Nur bei Nanoformen

Stand: VO (EU) 2018/1881

Diese Prüfung ist nicht erforderlich, wenn:

• der Stoff eine starke Säure (pH< 2,0) oder eine starke base (pH> 11,5) ist oder
• der Stoff in der Luft oder in Kontakt mit Wasser oder Feuchtigkeit bei Raumtemperatur selbstentzündlich ist oder
• der Stoff bei dermaler Verabreichung als akut toxisch (Kategorie 1) eingestuft ist oder
• wenn bei Prüfung auf akute dermale Toxizität selbst bei Höchstdosis (2.000 mg/kg Körpergewicht) keine Hautreizung festgestellt wird.

Diese Prüfung ist nicht erforderlich, wenn:

• der Stoff unter "Ätzwirkung auf die Haut" eingestuft ist oder
• der Stoff eine starke Säure (pH< 2,0) oder eine starke base (pH> 11,5) ist oder
• der Stoff in der Luft oder in Kontakt mit Wasser oder Feuchtigkeit bei Raumtemperatur selbstentzündlich ist.

• wenn ausreichende Daten aus einer zytogenetischen Untersuchung in vivo vorliegen;
• wenn der Stoff als karzinogen (Kategorie 1a oder 1B) oder keimzellmutagen (Kategorie 1A, 1B oder 2) bekannt ist.

• wenn der Stoff als hautätzend eingestuft ist.

Zusätzlich zur oralen Verabreichung (8.5.1) oder zur Verabreichung durch Inhalation (8.5.2) bei Nanoformen sind bei anderen Stoffen als Gasen die in den Abschnitten 8.5.1 bis 8.5.3 genannten Angaben für mindestens einen anderen Verabreichungsweg zu machen. Die Wahl des zweiten Verabreichungsweges richtet sich nach der Art des Stoffes und dem wahrscheinlichen Expositionsweg beim Menschen. Gibt es nur einen Verabreichungsweg, sind Angaben nur für ihn erforderlich.

Stand: VO (EU) 2018/1881

(1) eine Aufnahme des Stoffes durch Inhalation unwahrscheinlich ist und

(2) bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist und

(3) der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen und toxikologischen Eigenschaften potenziell zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird.

Eine Prüfung mit dermaler Verabreichung ist nicht erforderlich, wenn:

• der Stoff bei oraler Verabreichung nicht den Kriterien für die Einstufung in die Gefahrenklassen "Akute Toxizität" oder STOT SE entspricht und
• inIn-vivo-Prüfungen mit dermaler Verabreichung keine systemischen Wirkungen (z.B. Hautreizung, Hautsensibilisierung) festgestellt wurden oder, in Ermangelung einerIn-vivo-Prüfung mit oraler Verabreichung, nach der Hautexposition auf Basis von Verfahren ohne Versuchstiere (z.B.Read-Across-Ansätze, QSAR-Prüfungen) keine systemischen Wirkungen absehbar sind.

• wenn eine aussagekräftige Prüfung der subchronischen (90 Tage) oder chronischen Toxizität vorliegt und diese Prüfung an einer geeigneten Art, mit geeigneter Dosierung, mit geeignetem Lösungsmittel und auf einem geeigneten Verabreichungsweg vorgenommen wurde;
• wenn der Stoff sofort zerfällt und über die Zerfallsprodukte ausreichende Daten vorliegen;
• wenn eine relevante Exposition von Menschen gemäß Anhang XI Abschnitt 3 ausgeschlossen werden kann.

Der Verabreichungsweg ist nach folgenden Kriterien zu wählen:

Die dermale Verabreichung ist angebracht,

• wenn eine Inhalation unwahrscheinlich ist und
• wenn bei der Herstellung und/oder Verwendung des Stoffes Hautkontakt zu erwarten ist und
• wenn der Stoff aufgrund seiner physikalisch-chemischen und toxikologischen Eigenschaften potenziell zu einem erheblichen Teil dermal resorbiert wird.

Die Prüfung der Verabreichung durch Inhalation ist erforderlich, wenn die Exposition von Menschen durch Inhalation unter Berücksichtigung des Dampfdrucks des Stoffes und/oder der Möglichkeit einer Exposition gegenüber Aerosolen, Partikeln oder Tröpfchen einer inhalierbaren Größe zu erwarten ist.

Bei Nanoformen ist die Toxikokinetik, einschließlich Regenerationsfrist und gegebenenfalls Selbstreinigung der Lunge, zu berücksichtigen.

Die Prüfung der subchronischen Toxizität (90 Tage) (Anhang IX, Abschnitt 8.6.2) ist vom Registranten vorzuschlagen, wenn wegen der Häufigkeit und Dauer der Exposition von Menschen eine Prüfung über einen längeren Zeitraum angebracht erscheint

und eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• Vorliegende andere Daten deuten auf eine gefährliche Eigenschaft des Stoffes hin, die bei Prüfung der Kurzzeittoxizität nicht erkennbar ist oder
• in geeigneten toxikokinetischen Prüfungen wurde festgestellt, dass der Stoff oder seine Metaboliten sich in bestimmten Geweben oder Organen anreichern, was bei längerer Exposition zu Schädigungen führen kann und was bei Prüfung der Kurzzeittoxizität möglicherweise unerkannt bleibt.

Weitere Prüfungen sind vom Registranten vorzuschlagen oder können nach Artikel 40 oder Artikel 41 von der Agentur verlangt werden,

• wenn sich mit der 28- oder 90-Tage-Prüfung keine Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) ermitteln lässt, sofern der Grund dafür nicht das Fehlen einer toxischen Wirkung ist;
• wenn die toxische Wirkung in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z.B. wegen ernsthafter/schwerwiegender Wirkungen) oder
• wenn es Hinweise auf toxische Wirkungen gibt, die vorhandenen Erkenntnisse aber für eine toxikologische Charakterisierung oder Risikobeschreibung nicht ausreichen. In diesem Fall können spezifische toxikologische Prüfungen sinnvoller sein, die Aufschluss über diese Wirkungen (z.B. Immuntoxizität, Neurotoxizität und bei Nanoformen insbesondere indirekte Genotoxizität) geben, oder
• wenn der für die erste Prüfung mit wiederholter Verabreichung gewählte Expositionsweg dem erwarteten Expositionsweg beim Menschen nicht entsprach und eine Extrapolation von einem Applikationsweg auf einen anderen nicht möglich ist;
• wenn die Exposition in besonderem Maße Anlass zu Besorgnis gibt (z.B. wenn der Stoff in verbrauchernahen Produkten verwendet wird und das zu einer Expositionshöhe führt, die einer auf Menschen voraussichtlich toxisch wirkenden Dosis nahe kommt);
• wenn bei strukturell verwandten Stoffen Wirkungen beobachtet wurden, die in der 28- oder 90-Tage-Prüfung des Stoffes nicht festgestellt wurden.

Stand: VO (EU) 2018/1881

• der Stoff als genotoxisches Karzinogen bekannt ist und ausreichende Maßnahmen zum Risikomanagement getroffen worden sind; oder
• der Stoff als Keimzellmutagen bekannt ist und ausreichende Maßnahmen zum Risikomanagement getroffen worden sind; oder
• eine relevante Exposition von Menschen gemäß Anhang XI Abschnitt 3 ausgeschlossen werden kann; oder
• eine Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität (Anhang IX Abschnitten 8.7.2) oder entweder eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (B.56, OECD TG 443) (Anhang IX, Abschnitten 8.7.3) oder eine Zweigenerationen-Prüfung (B.35, OECD TG 416), vorliegt.

Hat ein Stoff bekanntermaßen beeinträchtigende Wirkungen auf die Fruchtbarkeit, sodass die Kriterien für eine Einstufung als reproduktionstoxisch (Kategorie 1a oder 1B: kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen (H360F)) erfüllt sind, und reichen die verfügbaren Daten für eine robuste Risikobewertung aus, so sind keine weiteren Versuche in Bezug auf Fruchtbarkeit erforderlich. Versuche zur Entwicklungstoxizität sind jedoch in Betracht zu ziehen.

Ist ein Stoff bekanntermaßen Ursache für Entwicklungstoxizität, sodass die Kriterien für eine Einstufung als reproduktionstoxisch (Kategorie 1a oder 1B: kann das ungeborene Kind schädigen (H360D)) erfüllt sind, und reichen die verfügbaren Daten für eine robuste Risikobewertung aus, so sind keine weiteren Versuche zur Entwicklungstoxizität erforderlich. Prüfungen zur Fruchtbarkeit sind jedoch in Betracht zu ziehen.

Bestehen ernste Bedenken hinsichtlich des Potenzials für schädigende Wirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Entwicklung, so kann der Registrant anstelle des Screeningtests entweder eine erweiterte Eingenerationen-Prüfung auf Reproduktionstoxizität (Anhang IX, Abschnitten 8.7.3) oder eine Prüfung auf pränatale Entwicklungstoxizität (Anhang IX Abschnitten 8.7.2) vorschlagen.

Die Wahl der Prüfung hängt von den noch bestehenden Informationslücken und von den Ergebnissen der Stoffsicherheitsbeurteilung ab.

Stand: VO (EU) 2018/1881

• wenn es begründete Hinweise darauf gibt, dass quadratische Toxizität unwahrscheinlich ist, beispielsweise wenn der Stoff sehr schwer wasserlöslich ist oder wenn der Stoff biologische Membranen voraussichtlich nicht durchdringt oder
• wenn eine Prüfung der aquatischen Langzeittoxizität bei Fischen vorliegt.

Bei Nanoformen darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund der schweren Wasserlöslichkeit verzichtet werden.

Eine Prüfung der aquatischen Langzeittoxizität im Sinne des Anhangs IX ist zu erwägen, wenn bei der nach Anhang I vorgenommenen Stoffsicherheitsbeurteilung die Notwendigkeit einer Prüfung weiterer Wirkungen auf Wasserlebewesen erkennbar wird. Die Wahl der Prüfung(en) richtet sich nach den Ergebnissen der Stoffsicherheitsbeurteilung.
Prüfung auf aquatische Langzeittoxizität bei Fischen (Anhang IX, Nummer 9.1.6) ist zu erwägen, wenn der Stoff schwer wasserlöslich ist oder bei Nanoformen wenn diese in den einschlägigen Prüfmedien eine geringe Lösungsgeschwindigkeit aufweisen.

Stand: VO (EU) 2018/1881

• wenn keine Emission in eine Kläranlage erfolgt oder
• wenn es begründete Hinweise dafür gibt, dass mikrobielle Toxizität unwahrscheinlich ist, beispielsweise wenn der Stoff sehr schwer wasserlöslich ist oder
• wenn der Stoff leicht biologisch abbaubar ist und die zur Prüfung verwendeten Konzentrationen denen entsprechen, die am Zulauf einer Kläranlage zu erwarten sind.

Bei Nanoformen darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund der schweren Wasserlöslichkeit verzichtet werden.
Die Prüfung kann durch eine Prüfung der Nitrifikationshemmung ersetzt werden, wenn die vorliegenden Daten darauf hindeuten, dass der Stoff das Wachstum oder die Funktion von Mikroben, insbesondere von nitrifizierenden Bakterien (ggf. Nitrifikanten), hemmt.

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Bei Nanoformen, die weder wasserlöslich sind noch eine hohe Lösungsgeschwindigkeit aufweisen, werden bei solchen Prüfungen die morphologische Umwandlung (z.B. irreversible Änderung der Größe, Form oder Oberflächeneigenschaften eines Partikels, Verlust der Beschichtung), die chemische Umwandlung (z.B. Oxidation, Reduktion) und anderweitiger abiotischer Abbau (z.B. Photolyse) untersucht.

Die Wahl der Prüfung(en) richtet sich nach den Ergebnissen der Stoffsicherheitsbeurteilung.

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9.2.2.1. Hydrolyse in Abhängigkeit vom pH-Wert

• wenn der Stoff leicht biologisch abbaubar ist oder
• wenn der Stoff sehr schwer wasserlöslich ist.

Bei Nanoformen darf auf die Prüfung nicht allein aufgrund der schweren Wasserlöslichkeit verzichtet werden.

Stand: VO (EU) 2018/1881

• wenn aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Stoffes ein niedriges Adsorptionspotenzial zu erwarten ist (z.B. bei einem niedrigen Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser) oder
• wenn der Stoff und seine relevanten Abbauprodukte rasch zerfallen.

Bei Nanoformen können physikalisch-chemische Eigenschaften (z.B. Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser) nur als Grund für die Nichtdurchführung der Prüfung geltend gemacht werden, wenn ihre Relevanz für das geringe Adsorptionspotenzial ausreichend begründet ist.

Stand: VO (EU) 2018/1881

Nur erforderlich, wenn die Stabilität des Stoffes als wesentliche Eigenschaft angesehen wird.

• wenn der Stoff nicht hydrolysebeständig ist (Halbwertszeit unter 12 Stunden) oder in Wasser leicht oxidiert;
• wenn eine Prüfung aus wissenschaftlicher Sicht nicht möglich ist, z.B. wenn die Analysemethode nicht empfindlich genug ist.

Liegen positive Ergebnisse einer In-vivo-Prüfung der Genotoxizität an somatischen Zellen vor, so ist auf der Grundlage aller verfügbaren Daten, einschließlich toxikokinetischer Anzeichen, eine mögliche Keimzellmutagenität in Betracht zu ziehen. Falls keine eindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Keimzellmutagenität gezogen werden können, sind zusätzliche Untersuchungen in Betracht zu ziehen.