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- Bek. d. BMAS v. 1.7.2016 - IVa 4-45222- 4113 - Kehlkopfkrebs durch PAK

Der Ärztliche Sachverständigenbeirat "Berufskrankheiten" beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales hat in seiner Sitzung am 12. Februar 2016 empfohlen, die Legaldefinition der Berufskrankheit Nr. 4113 der Anlage 1 der Berufskrankheiten-Verordnung um folgende neue Krankheit zu ergänzen:

"Kehlkopfkrebs durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe bei Nachweis der Einwirkung
einer kumulativen Dosis von mindestens 100 Benzo(a)pyren-Jahren [(µg/m³) x Jahre]"

Die hierzu vom Ärztlichen Sachverständigenbeirat erarbeitete wissenschaftliche Begründung lautet wie folgt:

1. Gefahrenquellen

Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) sind eine Gruppe von Substanzen mit drei bis sieben aromatischen Ringsystemen. Als Leitkomponente für die toxikologische Bewertung und die messtechnische Überwachung dient Benzo(a)pyren (BaP) (Bolm-Audorff 1998, DGUV 2013). Tabelle 1 sind Arbeitsplätze zu entnehmen, u. a. an denen in der Vergangenheit eine PAK-Einwirkung bestand.

2. Kenntnisse über die Wirkung

2.1 Aufnahme, Metabolisierung und Ausscheidung

Für diese Berufskrankheit maßgebend ist die inhalative Aufnahme von PAK und deren Deponierung auf der Schleimhaut des Kehlkopfs. PAK werden durch Cytochrom-P-450 Monooxygenasen oxidiert und durch mikrosomale Epoxidhydrolasen hydrolysiert. Die entstehenden Diole können nach Glucuronidierung mit dem Stuhlgang oder dem Urin ausgeschieden werden. Eine andere Metabolisierungsmöglichkeit ist die weitere Oxydierung durch Cytochrom-P-450 Monooxygenasen zu Diolepoxiden. Bestimmte Diolepoxide, z.B. 9,10-Epoxy-7,8-dihydroxy-benzo(a)pyren, können eine kovalente Bindung mit der DNa eingehen und gelten als ultimales Kanzerogen der PAK. Andererseits können die Diolepoxide durch verschiedene Enzyme aus der Familie der Glutathion-S-Transferasen, insbesondere die Glutathion-S-Transferasen M1 (GSTM1), P1 (GSTP1) und T1 (GSTT1) mit Glutathion konjugiert und ausgeschieden werden. Die Giftung und Entgiftung von PAK ist somit von der interindividuell unterschiedlichen Enzymausstattung der exponierten Individuen abhängig. Eine wesentliche Bedeutung spielen hier insbesondere die verschiedenen Enzyme aus der Familie der Glutathion-S-Transferasen und Cytochrom-P-450 1A1 (IARC 2010). PAK werden hauptsächlich als GSH-, Glucuronsäure- und Schwefelsäure-Konjugate im Stuhlgang, in der Gallenflüssigkeit sowie über den Harn ausgeschieden (IARC 2010).

Der Kehlkopf besteht anatomisch aus drei Teilen, dem supraglottischen (oberhalb der Stimmlippe), glottischen und infraglottischen (unterhalb der Stimmlippe) Teil. Der infraglottische Anteil ist mit respiratorischem Epithel bedeckt wie auch die Luftröhre (Trachea) und die Bronchien. Der supraglottische Teil ist hingegen mit nicht verhornendem Plattenepithel bedeckt wie auch der Rachen und die Mundhöhle. Untersuchungen zur Enzymausstattung des Larynx haben ergeben, dass diese beim Menschen weitgehend derjenigen der Lunge entspricht mit der Ausnahme einer fehlenden Expression von CYP1A2 (Sarikaya et al. 2006). Insbesondere werden die Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen 1A1, 1A2, 2A6, SB6, 2C, 2D6, 2E1, 3A3/4, 3A7 und 4B1 im Larynxgewebe exprimiert (Badawi et al. 1996, Sarikaya et al. 2006). Die Bildung genotoxischer und kanzerogener Diolepoxide aus PAK wird durch die Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen katalysiert, während Epoxidhydrolasen eine überwiegend entgiftende Wirkung haben (DFG 2008). Eine Bildung DNA-reaktiver und somit potentiell krebserzeugender Stoffwechselprodukte aus PAK kann jedoch auch ohne enzymatische Katalyse erfolgen. So können PAK-Radikal-Kationen in einer Ein-Elektron-Oxidation direkt aus den PAK gebildet werden und in vivo zur Bildung von PAK-Purin-Addukten in der DNa führen (DFG 2008).

Tabelle 1: Branchen und Tätigkeiten mit PAK-Einwirkung (nach Bolm-Audorff 1998, Bundesministerium für Arbeit und Sozialordnung 1998 und Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung 2013)