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Vorbemerkungen:

2,3-Dibrom-1-propanol (DBP) ist ein Metabolit des Flammschutzmittels Tris (2,3-dibrompropyl)-phosphat, das mutagene und karzinogene Eigenschaften besitzt. DBP ist strukturverwandt mit 1,2-Dibrom-3-chlorpropan, 1,2-Dichlorpropan und 1,3-Dichlorpropen. Ähnlich wie viele halogenierte aliphatische Alkohole wird DBP im Stoffwechsel oxidiert und dehalogeniert. Das intermediäre Epoxid wird nach Konjugation an Glutathion weiter zur Merkaptursäure metabolisiert. Durch Hydrolyse des Epoxids und sukzessive Oxidation ist auch die Bildung von Bromessigsäure und von Oxalsäure möglich. Das Glutathionkonjugat kann ebenfalls zu einem hoch reaktiven Episulfoniumion verstoffwechselt werden, wodurch eine Adduktbildung am N-7 des Guanins ermöglicht wird [1].

Akute Toxizität:

Die mittlere letale, orale Dosis beträgt bei Ratten 681 mg/kg. Für die inhalative Aufnahme wurde ein LC₅₀-Wert von 9920 mg/m³(4 Stunden-Exposition) ermittelt. Die LD₅₀ liegt bei intraperitonealer Applikation (Maus) bei 125 mg/kg und bei dermaler Applikation (Kaninchen) um 316 mg/kg [1].

Genotoxizität:

Positive gentoxische Befunde wurden in mehreren Kurzzeittests gefunden. Im Ames-Test mit drei verschiedenen Salmonella typhimurium Stämmen traten Punktmutationen mit und ohne aktivierendes System (S9-Mix) auf. Ein Chromosomenabberationstest und ein SCE-Test an CHO-Zellen (mit u. ohne S9-Mix) sowie ein Maus-Lymphom-Test an L5178Y-Zellen (ohne S9-Mix) waren ebenfalls positiv. Im Drosophila-Keimzellentest führte DBP zu letalen Mutationen und DNa Translokationen. Dagegen war ein Mikrokerntest an Knochenmarkszellen männlicher Mäuse mit i.p.-Gabe von 3 x je 25-100 mg/kg KGW/Tag negativ [1].

Langzeitstudien:

Kanzerogenität:

In Dosisfindungsstudien über 13 Wochen wurden Ratten (F344/N) und Mäuse (B6C3F₁) beiderlei Geschlechts dermal mit 0, 44, 88, 177, 375 und 750 mg/kg für 5 Tage/Woche behandelt.

Bei den Ratten überlebten alle Tiere. Das Körpergewicht war in der höchsten Gruppe bei männlichen Tieren um 11 %, bei weiblichen Tieren um 13% im Vergleich zu den Kontrollen vermindert. Stoffbedingte Organschäden traten in der höchsten Dosisgruppe auf. Bei männlichen Tieren wurden Nephropathien und bei weiblichen Tieren Lebernekrosen gefunden.

Bei Mäusen verendeten 8 von 10 Tieren (männlicheTiere) innerhalb von 4 Tagen nach der Applikation. Die Behandlung führte zu keiner Reduktion des Körpergewichts, das relative Lebergewicht war in den beiden höchsten Dosisgruppen gegenüber den Kontrollen erhöht. Organschäden wurden in der Lunge und der Leber beobachtet. Neben Bronchialepithelnekrosen wurden dosisabhängig pleomorphe Veränderungen wie Zytomegalie, Karyomegalie und Synzytienbildung festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden zudem Lebernekrosen, vorwiegend in der höchsten Dosisgruppe, beobachtet [1,2].

Es liegen zwei NTP-Kanzerogenesestudien vor [1,2], die beide vorzeitig abgebrochen wurden. Bei Ratten war die Ursache eine erhöhte Mortalität in der hohen Dosisgruppe, bei Mäusen wurde der Versuch in der 36.-39. (männliche Tiere) bzw. 39.-43. Versuchswoche (weibliche Tiere) wegen einer viral bedingten Choriomeningitis beendet. In beiden Tierarten führte DBP zur Bildung multipler Neoplasien in verschiedenen Geweben und Organen.

Befunde an Ratten: Jeweils 50 männliche und weibliche Ratten wurden` dermal mit 0, 188 und 375 mg/kg an 5 Tagen/Woche mit DBP behandelt. Der Versuch wurde in der 48.-51. (männliche Tiere) und 52.-55. Versuchswoche (weibliche Tiere) wegen einer erhöhten Mortalität in der hohen Dosisgruppe abgebrochen. Neubildungen wurden am Applikationsort, an der oralen Mucosa, an Ösophagus, Vormagen, Dick- und Dünndarm, Zymbaldrüse, Brustdrüse, Niere, Milz, Leber und Mesothel gefunden.

Befunde an der Haut: Bei männlichen Tieren wiesen 44% in der niedrigen und 66% der Tiere in der hohen Dosisgruppe Neoplasien auf. In der Kontrollgruppe hatte ein Tier einen Hauttumor. Die Zahl der Tiere mit Basalzelltumoren betrug in der hohen Dosisgruppe 21/50 und in der niedrigen Dosisgruppe 13/50. Plattenepithelkarzinome wurden bei 8 Tieren der hohen Dosisgruppe sowie bei 5 Tieren aus der niedrigen Dosisgruppe beobachtet. Bei den weiblichen Tieren war die Tumorrate in der Haut niedriger. In der hohen Dosisgruppe hatten 36 % der Tiere Hauttumore, in der niedrigen Dosisgruppe war die Tumorhäufigkeit nicht signifikant gegenüber den Kontrollen erhöht. In der hohen Dosisgruppe hatten 12 Tiere ein Basaliom.

Mundschleimhaut/Ösophagus Die häufigsten bösartigen Tumore wurden an der Mundschleimhaut gefunden. In der hohen Dosisgruppe hatten 50 % der männlichen Tiere Plattenepithelkarzinome bei weiblichen Tieren betrug die Häufigkeit 54 %. Die Werte für die niedrige Dosisgruppe sind 32 % bzw. 31%. Papillome der Mundschleimhaut wurden bei 40 (niedrige Dosis) bzw. 33 Tieren aus der hohen Dosisgruppe gefunden. Bei den weiblichen Tieren war die Häufigkeit an Papillomen etwas geringer. Bei den Kontrolltieren wurden keine Veränderungen beobachtet. Im Ösophagus wurde bei weiblichen und männlichen Tieren eine signifikante und dosisabhängige Zunahme an Papillomen beobachtet. Die Frequenz an Vormagentumoren war nur in der hohen Dosisgruppe signifikant erhöht.

Dick- und Dünndarm: Bei männlichen Tieren war die Anzahl an Adenokarzinomen im Dünndarm signifikant und dosisabhängig erhöht. Im Dickdarm führte die Behandlung zu einer signifikanten und streng dosisabhängigen Vermehrung von adenomatösen Polypen.