Konzentration [ppm]
  für den Bereich mit Konzentrationen [<6 ppm]

  Durchschnittlich ppm	ppm-Jahre	Exzess-Risiko	Bemerkung
  75 ppm	3000	5 %	POD; deutsche epidemiologische Studien zu Nierenkrebs
  19,3 ppm	772	1 %	linearisiert ("steiler" Teil)
  6,8 ppm	272	0,1 %	linearisiert ("steiler" Teil)
  6 ppm	240	0,04 %	"Knickpunkt"; bei Wirkschwelle für nichtkanzerogene Nephrotoxizität bei Exposition gegenüber TRI
  1,5 ppm	60	0,01 %	linearisiert ("flacher" Teil)
  0,6 ppm	24	0,004 %	linearisiert ("flacher" Teil)

  Das nominelle Risiko von 1:1000 läge z.B. nach der linearen Extrapolation bei 1,5 ppm, während es bei ca. 7 ppm liegt, wenn eine Nichtlinearität begründet angenommen werden kann. Unter 6 ppm zeigt sich ein im Wesentlichen um eine Größenordnung reduziertes Risiko gegenüber dem Linearansatz.
  Die folgende Abbildung stellt das Ergebnis im unteren ppm-Bereich graphisch dar:
  Abbildung: Expositions-Risiko-Beziehung für Trichlorethylen bei angenommenem Schwellenwert für krebsverstärkende Wirkung (Nephrotoxizität) beim Menschen bei großen Kollektiven von 6 ppm (TC*) und einem aus epidemiologischen Studien gezeigten Exzess-Nierenkrebsrisiko von 5% bei 75 ppm (Lebensarbeitszeitexposition)

  

Literatur

[1] Brüning, T.; Pesch, B.; Wiesenhütter, B.; Rabstein, S.; Lammert, M.; Baumüller, A.; Bolt, H.M., 2003 Renal cell cancer risk and occupational exposure to trichloroethylene: results of a consecutive case-control study in Arnsberg, Germany American Journal of Industrial Medicine, 43, 2003, 274-285

[2] Green, T.; Dow, J.; Ong, C.N.; Ng, V.; Ong, H.Y.; Zhuang, Z.X.; Yang, X.F.; Bloemen, L., 2004 Biological monitoring of kidney function among workers occupationally exposed to trichloroethylene Occupational and Environmental Medicine, 61, 2004, 312-317

[3] Henschler D, Vamvakas S, Lammert M, Dekant W, Kraus B, Thomas B, Ulm K., 1995 Increased incidence of renal cell tumors in a cohort of cardbord workers exposed to trichloroethylene. Arch Toxicol 69: 291-299., 1995

[4] Seldän, A.; Hultberg, B.; Ulander, A.; Ahlborg, G., 1993 Trichloroethylene exposure in vapour degreasing and the urinary excretion of N-acetyl-ß-dglucosaminidase Archives of Toxicology, 67, 1993, 224-226

[5] Vamvakas, S.; Brüning, T.; Thomasson, B.; Lammert, M.; Baumüller, A.; Bolt, H.M.; Dekant, W.; Birner, G.; Henschler, D.; Ulm, K., 1998 Renal cell cancer correlated with occupational exposure to trichloroethylene Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 124, 1998, 374-382

[6] WHO (World Health Organization), 2003 WHO Statistical Information System (WHOSIS). WHO Mortality Data Base. Global Programme on Evidence for Health Policy Assessing Health Needs: Epidemiology and Burden of Disease Unit. Genf: World Health Organization. Last updated September 2003. http://www3.who.int/whosis/menu.cfm

Beispiel 2: Zu Nummer 5.3 (Schwellenwert), theoretisches Beispiel

Beispiel:

Bei einem Stoff A tritt bei einer Raumluftkonzentration von 200 mg/m³ Krebs im Respirationstrakt bei 3/50 Tieren (Ratte) auf, bei 50 mg/m³ bei 0/50 Tieren, bei der Kontrollgruppe ebenfalls bei 0/50 Tieren. (Expositionsmuster 6h/d; 5d/w; 104 Wochen, Nachbeobachtung auf Lebenszeit). Als Mechanismus für die krebserzeugende Wirkung sei eine reine Sekundärreaktion auf eine Irritation der Atemwege mit einem NOAEL (90 Tage) von 100 mg/m³ ausreichend belegt. Als Extrapolationsfaktoren sind nach dem DNEL-Konzept heranzuziehen (Annahme, dass keine weiteren Korrekturen gegenüber dem Default angemessen begründbar sind): Zeitextrapolation: 2; Interspeziesextrapolation (Variabilität): 2,5; Intraspeziesextrapolation: 5; Zusätzlicher Faktor wegen der Schwere der beobachteten sekundären Tumorgenität: 10. Der Gesamtextrapolationsfaktor beträgt damit 25 bzw. 250. Der NOAEL entspricht einer humanäquivalenten Lebenszeitexposition von 50 mg/m³ bei leichter Aktivität und täglich 8h Exposition (Nummer 4.2). Nach Korrektur auf Lebensarbeitszeit (x 75/40) ergibt sich der NOAEL zu 93,75 mg/m³. Damit ergibt sich ein T* von 93,75 /25 = 3,75 mg/m³ ~ 4 mg/m³ bzw. ein T*/10 von 0.4 mg/m³ . Regulatorisch würden somit als Wirkschwelle 0,4 mg/m³ für den Arbeitsplatz herangezogen. Wäre nur Reizung (kein Krebs) beobachtet worden, so würden 2 mg/m³ im Default als DNEL berechnet (keine Korrektur für Exposition über Lebenszeit/Lebensarbeitszeit bei DNEL-Konzept für Nichtkanzerogene). Wir gehen in diesem Beispiel von einem T25 von 833 mg/m³ aus. Gegenüber dem T25 liegt diese angenommene Wirkschwelle bei linearer Extrapolation bei ca. bei 0,01 Prozent (1:10000). (Das (theoretische) Beispiel demonstriert auch, dass es Datensätze geben kann, bei denen die Differenzierung zwischen linearer Extrapolation, nichtlinearer Extrapolation und Schwellenwert nicht zu gravierenden quantitativen Unterschieden führt).

Beispiel Butadien

(Grundlage: AGW-Begründung / Positionspapier des Arbeitskreises "Grenzwerte und Einstufungen für CM-Stoffe" (AK CM) im UA III des AGS zu 1,3-Butadien)

1. Systematische Literatursuche

Der Bewertung voraus geht eine strukturierte systematische Literatursuche. Folgende Studien zur industriellen BD-Exposition und dem Risiko einer Krebserkrankung wurden identifiziert:

Für eine nordamerikanische Kohorte von Arbeitern in der Kunstgummi-Produktion liegen zahlreiche publizierte Ergebnisse mit detaillierten Expositionsschätzungen unter Angabe der absoluten Butadienkonzentration vor. Diese beziehen sich auf unterschiedliche Follow-up-Zeitpunkte der Kohorte bzw. wurden mit unterschiedlichen Quantifizierungskonzepten der Exposition bzw. unterschiedlichen statistischen Methoden berechnet. Für den Umgang mit Butadien ist die Mortalität an bestimmten Tumoren des lymphatischen bzw. hämatopoetischen Systems erhöht.

Daneben wurden Studien in der Produktion des Butadien-Monomers durchgeführt, für die jedoch keine Absolutangaben zur Exposition (d.h. ppm oder mg/m³) veröffentlicht wurden. Diese Studien können deshalb nicht für die Aufstellung von Expositions-Risiko-Beziehungen herangezogen werden.

Zwei Publikationen mit einem aktuellen Follow-up der Kohorte in der Kunstgummi-Produktion, die zudem eine aktualisierte und verbesserte Job-Expositions-Matrix (JEM) für die Expositionsquantifizierung zu Grunde gelegt haben, können als die relevantesten Auswertungen dieser Kohorte angesehen werden. Sie werden deshalb bevorzugt bei der Expositionsabschätzung berücksichtigt (Graff et al., 2005; Cheng et al., 2007). Die eine Publikation berechnet das Risiko mittels einer Poisson-Regression, die zweite Hazard-Rate Ratios mittels Cox-Proportional-Hazards-Regression. Bei Graff sind die Expositionskategorien in Quartile der Exposition unter den Exponierten eingeteilt¸ bei Cheng in Dezile.

Zur Ermittlung von Grenzwerten sollten alle Artikel, die unterschiedliche statistischen Methoden bzw. verschiedene Expositionsmodelle beschreiben, getrennt ausgewertet und kritisch diskutiert werden. Auf eine Meta-Analyse wird verzichtet.

2. Berücksichtigung der Zielparameter

In den ausgewählten Kohortenstudien war die Mortalität an bestimmten Tumoren des lymphatischen bzw. hämatopoetischen Systems erhöht. Die deutlichsten Erhöhungen lassen sich auswerten, wenn die Todesfälle mit den verschiedenen Leukämieformen zu "alle Leukämien" bzw. zu "Leukämie" zusammengefasst werden. Daten zu vorgezogenen Endpunkten anhand biologischer Marker wurden in den Studien nicht veröffentlicht.

Der Einfachheit halber beschränkt sich die folgende Darstellung zur Berechnung der Risikozahl auf die Studie von Graff et al. (2005).

3. Berechnung der Risikozahl

Die folgende Darstellung beschränkt sich auf zwei individuelle Expositionsszenarien: kumulierte ppm-Jahre und ppm-Jahre aufgrund von Expositionsintensitäten von max. 100 ppm.

• Tab. 1 zeigt die Expositionsbereiche und dazu errechneten Risikoschätzer aus Graff et al. Bei Graff sind die Expositionskategorien in Quartile der Exposition unter den Exponierten eingeteilt. Da kein Mediane bzw. geometrisches Mittel für die einzelnen Expositionskategorien angegeben ist, wird die Klassenmitte der untersuchten Expositionskategorien zu Grunde gelegt.
• Klassenmitte geteilt durch die Dauer der Exposition von 35 Arbeitsjahren ⁷ liefert den Langzeitmittelwert der Exposition in ppm. Die Klassenmitte für die höchste Expositionskategorie wurde geschätzt.
• Die Langzeitmittelwerte werden gegen das Relative Risiko in einem Scatterplot aufgetragen und es wird eine lineare Regressionsgerade berechnet, deren Steigung den Risikoanstieg pro Expositionsunit (ppm BD) ausdrückt (siehe Abb. 1 für die Graff-Studie). Je nach Expositionsmodell ergeben sich Steigungskoeffizienten für das Relative Risiko von 0,16 bzw. 0,31 pro ppm nach 35jähriger Arbeitsplatzexposition. Die Steigungskoeffizienten der Geraden in Abb. 1a sprechen für die Zuordnung eines Verdoppelungsrisikos (RR=2) bei einem Langzeit-Mittelwert von 5 ppm über einen Zeitraum von 35 bis 40 Jahren (was einer kumulativen Exposition von rund 200 ppm-Jahren entspricht). Der Steigungskoeffizient von Expositionen kleiner gleich 100 ppm ist mit 0,31 pro ppm größer als bei Berücksichtigung aller Expositionswerte (siehe Abb. 1b).
• Um diese Information in eine Aussage zum absoluten Lebenszeitrisiko umzuwandeln, ist Information zum Basisrisiko (Hintergrundrisiko) erforderlich. Aufgrund der Mortalität an Leukämie und an allen Ursachen bei der männlichen Allgemeinbevölkerung in den USA und in anderen Industriestaaten lässt sich von einem Lebenszeit-Hintergrundrisiko für Leukämie in Höhe von einem Prozent ausgehen (Roller et al., 2006). Dies bedeutet, dass die Steigungskoeffizienten des Relativen Risikos von 0,16 und 0,31 pro ppm einem Anstieg des absoluten Risikos von 0,16 bzw. 0,31 Prozent pro ppm BD entsprechen. Der untere der beiden Werte bedeutet gerundet ein Exzess-Lebenszeitrisiko in Höhe von 0,2 Prozent (2 zu 1000) nach einer 35jährigen Arbeitsplatzexposition gegenüber einem Langzeitmittelwert von 1 ppm. Entsprechende Zuordnungen von Exposition und Risiko-zahl gemäß dem linearen Modell sind in Tabelle 2 für verschiedene Expositionsszenarien enthalten.

4. Abweichende Expositionsmodelle und potenzielle Bias

• Zur Risikoabschätzung wurden in den Originalpublikationen verschiedene Modelle berechnet: das hier dargestellte "Single Agent" Modell, welches nur die Exposition gegenüber BD (adjustiert für Alter und Zeit seit Beschäftigungsbeginn) berücksichtigt bzw. ein multiple Agent Modell, welches mögliches Confounding durch andere Arbeitsstoffe und allgemeine Confounder, wie Styrol und DMDTC berücksichtigt. Für Styrol lässt sich jedoch festhalten, dass die Exposition in der BD-Produktion deutlich niedriger liegt als für BD. Styrol hat vermutlich auch keine höhere leukämogene Potenz als BD. Es blieb z.B. deshalb in der Auswertung von Cheng et al. als möglicher Confounder a priori unberücksichtigt.
• Cheng et al. untersuchten darüber hinaus, ob die Berücksichtigung verschiedener Induktionszeiten von fünf, zeht, 15 bzw. 20 Jahren die Ergebnisse verändert. Dieses war nicht der Fall (Cheng et al., 2007), so dass die Risikoableitung - wie oben erfolgt- ohne Berücksichtigung einer Induktionsperiode durchgeführt werden kann.
• Insgesamt ist zu betonen, dass sämtliche Expositionsszenarien, die in den verschiedenen Publikationen diskutiert werden, kritisch zu würdigen sind. Z. B. enthält die Publikation von Cheng verschiedene Szenarien, deren Ergebnisse sich zum Teil deutlich voneinander unterscheiden. Bei Graff lässt sich feststellen, dass der Steigungskoeffizient für Expositionsintensitäten <= 100 ppm größer ist als bei Berücksichtigung aller Expositionswerte. Dies spricht z.B. gegen eine besondere Bedeutung von Expositionsspitzen größer als 100 ppm.

Tab. 1 Relative Rate der Leukämiemortalität in Abhängigkeit von der Kategorie der Butadien-Exposition nach der Studie von Graff et al. (2005).

Abb. 1 Relative Raten (RR) der Leukämiemortalität in Abhängigkeit von der Butadien-Exposition, umgerechnet auf mittlere Konzentration über 35 Jahre, nach Daten der Studie von Graff et al. (2005). Durch Ellipsen ist angedeutet, dass die Angabe eines mittleren Expositionswerts für die oberste - nach oben offene - Kategorie mit Unsicherheiten behaftet ist.

Tab. 2 Expositions-Risiko-Beziehung für 1,3-Butadien gemäß der Ableitung des AK CM im Hinblick auf die Begründung eines Arbeitsplatzgrenzwertes (AGW).

5. Weitere zu diskutierende Aspekte

• Anhand der gefundenen Expositions-Risiko-Beziehungen ist es nicht möglich, eine klare Aussage über einen von einer Linearität abweichenden Kurvenverlauf zu machen. Dies ist keine Besonderheit der Daten zu Butadien. Es ist die Regel, dass anhand epidemiologischer Untersuchungen über mögliche Zusammenhänge von Chemikalienexpositionen und Krebsrisiken keine eindeutigen Aussagen über bestimmte Kurvenverläufe der Expositions-Risiko-Beziehungen im Bereich unterhalb eines Lebenszeitrisikos von einem Prozent gemacht werden können (Roller et al., 2006).
• Bei der Risikoableitung muss entschieden werden, welches Modell bzw. welches Szenario als das "realistische" bzw. am besten geeignete angesehen werden kann. Diese Ergebnisse sind für die Risikoableitung heranzuziehen. Zudem können Lebenszeitrisiken für verschiedene Szenarien berechnet werden und i. S. einer Spanne angegeben werden.

Literatur

[1] Ahrens, W.; Stewart, P., 2003 Retrospective exposure assessment In: Nieuwenhuijsen, M.J., Exposure Assessment in Occupational and Environmental Epidemiology Oxford; New York: Oxford University Press, 2003

[2] Ahrens, W.; Behrens, T.; Mester, B.; Schmeißer, N., 2008 Epidemiologie der Arbeitswelt Bundesgesundheitsblatt (im Druck)

[3] Becher, H.; Steindorf, K., 1993 Epidemiologische Methoden und Wege der Risikoabschätzung Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie, 24, 1993, 14-27

[4] Becher, H.; Steindorf, K.; Wahrendorf, J., 1995 Epidemiologische Methoden der Risikoabschätzung für krebserzeugende Umweltstoffe mit Anwendungsbeispielen Berichte 7/95 - Forschungsbericht 116 06 089. UBA FB 95-041 Berlin: Erich Schmidt 1995

[5] Blair, A.; Burg, J.; Foran, J.; Gibb, H.; Greenland, S.; Morris, R.; Raabe, G.; Savitz, D.; Teta, J.; Wartenberg, D. et al., 1995 Guidelines for application of meta-analysis in environmental epidemiology. ISLI Risk Science Institute Regulatory Toxicology and Pharmacology, 22, 1995, 189-197

[6] Cheng, H.; Sathiakumar, N.; Graff, J.; Matthews, R.; Delzell, E., 2007 1,3-Butadiene and leukemia among synthetic rubber industry workers: exposureresponse relationships Chemico-Biological Interactions, 166, 2007,15-24

[7] Cordier, S.; Stewart, P., 2005 Exposure Assessment In: Ahrens, W.; Pigeot, I., Handbook of Epidemiology Berlin; Heidelberg; New York: Springer, 2005

[8] Goldbohm, R.A.; Tielemans, E.L.J.P.; Heederik, D.; Rubingh, C.M.; Dekkers, S.; Willems, M.I.; Kroese, E.D., 2006 Risk estimation for carcinogens based on epidemiological data: A structured approach, illustrated by an example on chromium Regulatory Toxicology and Pharmacology, 44, 2006, 294-310

[9] Graff, J.J.; Sathiakumar, N.; Macaluso, M.; Maldonado, G.; Matthews, R.; Delzell, E., 2005 Chemical exposures in the synthetic rubber industry and lymphohematopoietic cancer mortality Journal of Occupational and Environmental Medicine, 47, 2005, 916-932

[10] Kromhout, H., 1994 From eyeballing to statistical modelling: methods for assessment of occupational exposure PhD Thesis, Agricultural University of Wageningen, 1994

[11] Roller, M.; Akkan, Z.; Hassauer, M.; Kalberlah, F., 2006 Risikoextrapolation vom Versuchstier auf den Menschen bei Kanzerogenen Fb 1078, Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, Dortmund/Berlin/Dresden Wirtschaftsverlag NW, Bremerhaven, 2006

[12] Van Wijngaarden, E.; Hertz-Picciotto, I., 2004 A simple approach to performing quantitative cancer risk assessment using published results from occupational epidemiology studies The Science of the Total Environment, 332, 2004, 81-87

10.3 Tumorlokalisationen und ihre Humanrelevanz

Es gibt eine Reihe typischer Tumorformen, die in bestimmten Nagerstämmen mit hoher teilweise auch stark variabler Spontaninzidenz auftreten und deren Relevanz für den Menschen nicht feststeht (siehe Nummer 3.1.9). Wenn deren Häufigkeit dosisabhängig gegenüber der aktuellen und der mittleren historischen Kontrolle erhöht ist, wird man in der Regel von einem expositionsbedingten Effekt sprechen. Ob man die Tumorzahlen als Ausgangsbasis für eine quantitative Risikoextrapolation heranzieht oder nicht, sollte in jedem Einzelfall dargelegt werden.

Zunächst ist zu prüfen, ob nicht auch andere Tumorformen aufgetreten sind, die keinesfalls der Spontanpathologie zugeordnet werden können und ob diese nicht bei noch niedriger Dosis und/oder in größerer Häufigkeit aufgetreten sind und allein schon aus diesem Grunde als Berechnungsgrundlage vorgezogen werden sollten.

Wesentlich ist ferner, ob es sich um eine gentoxische Substanz handelt. Bei einer gentoxischen Substanz kann eigentlich eine Humanrelevanz für kaum einen Tumortyp ausgeschlossen werden. Daher wäre in einer Default-Annahme mit dem Tumortyp zu rechnen, der die ungünstigste Risikozahl ergibt. Einzige Ausnahme hiervon wären Alpha-2u-Globulin-bedingte Nierentumoren der männlichen Ratte (siehe unten).

Ein weiterer Gesichtspunkt ist die Konzentration der Testsubstanz (oder des kritischen Metaboliten) am Zielorgan. So würde man z.B. bei einem Stoff, der seine höchsten Konzentrationen an der Eintrittspforte oder in der Niere erreicht, Tumoren an Atemwegen oder der Niere eher berücksichtigen als etwa einen endokrinen Tumor mit hoher Spontaninzidenz.

Auch bei nicht-gentoxischen Stoffen würde man solche mechanistischen Überlegungen anstellen und, falls man in solchen Fällen überhaupt eine mathematische Risikoextrapolation durchführt, nach Möglichkeit solche Tumoren auswählen, die nach Zielorgan und wirksamer Dosis zum Wirkprofil der Substanz (z.B. zytotoxisch, mitogen, endokrin) passen.

Folgende Tumorformen bei Nagetieren sind Beispiele für eine fehlende oder eingeschränkte quantitative Übertragbarkeit auf den Menschen:

• Alpha-2u-Globulin-Nierentumoren der männlichen Ratte sind ein spezies- und geschlechtsspezifisches Phänomen und können durch eine Vielfalt nicht-gentoxischer, jedoch an dieses Protein bindender Chemikalien ausgelöst werden. Dieser Effekt hat keine Relevanz für den Menschen. (IARC, 1999; siehe auch Annex 1).
• Lebertumoren nach PPARα-Rezeptor-Stimulation ("Peroxisomenproliferation")
  Diese Tumoren sind in hohem Maße nagerspezifisch. Eine Relevanz für den Menschen ist in den meisten Fällen nicht gegeben. (IARC, 2000; siehe auch Annex 2).
• Leukämien der Fischer 344 Ratte
  Mononukleäre Leukämien sind bei Fischer-Ratten sehr häufig. Ein gehäuftes Auftreten besonders bei nichtgentoxischen Verbindungen muss zunächst auf seine biologische Signifikanz für die Ratte beurteilt werden. Bei einer gentoxischen Substanz kann die Humanrelevanz nicht ausgeschlossen werden. In solchen Fällen würde man allerdings prüfen, ob dies wirklich die einzige vermehrte Tumorform war, mit der man eine rechnerische Extrapolation durchführen könnte (siehe auch Annex 3).
• Phäochromocytome der Fischer-344-Ratte
  Mittlere historische Raten und Schwankungsbreiten sind mit einzubeziehen, ebenso die Differentialdiagnostik von der sehr häufigen altersbedingten Hyperplasie. Männliche Ratten sind offenbar gegenüber diesem Tumor eher disponiert als weibliche Ratten. Die Relevanz für den Menschen ist eingeschränkt, besonders bei nichtgentoxischem Mechanismus und ausschließlicher Betroffenheit des männlichen Geschlechtes.
• Schilddrüsentumoren bei der Ratte
  Die Zufuhr von Stoffen, welchen den Glucuronidierungsweg in der Leber induzieren, können auch zu einer rascheren Elimination von Schilddrüsenhormonen aus dem Blut führen und in der Folge über den zentralen Regelkreis zu einer Stimulation des Schilddrüsengewebes (Goldstein und Tauroy, 1968; Hill et al., 1989; McClain, 1989). Leberhypertrophie oder andere Anzeichen einer generellen Enzyminduktion sind dabei nicht immer zu beobachten, wie das Beispiel tert-Butanol (NTP, 1995) zeigt, welches bei Mäusen beiderlei Geschlechter zu Schilddrüsenhyperplasien führte und bei den weiblichen Tieren vermehrt zu Adenomen. Beim Kaninchen wurde eine partielle Glucuronidierung dieses Stoffes nachgewiesen (Kamil, et al., 1953).
  Beim Menschen wird in der Regel die Glucuronidierungskapazität weniger in Anspruch genommen als bei der Ratte. Außerdem sind beim Menschen T₃ und T₄ im Plasma hochaffin gebunden und haben eine wesentlich längere Halbwertzeit als bei der Ratte (Döhler et al., 1979; Oppenheimer, 1979; Larsen, 1982). Somit fällt für den T₃/T₄-Stoffwechsel des Menschen ein erhöhtes Angebot glucuronidierender Enzyme weniger ins Gewicht. Das Serum-TSH liegt ferner bei der männlichen Ratte wesentlich höher als bei der weiblichen Ratte und um ein Vielfaches höher als beim Menschen, der im Übrigen auch nicht den Geschlechtsunterschied in den TSH-Spiegeln aufweist (Chen, 1984). Die männliche Ratte ist typischerweise zu benignen und malignen Schilddrüsentumoren disponiert, während beim Menschen auch bei hoher TSH-Stimulation Schilddrüsenkarzinome nicht beobachtet werden (Refetoff et al., 1993). Somit besteht offenbar eine geringe Relevanz nichtgentoxischer Schilddrüsenkarzinogene für den Menschen. (IARC; 1999; loc. cit.).
• Leydigzelltumoren
  sind bei Nagern insgesamt sehr viel häufiger als beim Menschen. Ihre Relevanz für den Menschen ist gering, insbesondere dann, wenn ein Stoff nicht gentoxisch ist (Cook et al., 1999).
• Lebertumoren der B6C3F1-Maus
  Diese Tumoren haben eine hohe Hintergrundsrate. Nach Maronpot (1999) treten Leberadenome bei ca. 30 Prozent der männlichen Tiere und bei 15 Prozent der weiblichen Tiere auf; hepatozelluläre Karzinome bei 20 Prozent der männlichen und 10 Prozent der weiblichen Tiere. An einer quantitative Übertragbarkeit, insbesondere wenn die Substanz nicht gentoxisch ist und diese Tumorart als einzige vermehrt auftritt, bestehen Zweifel (Gamer et al., 2002).
• Vormagentumoren
  Bei diesen Tumoren ist die Relevanz für den Menschen wegen anderer anatomischer Verhältnisse u. U. stark eingeschränkt, insbesondere wenn es sich um nichtgentoxische Substanzen handelt. Bei gentoxischen Substanzen ist ihre Eignung als Grundlage einer quantitativen Risikoerrechnung von Fall zu Fall zu entscheiden und hängt auch davon ab, ob noch andere Zielgewebe betroffen waren.

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is initiated by accumulation of α-2u in the phagolysosomes of the proximal convoluted tissue with subsequent acceleration of apoptosis and replicative cell turn over (Alden, 1991; Caldwell et al., 1999).

A strong association between sustained α-2u-globuline accumulation and renal neoplasia has been described by several groups of authors (Baetcke et al., 1991; Dietrich and Swenberg, 1991; IARC, 1999; Short et al., 1989; Swenberg and Lehmann-McKeeman, 1998). α-2u was shown to cause morphological transformation in the pH 6.7 SHE cell transformation assay; this effect was not achieved by other proteins nor by typical α-2u inducing compounds such as d-limonene or 2.2.4-trimethylpentane (Oshiro et al.).

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Bei Ratte und Maus stellt diese Form der Enzyminduktion eine potentiell lebertumordisponierende Stoffwechselsituation dar, wobei die tatsächliche Kanzerogenität der einzelnen Peroxisomenproliferatoren höchst unterschiedlich ausgeprägt ist. Von prognostischer Aussagekraft sind die Höhe der Wirkschwelle und das Ausmaß der Lebervergrößerung, weniger die maximalen Peroxisomen- und Enzymaktivitäten im Hochdosisbereich.

Nicht-Nager zeigen eine weitgehende Resistenz gegenüber dem Phänomen der Peroxisomenproliferation (siehe unten) und der hiermit assoziierten Effekte wie Enzyminduktion, Hepatomegalie und Tumorinduktion. Hamster zeigen hingegen noch schwache Effekte (Lake, 1995).

Man nimmt heute an, dass die Speziesunterschiede auf Dichte und Funktionalität eines bestimmten Rezeptortyps zurückgehen, des peroxisomenstimulierenden (PPARα)-Rezeptors, welcher bei Ratte und Maus in besonders hohem Maße und vollständiger Form exprimiert wird (Ashby et al., 1994; Bentley et al., 1993; Lee et al., 1995; Cattley et al., 1998; Maloney und Waxman, 1999). Die Stimulation der Rezeptoren führt in den Zielzellen zu einer Vielzahl von Transkriptionen bzw. Genexpressionen und morphologisch zu einer Proliferation von Zellorganellen (Peroxisomen, Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum), zur Suppression von Apoptose (Roberts et al., 1998) sowie zu einer zumindest initialen, bei manchen Stoffen auch kontinuierlichen Erhöhung der DNA-Synthese (Marsman et al., 1988) und Mitoserate nach Aktivierung der Kupffer'schen Sternzellen (Rose et al., 1997); die Leber ist in allen wirksamen Dosen auf längere Zeit vergrößert.

Transgene Mäuse, denen der peroxisomenstimulierende (PPARα-)Rezeptor fehlt, zeigten mit DEHP keine Peroxisomenproliferation, keine Hepatomegalie und keine vermehrte DNA-Synthese (Ward et al., 1998). Die Bioverfügbarkeit war gegeben, dies konnte man an den Hoden- und Nierenschädigungen sehen, die allerdings schwächer ausgeprägt waren als beim Wild-Typ. Auch war selbst mit der hochwirksamen Verbindung Wy-14,643 keine Hepatokanzerogenität an PPARα-Knock-out-Mäusen mehr erkennbar (Peters et al., 1997).

Die menschliche Leber weist 1 - 10 Prozent der funktionalen PPARα-Rezeptordichte von Mäusen auf (Palmer et al., 1998). Hierin dürfte der Grund für die geringere toxikodynamische Empfindlichkeit des Menschen zu sehen sein, wie sie auch in vitro an Leberzellkulturen zum Ausdruck kommt.

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Mononuclear cell leukemia is a frequent finding in Fischer rats over 20 months old (Moloney et al., 1970; Moloney & King, 1973; Maita et al., 1987). Though rarely diagnosed up to the age of 18 months, this tumor may be the cause of up to 50 percent of all spontaneous early death cases in two years studies.

The tumor appears to originate from the spleen since splenectomized Fischer rats do not develop leukemia (Moloney & King, 1973). Historical data show spontaneous incidences from ~ 10 to 50 percent depending on the size of groups and differential diagnostic measures (Moloney et al., 1970; Coleman et al., 1977; Goodman et al., 1979; Sacksteder, 1976; Sass et al., 1975).

The disease was sometimes erroneously called monocytic leukemia or lymphoma and is correctly defined as large granular lymphocyte (LGL) leukemia. On the basis of this more actual definition, relatively recent reviews found the following incidenes in control rats (Stromberg et al., 1983a,b; Stinson et al., 1990):

However, due to variation, the incidence in smaller groups (50 rats) may range up to 50 percent and in such cases represent a cluster.

The pattern of morphologic, immunologic, biochemical and functional characteristics of the LCL cells resembles those of normal large granular lymphocytes and in some respects also NK cells (Ward & Reynolds, 1983; Reynolds et al., 1981; Stromberg et al., 1983a,b). The tumor is tranplantable (- however, not with cell free lysates) and, after transplantation, causes all clinical and immunological features observed also after spontaneous occurrence (Reynolds et al., 1984; Stromberg et al., 1985). So far, there is no evidence for a viral etiology.

A considerable number of genotoxic and non-genotoxic chemicals was associated with an increased incidence of this tumor.

Examples are:

This shows that many compounds associated with increased LGL leukemia were non-genotoxic.

Other compounds have shown reduced LGL leukemia incidence, e.g.:

A review in 1983 described correlations between decreased incidence of leukemia and elevated incidence of liver tumor (Haseman, 1983). Over the past decades, there is a general trend for an increase in leukemias rates among male F344 rats in NCI/NTP studies. This is possibly related to the higher body weights in more recent studies (Haseman et al., 1989).

Conclusion:

LGL leukemia is a typical and frequent tumor in ageing Fischer rats. The etiology so far is unknown. Many compounds that were associated with an increased occurrence of LCL cells leukemia did not show genotoxicity. Quite frequently, it was the only increased tumor incidence that was observed in the course of a 2-year bioassay, either with or without dose relation. Furthermore, the spontaneous incidence within a 50 rat collective may be highly variable (→ cluster formation). For those reasons an increased incidence of LCL cell leukemia is not regarded as a sufficient criterium to define a substance as carcinogenic. A more recent review by Caldwell (1999) comes to similar conclusions.

Literatur

[1] Alden, C.L., 1991 Urinary system In: Haschek, W.M.; Rousseaux, C., Handbook of Toxicologic Pathology. Academic Press Inc., San Diego, 1991, 315-387

[2] Ashby, J., Brady, A., Elcombe, C.R., Elliott, B.M., Ishmael, J., Odium, J. Tugged, J.D., Kettle, S., Purchase, I.F.H., 1994 Mechanistically-based human hazard assessment of peroxisome proliferator-induced hepatocarcinogenesis Hum. Exp. Toxicol., 13, Suppl. 2, 1994, 1-117

[3] Baetcke, K.P.; Hard, G.C.; Rodgers, I.S.; McGaughy; R.E.; Tahan, L.M., 1991 Alpha2u-globulin: Association with chemically induced renal toxicity and neoplasia in the male rat EPA/625/3-91/019F, Risk Assessment Forum, U.S. Environmental Protection Agency, Washington, DC, 1991

[4] Bentley, P., Calder, I., Elcombe, C., Grasso, P., Stringer, D., Wiegand, H.J., 1993 Hepatic peroxisome proliferation in rodents and its significance for humans Food Chem. Toxicol., 31, 1993, 857-907

[5] Caldwell, D.J., 1999 Review of mononuclear cell leukemia in F-344 rat bioassays and its significance to human cancer risk: a case study using alkyl phthalates Regulatory Toxicology and Pharmacology, 30, 1999, 45-53

[6] Caldwell, D.J.; Eldridge, S.R.; Lington, A.W.; McKee, R.H., 1999 Retrospective evaluation of alpha 2u-globulin accumulation in male rat kidneys following high doses of diisononyl phthalate Toxicological Sciences, 51, 1999, 153-160

[7] Cattley, R.C., DeLuca, J., Elcombe, C., Fenner-Crisp, P., Lake, B.G., Marsman, D.S., Pastoor, T.A., Popp, J.A., Robinson, D.E., Schwetz, B., Tugwood, J., Wahli, W., 1998 Do peroxisome proliferating compounds pose a hepatocarcinogenic hazard to humans? Regulatory Toxicology and Pharmacology, 27, 1998, 47-60

[8] Chen, H.J., 1984 Age and sex difference in serum and pituitary thyrotropin concentrations in the rat: Influence by pituitary adenoma Toxicol. Pathol., 17, 1984, 266-293

[9] Coleman, G.L.; Barthold, S.W.; Osbaldistan, G.W.; Foster, S.J.; Jonas, A.M., 1977 Pathological changes during aging in barrier-reared Fischer 344 male rats Journal of Gerontology, 32, 1977, 258-278

[10] Cook, J.C., Klinefelter, G.R., Hardisty, J.F., Sharpe, R.M., Foster, P.M.D., 1999 Rodent Leydig Cell Tumorigenesis: A Review of the Physiology, Pathology, Mechanisms, and Relevance to Humans Crit. Rev. Toxicol., 29, 1999, 169-261

[11] Dietrich, D.R.; Swenberg, J.A., 1991 The presence of a2u-globulin is necessary for d-limonene of male rat kidney tumors Cancer Research, 51, 1991, 3512-3521

[12] Döhler, K.D., Wong, C.C., von zur Mühlen, A., 1979 The rat as a model for the study of drug effects on thyroid function: consideration of methodological problems Pharmacol. Ther., 5, 1979, 305-318

[13] Gamer, A.O., Jäckh, R., Leibold, E., Kaufmann, W., Gembardt, Chr., Bahne-mann, R., van Ravenzwaay B. (2002) Investigations on cell proliferation and enzyme induction in male rat kidney and female mouse liver by Tetrahydrofurane Toxicol. Sci., 70, 2002, 140-149

[14] Goldstein, J.A., Tauroy, A., 1968 Enhanced excretion of thyroxine glucuronide in rats pretreated with benzpyrene Biochem. Pharmacol., 17, 1968, 1044-1065

[15] Goldsworthy, T.L.; Monticello, T.M.; Morgan, K.T.; Bermüdez, E.; Wilson, D.M.; Jäckh, R.; Butterworth, B.E., 1991 Examination of potential mechanisms of carcinogenicity of 1,4-dioxane in rat nasal epithelial cells and hepatocytes Archives of Toxicology, 65, 1991, 1-9

[16] Goodman, D.G.; Ward, J.M.; Squire, R.A.; Chu, K.C.; Linhart, M.S., 1979 Neoplastic and nonneoplastic lesions in aging F344 rats Toxicology and Applied Pharmacology, 48, 1979, 237-248

[17] Haseman, J.K., 1983 Patterns of tumor incidence in two-year cancer bioassay feeding studies in Fischer 344 rats Fundamental and Applied Toxicology, 3, 1983, 1-9

[18] Haseman, J.K.; Huff, J.E.; Rao, G.N.; Eustis, S.L., 1989 Sources of variability in rodent carcinogenicity studies Fundamental and Applied Toxicology, 12, 1989, 793-804

[19] Hill, R.N., Erdreich, L.S., Paynter, O.E., Roberts, P.A., Rosenthal, S.L., Wilkinson, C.F., 1989 Thyroid follicular cell carcinogenesis Fundam. Appl. Toxicol., 12, 1989, 629-697

[20] IARC, International Agency for Research on Cancer, 1999 IARC Scientific Publication No. 147. Species Differences in Thyroid, Kidney and Urinary Bladder Carcinogenesis IARC, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1999

[21] IARC, International Agency for Research on Cancer, 2000 IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 77. Some Industrial Chemicals WHO, World Health Organization, Geneva, 2000

[22] Kamil, I.A., Smith, J.N., Williams, R.T., 1953 Studies in detoxication. The metabolism of aliphatic alcohols. The glucuronic acid conjugation of acyclic aliphatic alcohols Biochem. J., 53, 1953, 129-136

[23] Lake, B.G., 1995 Mechanisms of hepatocarcinogenicity of peroxisomeproliferating drugs and chemicals Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 1995, 483-507

[24] Larsen, P.R., 1982 The thyroid In Wyngaarden, J.B. & Smith, L.H. eds. Cecil Textbook of Medicine. Philadelphia: Saunders. 16th ed., 1201-1225

[25] Lee, S., Pineau, T., Drago, J., Lee, E.J., Owens, J.W., Kroetzz, D.L., Fernandez-Salguero, P.M., Westphal, H, Gonzales, F.J., 1995 Targeted disruption of the alpha isoform of the peroxisome proliferator-activated receptor gene in mice results in abolishment of the pleiotropic effects of peroxisome proliferators Mol. Cell. Biol., 15, 1995, 3012-3022

[26] Maita, K.; Hirano, M.; Harada, T.; Mitsumori, K.; Yoshida, A.; Takahashi, K.; Nakashima, N.; Kitazawa, T.; Enomoto, A.; Inui, K.; Shirasu, Y., 1987 Spontaneous tumors in F344/DuCrj rats from 12 control groups of chronic and oncogenicity studies Journal of Toxicological Sciences, 12, 1987, 111-126

[27] Maloney, E.K. and Waxman, D.J., 1999 Trans-Activation of PPARαand PPARy by Structurally Diverse Environmental Chemicals Toxicol. Appl. Pharmacol., 161, 1999, 209-218

[28] Maronpot, R.R., 1999 Pathology of the mouse: reference and atlas 1st edition, Cache River Press, Saint Louis, 1999

[29] Marsman, D.S., Cattley, R.C., Conway, J.G., Popp, J.A., 1988 Relationship of hepatic peroxisome proliferation and replicative DNA synthesis to the hepatocarcinogenicity of the peroxisome proliferators, di(2-ethylhexyl)phthalate and [4-chloro-6-(2,3,-xylidino)-2-pyrimidini-[thio]acetic acid (Wy-14,643) in rats Cancer Res., 48, 1988, 6739-6744

[30] Matthews, E.J.; Spalding, J.W.; Tennant, R.W., 1993 Transformation of BALB/c-3T3 cells: V. Transformation responses of 168 chemicals compared with mutagenicity in Salmonella and carcinogenicity in rodent bioassays Environmental Health Perspectives, 101, Suppl. 2, 1993, 347-482, as cited in SIDS Profile (1996)

[31] McClain, R.M., 1989 The significance of hepatic microsomal enzyme induction and altered thyroid function in rats: Implications for thyroid gland neoplasia Toxicol. Pathol., 17, 1989, 294-306

[32] Miyagawa, M.; Katsuta, O.; Tsuchitani, M.; Yoshikawa, K., 1997 Measurement of replicate DNA synthesis (RDS) by a 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) labeling technique for detection of hepatocyte proliferation Journal of Veterinary Medical Science, 59, 1997, 45-49

[33] Moloney, W.C.; Boschetti, A.E.; King, V.P., 1970 Spontaneous leukemia in Fischer rats Cancer Research, 30, 1970, 41-43

[34] Moloney, W.C.; King, V.P., 1973 Reduction of leukemia incidence following splenectomy in the rat Cancer Research, 33, 1973, 573-574

[35] Mortelmans, K.; Haworth, S.; Lawlor, T.; Speck, W.; Tainer, B.; Zeiger, E., 1986 Salmonella mutagenicity tests: II. Results from the testing of 270 chemicals Environmental Mutagenesis, 8, Suppl. 7, 1986, 1-119, as cited in NTP Technical Report on the Toxicology and Carcinogenesis Studies of Tetrahydrofuran (CAS No. 109-99-9) in F344/n Rats and B6C3F1 Mice (Inhalation Studies), NIH Publication No. 96-3965 (1996)

[36] NTP, National Toxicology Program, 1995 Toxicology and Carcinogenesis Studies of t-Butyl Alcohol in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Drinking Water Studies). TR 436 U.S. Department of Health and Human Services; Public Health Service, 1995

[37] Oppenheimer, J.H., 1979 Thyroid hormone action at the cellular level Science, 203, 1979, 971-979

[38] Oshiro, Y.; Alden, C.L., 1998 Exploration of the transformation potential of a unique male rat protein alpha2u-globulin using hamster embryonic cells Toxicologic Pathology, 26, 1998, 381-387

[39] Palmer, C.A.N., Hsu, M.H., Griffin, K.J., Raucy, J.L., Johnson, E.F., 1998 Peroxisome proliferator activated receptor-❏ expression in human liver Mol. Pharmacol. 53, 1998, 14-22

[40] Peters, J.M., Cattley, R.C., and Conzalez, F.J., 1997 Role of PPAR alpha in the mechanism of action of the nongenotoxic carcinogen and peroxisome proliferator Wy-14,643 Carcinogenesis, 18, 1997, 2029-2033

[41] Refetoff, S. Weiss, R.E. & Usala, S.J., 1993 The syndromes of resistance to thyroid hormone Endocrine Rev., 14, 1993, 348-399

[42] Reynolds, C.W.; Timonen, T.; Herberman, R.B., 1981 Natural killer (NK) cell activity in the rat. I. Isolation and characterization of the effector cells Journal of Immunology, 127, 1981, 282-287

[43] Reynolds, C.W.; Bere, E.W.; Ward, J.M., 1984 Natural killer activity in the rat. III. Characterization of transplantable large granular lymphocyte (LGL) leukemias in the F344 rat Journal of Immunology, 132, 1984, 534-540

[44] Roberts, R.A., James, N.H. Woodyatt, H.J., Macdonald, N. Tugwood, J.D., 1998 Evidence for the suppression of apoptosis by the peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPAR alpha) Carcinogenesis, 19, 1998, 43-48

[45] Rose, M.L., Germolec, D.R., Schoonhoven, R., Thurman, R.G., 1997 Kupffer cells are causally responsible for the mitogenic effect of peroxisome proliferators Carcinogenesis, 18, 1997, 1453-1456

[46] Sass, B., Rabstein, L.S., Madison, R. et al., 1975 Incidence of spontaneous neoplasms in F344 rats throughout natural life-span J. Nat. Canc. Inst., 54, 1975, 1449-1456

[47] Schulte-Hermann, R., 1983 Promotion of spontaneous preneoplastic cells in rat liver as a possible explanation of tumor production by nongenotoxic compounds Cancer Research, 43, 1983, 839-844

[48] Short, B.G.; Burnett, V.L.; Swenberg, J. A., 1989 Elevated proliferation of proximal tubule cells and localization of accumulated alpha 2u-globulin in F344 rats during chronic exposure to unleaded gasoline or 2,2,4-trimethylpentane Toxicology and Applied Pharmacology, 101, 1989, 414-431

[49] Stinson, S.F.; Schuller, H.M.; Reznik, G., 1990 Atlas of tumor pathology of the Fischer rat CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1990

[50] Stromberg, P.C.; Vogtsberger, L.M.; Marsh, L.R.; Wilson, F.D., 1983a Pathology of the mononuclear cell leukemia of Fischer rats. II. Hematology Veterinary Pathology, 20, 1983, 709-717

[51] Stromberg, P.C.; Vogtsberger, L.M.; Marsh, L.R., 1983b Pathology of the mononuclear cell leukemia of Fischer rats. III. Clinical chemistry Veterinary Pathology, 20, 1983, 718-726

[52] Stromberg, P.C.; Vogtsberger, L.M.; McMurray, D.N.; Marsh, L.R.; Kotur, M.S.; Brown, C.A., 1985 Behavior of transplanted large granular lymphocyte leukemia in Fischer 344 rats Laboratory Investigation, 53, 1985, 200-208

[53] Swenberg, J.A.; Lehman-McKeeman, L.D., 1998 a2u-Globulin associated nephropathy as a mechanism of renal tubular cell carcinogenesis in male rats In: Species Differences in Thyroid, Kidney, and Urinary Bladder Carcinogenesis, IARC Scientific Publications No. 147. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1998

[54] Ward, J.M.; Reynolds, C.W., 1983 Large granular lymphocyte leukemia. A heterogeneous lymphocytic leukemia in F344 rats American Journal of Pathology, 111, 1983, 1-10

[55] Ward, J.M., Peters, J.M., Perella, C.M., Gonzalez, F.J., 1998 Receptor and Nonreceptor-Mediated Organ-Specific Toxicity of Di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) in Peroxisome Proliferator-Activated Receptor a-Null Mice Toxicol. Pathol., 26, 1998, 240-246

[56] Yamazaki, K.; Ohno, H.; Asakura, M.; Narumi, A.; Ohbayashi, H.; Fujita, H.; Ohnishi, M.; Katagiri, T.; Senoh, H. et al., 1994 Two-year Toxicological and Carcinogenesis Studies of 1,4-Dioxane in F344 Rats and BDF1 Mice - drinking studies Japan Bioassay Laboratory, Proceedings - Second Asia-Pacific Symposium on Environmental and Occupational Health, 22-24 July 1993, Kobe University, National University of Singapore, 193-198

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1) Mit REACH (EU, 2006) werden die GHS-(Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals) Kategorien für Karzinogene übernommen. Darin sind nach dem vorliegenden Entwurf zwei Kategorien vorgesehen: Kategorie 1 für bekannte krebserzeugende Stoffe und für Stoffe, die als solche angesehen werden sollten, und Kategorie 2 für möglicherweise krebserzeugende Stoffe. Kategorie 1 kann in 2 Unterkategorien, 1A und 1B geteilt werden. Die Klassifikationskriterien für die drei Kategorien, 1A, 1B und 2, sind denjenigen für die Kategorie 1-, 2- und 3-Karzinogene im gegenwärtigen EU-System weitgehend ähnlich.
2) Vgl. BAuA, 2005
3) Begrifflichkeit zum Benchmarkverfahren vgl. EPA, 2000
4) Im Folgenden wird übergreifend von BMD ("Benchmarkdosis") oder BMDL gesprochen, auch wenn es sich in diesem Falle um Luftkonzentrationen (BMC, BMCL) handelt.
5) Zur Bedeutung des Terminus Humanäquivalent und zur Umrechnung vgl. Nr. 4
6) Abkürzungen beim Benchmarkverfahren: vgl. Glossar
7) In der Auswertung des AK CM wurde der Bezugszeitraum von 35 Arbeitsjahren gewählt, gemäß Leitfaden sollten bei zukünftigen Auswertungen 40 Jahre verwendet werden. Im Falle des Butadien besteht nach Rundung des Ergebnisses keine wesentliche Abweichung.

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