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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel- Richtlinie (AM- RL):
Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fuenften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) Cabozantinib
Vom 22. Januar 2015
(BAnz. AT vom 30.04.2015 B2,aufgehoben =>)
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 22. Januar 2015 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel- Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 19. März 2015 (BAnz AT 20.04.2015 B3), wie folgt zu ändern:
Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Cabozantinib wie folgt ergänzt:
Zugelassenes Anwendungsgebiet:
COMETRIQ® ist indiziert für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection- (RET)- Mutationsstatus unbekannt oder negativ ist, sollte vor der Entscheidung über die individuelle Behandlung ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden.
1. Ausmaß des Zusatznutzens des Arzneimittels
Cabozantinib ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.
Der G-Ba bestimmt gemäß 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-Ba (VerfO) das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.
Ausmaß des Zusatznutzens:
gering
Studienergebnisse nach Endpunkten 1:
| Endpunkt | Interventionsgruppe (Cabozantinib) |
Kontrollgruppe (Plazebo) |
Intervention vs. Kontrolle | ||
| Mortalität | |||||
| Gesamtüberleben (OS) | N | Ereignisse n (%) Wochen Median [95 %- KI] |
N | Ereignisse n (%) Wochen Median [95 %- KI] |
HR [95 %- KI] p- Wert AD 2 |
| 1. Interimsanalyse | |||||
| Gesamtpopulation | 219 | 66 (30,1 %) 91,9 [72,1; 124,0] |
111 | 30 (27,0%) n. b. [62,3; n. b.] |
0,98 [0,63; 1,52] p = 0,93 |
| 2. Interimsanalyse 3 | |||||
| Gesamtpopulation | 219 | 103 (47,0%) 113,1 [99,6; 133,6] |
111 | 59 (53,2%) 88,4 [71,3; 116,0] |
0,83 [0,60; 1,14] p = 0,24 |
| Subgruppe: ECOG- PS = 0 4 | 123 | 46 (37,4%) 124,0 [106,1; n. b.] |
56 | 19 (33,9%) 171,6 [106,4; n. b.] |
1,27 [0,74; 2,17] p = 0,3836 |
| Subgruppe: ECOG- PS = 1 oder 2 4 | 95 | 56 (58,9%) 77,7 [58,4; 129,7] |
55 | 40 (72,7%) 56,7 [33,4; 77,1] |
0,63 [0,42; 0,95] p = 0,0245 AD: 5,3 Monate 5 |
| Subgruppe: RET- Mutation = positiv 6 | 107 | 47 (43,9%) 124,0 [100,9; n. b.] |
62 | 33 (53,2%) 91,7 [75,7; n. b.] |
0,79 [0,51; 1,24] p = 0,3120 |
| Subgruppe: RET- Mutation = negativ 6 | 35 | 20 (57,1 %) 76,3 [59,1; n. b.] |
11 | 8 (72,7%) 68,9 [10,6; 171,6] |
0,92 [0,39; 2,17] p = 0,8450 |
| Subgruppe: RET- Mutation = unbekannt 6 | 77 | 36 (46,8%) 108,6 [73,9; n. b.] |
38 | 18 (47,4%) 87,9 [45,1; n. b.] |
0,83 [0,47; 1,46] p = 0,5126 |
| Subgruppe: RET- M918T = positiv 7 | 81 | 31 (38,3%) 146,7 [112,1; n. b.] |
45 | 27 (60,0%) 81,6 [62,3; n. b.] |
0,57 [0,34; 0,96] p = 0,0306 AD: 16,3 Monate 5 |
| Subgruppe: RET- M918T = negativ 7 | 75 | 44 (58,7%) 99,6 [64,6; 122,4] |
32 | 18 (56,3%) 107,6 [48,6; n. b.] |
1,23 [0,7; 2,16] p = 0,4641 |
| Subgruppe: RET- M918T = unbekannt 7 | 63 | 28 (44,4%) 108,6 [74,3; n. b.] |
34 | 14 (41,2%) 106,4 [50,0; n. b.] |
0,96 [0,50; 1,82] p = 0,8905 |
| Finale Analyse 8 | |||||
| Gesamtpopulation | 219 | 141 (64,4%) 26,6 [23,2; 31,6] |
111 | 77(69,4%) 21,1 [16,4; 32,4] |
0,85 [0,64; 1,12] p = 0,2409 |
| Subgruppe: ECOG- PS = 0 9 | 123 | 72(58,5%) 31,9 [26,6; 46,3] |
56 | 33(58,9%) 39,5 [32,4; 55,2] |
1,07 [0,71; 1,62] p = 0,7471 |
| Subgruppe: ECOG- PS = 1 oder 2 9 | 95 | 68 (71,6%) 20,0 [13,7; 26,4] |
55 | 44 (80,0%) 12,2 [9,5; 16,4] |
0,68 [0,46; 0,99] p = 0,0437 AD: 7,8 Monate |
| Subgruppe: RET- Mutation = positiv 10 | 107 | 64 (59,8%) 31,6 [25,8; 47,9] |
62 | 42 (67,7%) 24,8 [17,4; 36,7] |
0,79 [0,54; 1,17] p = 0,2397 |
| Subgruppe: RET- Mutation = negativ 10 | 35 | 25 (71,4%) 17,5 [13,6; 30,6] |
11 | 11 (100,0%) 15,8 [11,5; 34,3] |
0,68 [0,33; 1,38] p = 0,2825 |
| Subgruppe: RET- Mutation = unbekannt 10 | 77 | 52 (67,5%) 25,0 [17,1; 31,9] |
38 | 24 (63,2%) 24,5 [10,4; 38,1] |
0,91 [0,56; 1,48] p = 0,7100 |
| Subgruppe: RET- M918T = positiv 11 | 81 | 44 (54,3%) 44,3 [29,3; 56,4] |
45 | 32 (71,1%) 18,9 [14,2; 35,3] |
0,60 [0,38; 0,94] p = 0,0255 AD: 25,4 Monate |
| Subgruppe: RET- M918T = negativ 11 | 75 | 56 (74,7%) 20,2 [14,9; 26,6] |
32 | 24 (75,0%) 21,5 [11,5; 38,1] |
1,12 [0,70; 1,82] p = 0,6308 |
| Subgruppe: RET- M918T = unbekannt 11 | 63 | 41 (65,1 %) 26,2 [19,7; 42,3] |
34 | 21 (61,8%) 31,4 [12,1; 44,0] |
0,92 [0,54; 1,56] p = 0,7577 |
| Morbidität | |||||
| Progressionsfreies Überleben (PFS) 12 | N | Ereignisse n (%) Wochen Median [95 %- KI] |
N | Ereignisse n (%) Wochen Median [95 %- KI] |
HR [95 %- KI] p- Wert AD 2 |
| Gesamtpopulation | 219 | 79 (36,1 %) 48,6 [40,1; 59,7] |
111 | 60 (54,1 %) 17,4 [12,9; 23,6] |
0,28 [0,19; 0,40] p < 0,0001 AD: 31,2 Wochen |
| Endpunkt | Unterschied nach 12 Wochen (Cabozantinib vs. Plazebo) |
Unterschied nach 24 Wochen (Cabozantinib vs. Plazebo) |
||
| MDASI- THY: Symptomatik 13 | N | Differenz14 [95 %- KI] p- Wert |
N | Differenz14 [95 %- KI] p- Wert |
| Schmerzen | 231 | 0, 18 [- 0,11; 0,46] p = 0,2288 |
151 | - 0,01 [- 0,43; 0,41] p = 0,9636 |
| Fatigue | 231 | 0,04 [- 0,22; 0,30] p = 0,7748 |
150 | - 0,06 [- 0,47; 0,35] p = 0,7729 |
| Übelkeit | 230 | 0,78 [0,38; 1,17] p = 0,0001 AD: 0,78 14 |
150 | 0,64 [0,10; 1,18] p = 0,0206 AD: 0,64 14 |
| Schlafstörungen | 229 | - 0,16 [- 0,46; 0,15] p = 0,3087 |
152 | - 0,12 [- 0,51; 0,27] p = 0,5491 |
| Gefühl der Bestürzung und Verzweiflung | 231 | 0,07 [- 0,22; 0,37] p = 0,6230 |
150 | - 0,15 [- 0,56; 0,26] p = 0,4663 |
| Kurzatmigkeit | 227 | - 0,32 [- 0,58; - 0,06] p = 0,0166 AD: - 0,32 14 |
151 | - 0,63 [- 0,98; - 0,28] p = 0,0005 AD: - 0,63 14 |
| Vergesslichkeit | 230 | 0,36 [0,09; 0,63] p = 0,0086 AD: 0,36 14 |
150 | 0,16 [- 0,37; 0,69] p = 0,5449 |
| Appetitlosigkeit | 232 | 0,79 [0,46; 1,12] p < 0,0001 AD: 0,79 14 |
151 | 0,45 [- 0,04; 0,95] p = 0,0738 |
| Schläfrigkeit | 229 | 0,15 [- 0,14; 0,44] p = 0,3165 |
151 | 0,14 [- 0,31; 0,59] p = 0,5468 |
| Mundtrockenheit | 230 | 0,61 [0,32; 0,91] p < 0,0001 AD: 0,61 14 |
151 | 0,43 [0,05; 0,80] p = 0,0255 AD: 0,43 14 |
| Gefühl von Traurigkeit | 232 | 0,05 [- 0,27; 0,38] p = 0,7489 |
152 | - 0,03 [- 0,48; 0,42] p = 0,8893 |
| Erbrechen | 232 | 0,27 [- 0,10; 0,64] p = 0,1552 |
152 | 0,05 [- 0,41; 0,51] p = 0,8185 |
| Taubheitsgefühl oder Kribbeln | 232 | 0,08 [- 0,23; 0,39] p = 0,6050 |
151 | - 0,01 [- 0,42; 0,40] p = 0,9670 |
| Heiserkeit | 226 | 0,11 [- 0,18; 0,39] p = 0,4638 |
149 | - 0,04 [- 0,44; 0,36] p = 0,8446 |
| Probleme durch Hitzegefühle | 224 | - 0,33 [- 0,62; - 0,04] p = 0,0272 AD: - 0,33 14 |
149 | - 0,32 [- 0,74; 0,10] p = 0,1385 |
| Herzrasen | 225 | - 0,48 [- 0,78; - 0,17] p = 0,0023 AD: - 0,48 14 |
149 | - 0,37 [- 0,77; 0,02] p = 0,0657 |
| Probleme durch Frösteln | 227 | 0,56 [0,21; 0,91] p = 0,0019 AD: 0,56 14 |
148 | 0,82 [0,33; 1,31] p = 0,0012 AD: 0,8214 |
| Schluckbeschwerden | 227 | 0,12 [- 0,13; 0,37] p = 0,3352 |
150 | - 0,02 [- 0,37; 0,33] p = 0,9075 |
| Durchfall | 226 | 0,20 [- 0,12; 0,52] p = 0,2248 |
149 | 0,42 [- 0,04; 0,88] p = 0,0721 |
| Lebensqualität | ||||
| Generelle Aktivität | 224 | 0,12 [- 0,17; 0,42] p = 0,4139 |
148 | - 0,06 [- 0,47; 0,35] p = 0,7894 |
| Stimmung | 225 | 0,01 [- 0,27; 0,30] p = 0,9249 |
149 | - 0,22 [- 0,62; 0,17] p = 0,2677 |
| Arbeit (einschließlich Hausarbeit) | 225 | - 0, 13 [- 0,42; 0, 15] p = 0,3547 |
150 | - 0,22 [- 0,62; 0, 17] p = 0,2698 |
| Beziehungen zu anderen Menschen | 222 | 0,37 [0,05; 0,69] p = 0,0222 AD: 0,37 14 |
149 | - 0,16 [- 0,61; 0,28] p = 0,4735 |
| Gehen | 226 | 0,15 [- 0,13; 0,43] p = 0,2888 |
148 | 0,02 [- 0,35; 0,40] p = 0,8988 |
| Lebensfreude | 227 | - 0,03 [- 0,32; 0,25] p = 0,8317 |
150 | 0,05 [- 0,35; 0,45] p = 0,8178 |
| Endpunkt | Interventionsgruppe (Cabozantinib) N = 214 |
Kontrollgruppe (Plazebo) N = 109 |
Intervention vs. Kontrolle |
| Patienten mit mindestens einem Ereignis | n(%) | n(%) | RR [95 %- KI] p- Wert |
| Nebenwirkungen | |||
| UE | 214 (100%) | 103 (94,5%) | 1,06 [1,01; 1,11] p = 0,0143 |
| SUE | 90 (42,1 %) | 25 (22,9%) | 1,83 [1,26; 2,68] p = 0,0017 |
| UE mit CTCAE- Grad 3 oder 4 | 163 (76,2%) | 41 (37,6%) | 2,02 [1,57; 2,61] p = 0,0001 |
| Therapieabbruch aufgrund UE | 33 (15,4%) | 9 (8,3%) | 1,87 [0,93; 3,76] p = 0,0803 |
| Häufige UE bzw. UE von besonderem Interesse (alle Schweregrade) | |||
| Diarrhö | 135 (63,1 %) | 36 (33,0%) | 1,91 [1,44; 2,6] 15 p < 0,0115 |
| PPE- Syndrom | 107 (50,0%) | 2 (1,8%) | 27,25 [7,07; 158,79] 15 p < 0,0115 |
| Gewichtsabnahme | 102 (47,7%) | 11 (10,1 %) | 4,72 [2,65; 9,01] 15 p < 0,0115 |
| Verminderter Appetit | 98 (45,8%) | 17 (15,6%) | 2,94 [1,85; 4,88] 15 p < 0,0115 |
| Übelkeit | 92 (43,0%) | 23 (21,1 %) | 2,04 [1,37; 3,14] 15 p < 0,0115 |
| Fatigue | 87 (40,7%) | 31 (28,4%) | 1,43 [1,01; 2,07] 15 p = 0,0415 |
Verwendete Abkürzungen:
AD = Absolute Differenz;
ECOG- PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
KI = Konfidenzintervall;
MDASI- THY = MD Anderson Symptom Inventory Thyroid Module;
n = Anzahl der Patienten mit Ereignis;
N = Gesamtzahl der Patienten mit Daten zu dem entsprechenden Endpunkt;
n. b. = nicht berechenbar;
OR = Odds Ratio;
PPE- Syndrom = Palmoplantares Erythrodysästhesie- Syndrom (Hand- Fuß- Syndrom);
RR = Relatives Risiko;
(S)UE = (schwerwiegendes) unerwünschtes Ereignis
2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
Zielpopulation: ca. 60 bis 500 Patienten
3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Cabozantinib (Cometriq®) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 1. Dezember 2014):
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/002640/ WC500163703.pdf
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Cabozantinib soll durch in der Therapie von Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom erfahrene Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie sowie Fachärzte für Innere Medizin und Endokrinologie und weitere, an der Onkologie- Vereinbarung teilnehmende Ärzte anderer Fachgruppen erfolgen.
Dieses Arzneimittel wurde unter "Besonderen Bedingungen" zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittelagentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und die Fachinformation, falls erforderlich, aktualisieren.
4. Therapiekosten
Behandlungsdauer:
| Bezeichnung der Therapie | Behandlungsmodus | Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr | Behandlungsdauer je Behandlung (Tage) | Behandlungstage pro Patient pro Jahr |
| Cabozantinib | 1 x täglich | kontinuierlich | 365 | 365 |
Verbrauch:
| Bezeichnung der Therapie | Dosis pro Patient pro Behandlungstag | Verbrauch pro Behandlungstag | Jahresdurchschnittsverbrauch nach Wirkstärke |
| Cabozantinib | 140 mg | 1 x 80 mg +3 x 20 mg | 365 tabletten mit 80 mg +1.095 tabletten mit 20 mg |
Kosten:
Kosten der Arzneimittel:
| Bezeichnung der Therapie | Kosten pro Packung 16 (Apothekenabgabepreis) |
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte |
| Cabozantinib | 7656,66 Euro | 7220,89 Euro [1,77 Euro 17 ; 434,00 Euro 18] |
Stand Lauer- Taxe: 1. Januar 2015
Kosten für zusätzlich notwendige GKV- Leistungen:
entfällt
Jahrestherapiekosten:
| Bezeichnung der Therapie | Jahrestherapiekosten pro Patient |
| Cabozantinib | 94129,46 Euro |
II. Inkrafttreten
1. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des G-Ba am 22. Januar 2015 in Kraft.
2. Die Geltungsdauer des Beschlusses ist bis zum 1. Juni 2018 befristet. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-Ba unter www.G-BA.de veröffentlicht.
______
1) Daten für die Zielpopulation der Zulassungsstudie XL1 84- 301 aus der Nutzenbewertung des G-Ba und dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Soweit nicht anders angegeben, sind die Ergebnisse zum Datenschnitt am 15. Juni 2011 dargestellt.
2) Angabe der absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikanten Ergebnissen (p < 0,05)
3) Datenschnitt: 15. Juni 2012, post hoc Analyse (Angaben in Wochen)
4) Subgruppenanalyse nach ECOG- PS (bei 329 Patienten erhoben); Interaktionstest: p = 0,035
5) Eigene näherungsweise Umrechnung der AD in Monate (Division der AD in Wochen durch den Faktor 4)
6) Subgruppenanalyse nach RET- Mutationsstatus; Interaktionstest: p = 0,974
7) Subgruppenanalyse nach RET- M91 8- Mutationsstatus; Interaktionstest: p = 0,144
8) Datenschnitt: 28. August 2014; Einreichung der finalen Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens (Angaben in Monaten)
9) Subgruppenanalyse nach ECOG- PS (bei 329 Patienten erhoben); Interaktionstest: p = 0,078
10) Subgruppenanalyse nach RET- Mutationsstatus; Interaktionstest: p = 0,744
11) Subgruppenanalyse nach RET- M918- Mutationsstatus; Interaktionstest: p = 0,153
12) Datenschnitt: 6. April 2011; a priori geplante finale Analyse des PFS
13) Bewertung der Fragen jeweils auf einer Skala von 0 (keine Beeinträchtigung) bis 10 (totale Beeinträchtigung)
14) Effektschätzer des Unterschieds zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe; Differenz < 0: Vorteil von Cabozantinib; Differenz 0: Nachteil von Cabozantinib
15) Eigene Berechnung
16) COMETRIQ 20/80 mg 140 mg/Tag Dos. f. 28 Tage (112 Hartkapseln)
 |
ENDE |
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