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3.2.6.3. Reizung der Atemwege

Folgender R-Satz ist gemäß den genannten Kriterien zuzuordnen:

R 37 Reizt die Atmungsorgane

Stoffe und Zubereitungen, die zu deutlichen Reizungen der Atmungsorgane führen, auf der Grundlage von

• praktischen Erfahrungen beim Menschen
• positiven Ergebnissen aus geeigneten Tierversuchen.

Anmerkungen zur Verwendung von R37:

Bei der Interpretation der praktischen Erfahrungen beim Menschen sollte unterschieden werden zwischen Wirkungen, die eine Einstufung mit R48 (siehe Abschnitt 3.2.4) zur Folge haben, und solchen, die eine Einstufung mit R37 erfordern. Die Befunde, die normalerweise zu einer Einstufung mit R37 führen, sind reversibel und beschränken sich in der Regel auf die oberen Atemwege.

Positive Ergebnisse aus geeigneten Tierversuchen können Daten einschließen, die aus allgemeinen toxikologischen Untersuchungen, einschließlich histopathologischer Befunde über den Atemtrakt gewonnen wurden. Daten über experimentelle Bradypnoe können zur Beurteilung der Reizung der Atemwege ebenfalls herangezogen werden.

3.2.7. Sensibilisierend

3.2.7.1. Sensibilisierung durch Einatmen

Stoffe und Zubereitungen werden als sensibilisierend eingestuft und mit dem Gefahrensymbol "Xn", der Gefahrenbezeichnung "gesundheitsschädlich". und dem R-Satz R42 gemäß den folgenden Kriterien gekennzeichnet:

R 42 Sensibilisierung durch Einatmen möglich

• aufgrund des Nachweises, dass der Stoff oder die Zubereitung spezifische Überempfindlichkeit am Atemtrakt hervorrufen kann;
• aufgrund von positiven Ergebnissen aus geeigneten Tierversuchen; oder
• wenn der Stoff ein Isocyanat ist, es sei denn, es liegt ein Nachweis darüber vor, dass das betreffende Isocyanat keine Überempfindlichkeit am Atemtrakt bewirkt.

Anmerkungen zur Verwendung von R42:

Erfahrungen beim Menschen
Anhaltspunkte dafür, dass der Stoff oder die Zubereitung eine Überempfindlichkeit am Atemtrakt hervorrufen kann, ergeben sich in der Regel aus den Erfahrungen beim Menschen. Die Überempfindlichkeit äußert sich dabei in der Regel als Asthma, jedoch werden auch andere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rhinitis und Alveolitis in Betracht gezogen. Hierbei handelt es sich jeweils klinisch um Erscheinungsbilder einer allergischen Reaktion. Der Nachweis eines immunologischen Mechanismus ist jedoch nicht erforderlich.

Bei der Bewertung der Erfahrungen beim Menschen nach Exposition ist für die Einstufung nicht nur der Tatbestand von Krankheitsfällen, sondern auch

• die Zahl der Exponierten und
• das Ausmaß der Exposition

zu berücksichtigen.

Die o. g. Anhaltspunkte können sein:

• die Krankengeschichte und Befunde aus geeigneten Lungenfunktionsprüfungen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber diesem Stoff, gestützt durch andere Hinweise wie:
  • Ähnlichkeit mit der chemischen Struktur von Stoffen, die bekanntermaßen Atemwegsüberempfindlichkeit hervorrufen;
  • immunologische Untersuchungen in vivo (z.B. Prick-Test);
  • immunologische Untersuchungen in vitro (z.B. serologische Untersuchung);
  • Untersuchungen, die spezifische, aber nicht immunologisch vermittelte Wirkmechanismen anzeigen, (z.B. chronisch bedingte Entzündungen bei niedriger Belastung), pharmakologisch-vermittelte Wirkungen; oder
  • positive bronchiale Provokationstests, durchgeführt mit dem Stoff entsprechend anerkannter Richtlinien zur Bestimmung spezifischer Überempfindlichkeitsreaktionen.

Die Krankengeschichte sollte auch das bisherige berufliche Umfeld des Patienten berücksichtigen, um eine Beziehung zwischen der Exposition gegenüber einem bestimmten Stoff oder einer Zubereitung und der Entstehung einer Überempfindlichkeit der Atemwege herleiten zu können. In Betracht zu ziehen sind hierbei weitere ins Gewicht fallende Faktoren, sowohl aus dem häuslichen Bereich als auch am Arbeitsplatz, Beginn und Verlauf der Krankheit, Krankengeschichte der Familie und die Krankengeschichte des betroffenen Patienten. Die Krankengeschichte sollte auch Hinweise auf andere allergische Erkrankungen oder Atemwegsbeschwerden von Kindheit an, sowie Rauchgewohnheiten einschließen.

Positive bronchiale Provokationstests werden allein schon als ausreichend für eine Einstufung betrachtet. In der Praxis wird jedoch darüber hinaus eine Reihe von Ergebnissen aus vorgenannten Untersuchungen vorliegen.

Stoffe, die ausschließlich bei Personen mit überempfindlichem Atemwegsystem aufgrund ihrer Reizwirkung Asthmasymptome hervorrufen, sollten nicht mit dem R-Satz R42 gekennzeichnet werden.

Tierversuche

Folgende Befunde können als Hinweis darauf gewertet werden, dass ein Stoff oder eine Zubereitung beim Menschen durch Einatmen Sensibilisierungen hervorrufen kann:

• IgE-Messungen (z.B. an Mäusen), oder
• spezifische Lungenreaktionen bei Meerschweinchen.

3.2.7.2. Sensibilisierung durch Hautkontakt

Stoffe und Zubereitungen werden als sensibilisierend eingestuft und mit dem Gefahrensymbol "Xi", der Gefahrenbezeichnung "reizend" und dem R-Satz R43 gemäß den folgenden Kriterien gekennzeichnet:

R 43 Sensibilisierung durch Hautkontakt möglich

• wenn praktische Erfahrungen zeigen, dass der Stoff oder die Zubereitung bei einer erheblichen Anzahl von Personen eine Sensibilisierung durch Hautkontakt hervorrufen können, oder
• wenn positive Ergebnisse aus einem geeigneten Tierversuch vorliegen.

Anmerkungen zur Verwendung von R43:

Erfahrungen beim Menschen

Die nachfolgend genannten praktischen Erfahrungen am Menschen reichen zur Einstufung eines Stoffes als sensibilisierend mit R43 aus:

• positive Ergebnisse eines geeigneten Epikutantests, in der Regel in mehr als einer dermatologischen Klinik, oder
• epidemiologische Untersuchungen, die zeigen, dass durch den Stoff oder die Zubereitung allergische Kontaktdermatitis verursacht werden kann. Mit besonderer Aufmerksamkeit ist eine Situation zu betrachten, bei der ein hoher Anteil der Exponierten charakteristische Symptome zeigt, selbst wenn die Zahl der Fälle insgesamt klein ist, oder
• positive Ergebnisse aus experimentellen Untersuchungen an Probanden (siehe auch Abschnitt 3.1.1).

Die Einstufung eines Stoffes als sensibilisierend mit R43 auf Grundlage der nachfolgend genannten Befunde erfolgt dann, wenn zusätzliche Hinweise vorliegen:

• isoliert auftretende Fälle allergischer Kontaktdermatitis, oder
• epidemiologische Untersuchungen, bei denen Zufall, Verzerrungs- oder Verwechslungsfaktoren nicht mit hinreichender Zuverlässigkeit vollständig ausgeschlossen worden sind.

Unterstützende Hinweise können Folgendes umfassen:

• Daten aus Tierversuchen, die nach gültigen Richtlinien durchgeführt wurden und deren Ergebnisse die im Abschnitt über Tierversuche angegebenen Kriterien zur Einstufung zwar nicht erfüllen, sich jedoch diesen so weit nähern, dass sie als signifikant betrachtet werden können, oder
• nach anderen als Standard-Verfahren erhaltene Daten, oder
• geeignete Struktur/Wirkungs-Beziehungen Tierversuche

Positive Ergebnisse geeigneter Tierversuche sind:

• Bei der Anwendung der in der Verordnung der Kommission über Versuchsmethoden gemäß Artikel 13 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 1907/2006 beschriebenen Adjuvans-Prüfmethode zur Sensibilisierung der Haut oder vergleichbarer Adjuvans-Tests gilt eine Reaktion von mindestens 30 % der Versuchstiere als positiv;
• Bei anderen Prüfmethoden gilt eine Reaktion von mindestens 15 % der Versuchstiere als positiv.

3.2.7.3. Immunologische Kontakturtikaria

Einige Stoffe oder Zubereitungen, die die Kriterien für R42 erfüllen, können außerdem immunologische Kontakturtikaria verursachen. In diesen Fällen ist die Information über Kontakturtikaria durch entsprechende S-Sätze, meist S24 und S36/37, in die Kennzeichnung und in das Sicherheitsdatenblatt aufzunehmen.

Bei Stoffen oder Zubereitungen, die Anzeichen von immunologischer Kontakturtikaria hervorrufen, jedoch den Kriterien für R42 nicht genügen, ist zu prüfen, ob sie mit R43 eingestuft werden sollten.

Zur Feststellung der Stoffe, die immunologische Kontakturtikaria hervorrufen, ist kein anerkanntes Tiermodell verfügbar. Die Einstufung erfolgt deshalb in der Regel aufgrund von Erfahrungen beim Menschen, die denen bei hautsensibilisierenden Stoffen (R43) ähnlich sind.

3.2.8. Sonstige toxische Eigenschaften

Stoffen und Zubereitungen, die entsprechend den Kriterien 2.2.1 bis 3.2.7 und/oder Abschnitte 4 und 5 eingestuft worden sind, werden auf der Grundlage der bei der Zusammenstellung von Anhang I gesammelten Erfahrungen zusätzliche Bezeichnungen der besonderen Gefahren zugeordnet.

R 29 Entwickelt bei Berührung mit Wasser giftige Gase

Für Stoffe und Zubereitungen, die bei Berührung mit Wasser oder feuchter Luft sehr giftige/giftige Gase in gefährlicher Menge freisetzen, z.B. Aluminiumphosphid, Phosphor(V)-sulfid.

R 31 Entwickelt bei Berührung mit Säure giftige Gase

Für Stoffe und Zubereitungen, die mit Säuren reagieren und giftige Gase in gefährlicher Menge freisetzen, z.B. Natriumhypochlorit, Bariumpolysulfid. Bei Stoffen, die von der Allgemeinheit benutzt werden, sollte vorzugsweise S50 (Nicht mischen mit ... (vom Hersteller anzugeben)) verwendet werden.

R 32 Entwickelt bei Berührung mit Säure sehr giftige Gase

Für Stoffe und Zubereitungen, die mit Säuren reagieren und sehr giftige Gase in gefährlicher Menge freisetzen, z.B. die Salze der Cyanwasserstoffsäure, Natriumazid. Bei Stoffen, die von der Allgemeinheit benutzt werden, sollte vorzugsweise S50 (Nicht mischen mit ... (vom Hersteller anzugeben)) verwendet werden.

R 33 Gefahr kumulativer Wirkungen

Für Stoffe und Zubereitungen, die sich im menschlichen Körper anreichern können und zu Besorgnis Anlass geben, die aber nicht die Verwendung von R48 rechtfertigt.

Erläuterungen zur Anwendung dieses R-Satzes sind für Stoffe in Abschnitt 4.2.3.3 und für Zubereitungen in Anhang V, Teil A.3 der Richtlinie 1999/45/EG, enthalten.

R 64 Kann Säuglinge über die Muttermilch schädigen

Für Stoffe und Zubereitungen, die von Frauen aufgenommen werden und die Laktation beeinträchtigen können oder die in solchen Mengen in der Muttermilch (einschließlich Stoffwechselprodukten) vorhanden sein können, dass sie die Gesundheit eines gestillten Säuglings besorgniserregend beeinträchtigen können.

Erläuterungen zur Verwendung dieses R-Satzes sind für Stoffe in Teil 4.2.3.3 und für Zubereitungen in Anhang V, Teil A.4, der Richtlinie 1999/45/EG enthalten.

R 66 Wiederholter Kontakt kann zu spröder oder rissiger Haut führen

Für Stoffe und Zubereitungen, die die Haut austrocknen und Schuppenbildung und Hautrisse fördern können, die jedoch den Kriterien für R38 nicht entsprechen; auf der Grundlage

• praktischer Beobachtungen nach gebräuchlicher Handhabung oder Verwendung oder
• relevanter Anhaltspunkte über ihre vermutete Wirkung auf die Haut.

Siehe auch 1.6 und 1.7.

R 67 Dämpfe können Schläfrigkeit und Benommenheit verursachen

Für flüchtige Stoffe und Zubereitungen, die nach Inhalation eindeutige Symptome einer Depression oder Funktionseinschränkung des Zentralnervensystems hervorrufen und die nicht aufgrund von akuter Inhalationstoxizität eingestuft sind (R20, R23, R26, R68/20, R39/23 oder R39/26).

Nachstehende Erkenntnisse können verwendet werden:

1. Daten aus Tierstudien, die eindeutig auf eine Funktionseinschränkung des Zentralnervensystems schließen lassen; Narkosewirkung, Lethargie, Koordinationsmangel (einschließlich des Verlusts des Gleichgewichtsreflexes) und Ataxie entweder
   • bei Konzentrationen/Expositionszeiten von 20 mg/1/4h oder
   • wenn das Verhältnis der Wirkungskonzentration (bei< 4h) zur Sättigungsdampfkonzentration bei 20 °C< 1/10 beträgt;
2. praktische Erfahrungen am Menschen (z.B. Narkosen, Schläfrigkeit, verminderte Aufmerksamkeit, verminderte Reflexe, Koordinationsmangel, Schwindel) aus gut dokumentierten Berichten unter Expositionsbedingungen, die mit den oben für Tiere genannten vergleichbar sind.

Siehe auch Abschnitte 1.6 und 1.7.

Zusätzliche Risikosätze: siehe 2.2.6.

4. Einstufung aufgrund bestimmter spezifischer Gesundheitsschäden

4.1. Einleitung

4.1.1. In diesem Kapitel sind Verfahren zur Einstufung von Stoffen, die möglicherweise die in diesem Kapitel erwähnten Wirkungen haben, festgelegt. Für Zubereitungen siehe Abschnitt 4.2.4.

4.1.2. Liegen einem Hersteller, Vertreiber oder Importeur Informationen vor, denen zufolge ein Stoff gemäß den in den Abschnitten 4.2.1, 4.2.2 oder 4.2.3 genannten Kriterien eingestuft und gekennzeichnet werden sollte, so hat er den Stoff auf der Grundlage einer Beurteilung durch eine fachkundige Person vorläufig gemäß diesen Kriterien zu kennzeichnen.

4.1.3. Der Hersteller, Vertreiber oder Importeur übermittelt einem Mitgliedstaat, in dem der Stoff in den Verkehr gebracht wird, unverzüglich Unterlagen, die alle wichtigen Informationen enthalten. Diese umfassen insbesondere alle bereits veröffentlichten oder noch unveröffentlichten, zur korrekten Einstufung des betreffenden Stoffes notwendigen Daten auf der Grundlage der Stoffeigenschaften, die gemäß den in Artikel 2 Absatz 2 festgelegten Kategorien und den in diesem Anhang festgelegten Kriterien bestimmt werden. Die eingereichte Zusammenfassung sollte eine Bibliografie aller wichtigen Literaturangaben sowie jegliche einschlägigen unveröffentlichten Daten enthalten.

4.1.4. Darüber hinaus hat ein Hersteller, Vertreiber oder Importeur, der über neue Daten verfügt, die für die Einstufung und Kennzeichnung eines Stoffes gemäß den Kriterien der Abschnitte 4.2.1, 4.2.2 oder 4.2.3 von Bedeutung sind, diese unverzüglich einem Mitgliedstaat, in dem der Stoff in Verkehr gebracht wird, zu übermitteln.

4.1.5. Um innerhalb der Gemeinschaft möglichst schnell eine einheitliche Einstufung nach dem Verfahren in Artikel 28 dieser Richtlinie zu gewährleisten, sollten Mitgliedstaaten, die über relevante Informationen - des Herstellers oder von anderer Seite - verfügen, die die Einstufung eines Stoffes in eine dieser Kategorien rechtfertigen, diese Informationen zusammen mit Vorschlägen zur Einstufung und Kennzeichnung unverzüglich der Kommission vorlegen.

Die Kommission wird die ihr vorgeschlagene Einstufung und Kennzeichnung an die anderen Mitgliedstaaten weiterleiten. Jeder Mitgliedstaat kann an die Kommission herantreten, um die vorliegende Information zu erhalten.

Jeder Mitgliedstaat, der Grund zu der Annahme hat, dass die vorgeschlagene Einstufung und Kennzeichnung hinsichtlich krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefährdender Wirkungen unzutreffend ist, hat die Kommission darüber zu informieren.

4.2. Einstufungskriterien und Auswahl der Gefahrenbezeichnungen sowie der Bezeichnungen besonderer Gefahren

4.2.1. Krebserzeugende Stoffe

Zur Einstufung und Kennzeichnung werden diese Stoffe beim derzeitigen Stand der Kenntnisse in drei Kategorien unterteilt:

Kategorie 1

Stoffe, die auf den Menschen bekanntermaßen krebserzeugend wirken. Der Kausalzusammenhang zwischen der Exposition eines Menschen gegenüber dem Stoff und der Entstehung von Krebs ist ausreichend nachgewiesen.

Kategorie 2

Stoffe, die als krebserzeugend für den Menschen angesehen werden sollten. Es bestehen hinreichende Anhaltspunkte zu der Annahme, dass die Exposition eines Menschen gegenüber dem Stoff Krebs erzeugen kann. Diese Annahme beruht im Allgemeinen auf Folgendem:

• geeignete Langzeit-Tierversuche,
• sonstige relevante Informationen.

Kategorie 3

Stoffe, die wegen möglicher krebserzeugender Wirkung beim Menschen Anlass zu Besorgnis geben, über die jedoch ungenügend Informationen für eine befriedigende Beurteilung vorliegen. Aus geeigneten Tierversuchen liegen einige Anhaltspunkte vor, die jedoch nicht ausreichen, um einen Stoff in Kategorie 2 einzustufen.

4.2.1.1. Es gelten die folgenden Symbole und R-Sätze:

Kategorie 1 und 2:

Als krebserzeugend der Kategorie 1 und 2 eingestuften Stoffen wird das Symbol "T" und folgender R-Satz zugeordnet:

R45 Kann Krebs erzeugen

Für Stoffe und Zubereitungen, bei denen nur dann die Gefahr einer krebserzeugenden Wirkung besteht, wenn sie eingeatmet werden, z.B. als Staub, Dampf oder Rauch (andere Aufnahmewege z.B. Verschlucken oder Berührung mit der Haut stellen keine Krebsgefahr dar), ist das Symbol "T" und der folgende R-Satz zu verwenden:

R49 Kann Krebs erzeugen beim Einatmen

Kategorie 3:

Stoffen, die als krebserzeugend der Kategorie 3 eingestuft sind, wird das Symbol "Xn" und folgender R-Satz zugeordnet:

R40 Verdacht auf krebserzeugende Wirkung

4.2.1.2. Anmerkungen zur Kategorisierung krebserzeugender Stoffe

Die Aufnahme eines Stoffes in Kategorie 1 erfolgt aufgrund epidemiologischer Daten; die Aufnahme in die Kategorien 2 und 3 beruht vor allem auf Tierversuchen.

Für eine Einstufung als krebserzeugender Stoff der Kategorie 2 sollten entweder positive Ergebnisse für zwei Tierarten oder ein eindeutig positiver Nachweis für eine Tierart und unterstützende Hinweise, wie Genotoxizitätsdaten, Stoffwechsel- oder biochemische Untersuchungen, Auslösung gutartiger Tumoren, Strukturbeziehung zu anderen bekannten krebserzeugenden Stoffen oder Daten aus epidemiologischen Untersuchungen, die einen Zusammenhang nahelegen, vorliegen.

Kategorie 3 umfasst derzeit zwei Untergruppen:

1. Stoffe, die gut untersucht sind, für die jedoch der Nachweis einer tumorauslösenden Wirkung nicht ausreicht, um sie in Kategorie 2 einzustufen. Von zusätzlichen Versuchen werden keine weiteren für die Einstufung relevanten Informationen erwartet;
2. Stoffe, die unzureichend untersucht sind. Die vorhandenen Daten sind unzureichend, sie geben jedoch Anlass zu Besorgnis für den Menschen. Diese Einstufung ist vorläufig. Zur endgültigen Entscheidung sind weitere Untersuchungen erforderlich.

Zur Unterscheidung zwischen den Kategorien 2 und 3 sind die nachfolgend genannten Argumente wichtig, die die Bedeutung der experimentellen Tumorauslösung im Hinblick auf eine mögliche Exposition des Menschen verringern. In den meisten Fällen würden diese Argumente, vor allem kombiniert, zu einer Einstufung in Kategorie 3 führen, auch wenn bei Tieren Tumore ausgelöst wurden:

• krebserzeugende Wirkungen nur bei sehr hohen Dosen, die die -maximal verträgliche Dosisig überschreiten. Die maximal verträgliche Dosis ist gekennzeichnet durch toxische Wirkungen, die zwar noch nicht die Lebenserwartung verringern, aber mit physischen Veränderungen wie z.B. einer etwa 10%igen Verringerung der Gewichtszunahme einhergehen;
• Auftreten von Tumoren, besonders bei hohen Dosen, nur in besonderen Organen bestimmter Spezies, die bekanntermaßen zu einer hohen spontanen Tumorbildung neigen;
• Auftreten von Tumoren nur am Applikationsort in sehr empfindlichen Testsystemen (z.B. i.p. oder s.c. Verabreichung bestimmter lokal wirksamer Verbindungen), wenn das jeweilige Zielorgan für den Menschen nicht relevant ist;
• keine Genotoxizität in Kurzzeit-Versuchen in vivo und in vitro;
• Vorhandensein eines sekundären Wirkungsmechanismus aus dem ein Schwellenwert abgeleitet werden kann (z.B. hormonelle Wirkungen auf Zielorgane oder auf physiologische Regulationsmechanismen, chronische Stimulation von Zellwachstum);
• Vorhandensein eines artpezifischen Tumorbildungsmechanismus (z.B. über spezifische Stoffwechselwege), der für den Menschen nicht von Bedeutung ist.

Zur Unterscheidung zwischen Kategorie 3 und keiner Einstufung gelten folgende Argumente, bei denen ein Anlass zur Besorgnis für den Menschen ausgeschlossen wird:

• Ein Stoff sollte in keine der Kategorien eingestuft werden, wenn der Mechanismus der Tumorbildung im Versuch eindeutig ermittelt wurde und nachgewiesen ist, dass er nicht auf den Menschen extrapoliert werden kann.
• Liegen lediglich Daten über Lebertumoren bei bestimmten besonders empfindlichen Mäusestämmen ohne sonstige zusätzliche Anhaltspunkte vor, wird der Stoff in keine der Kategorien eingestuft.
• Fälle, in denen lediglich Tumordaten über Neoplasien an Lokalisationen und bei Stämmen vorliegen, bei denen sie bekanntermaßen sehr spontan auftreten, sollten besondere Beachtung finden.

4.2.2. Erbgutverändernde Stoffe

4.2.2.1. Zur Einstufung und Kennzeichnung werden diese Stoffe beim derzeitigen Stand der Kenntnisse in drei Kategorien unterteilt:

Kategorie 1

Stoffe, die auf den Menschen bekanntermaßen erbgutverändernd wirken.

Es sind hinreichende Anhaltspunkte für einen Kausalzusammenhang zwischen der Exposition eines Menschen gegenüber dem Stoff und vererbaren Schäden vorhanden.

Kategorie 2

Stoffe, die als erbgutverändernd für den Menschen angesehen werden sollten.

Es bestehen hinreichende Anhaltspunkte zu der begründeten Annahme, dass die Exposition eines Menschen gegenüber dem Stoff zu vererbbaren Schäden führen kann. Diese Annahme beruht im Allgemeinen auf Folgendem:

• geeigneten Tierversuchen,
• sonstigen relevanten Informationen.

Kategorie 3

Stoffe, die wegen möglicher erbgutverändernder Wirkung auf den Menschen zu Besorgnis Anlass geben. Aus geeigneten Mutagenitätsversuchen liegen einige Anhaltspunkte vor, die jedoch nicht ausreichen, um den Stoff in Kategorie 2 einzustufen.

4.2.2.2. Es gelten folgende Symbole und R-Sätze:

Kategorie 1 und 2:

Stoffen, die als erbgutverändernd der Kategorie 1 oder 2 eingestuft sind, wird das Symbol "T" und folgender R-Satz zugeordnet:
R 46 Kann vererbbare Schäden verursachen

Kategorie 3:

Stoffen, die als erbgutverändernd der Kategorie 3 eingestuft sind, wird das Symbol "Xn" und folgender R-Satz zugeordnet:
R 68 Irreversibler Schaden möglich

4.2.2.3. Anmerkungen zur Kategorisierung erbgutverändernder Stoffe Begriffsbestimmung:

Eine Mutation ist eine dauerhafte Veränderung der Menge oder Struktur des Erbmaterials eines Organismus, die sich in einer Veränderung der phänotypischen Eigenschaften des Organismus niederschlägt. Die Veränderung kann ein einzelnes Gen, einen Genblock oder ein ganzes Chromosom betreffen. Veränderungen einzelner Gene können die Folge von Wirkungen auf einzelne DNA-basen (Punktmutationen) oder großer Veränderungen, einschließlich Deletionen innerhalb des Gens sein. Wirkungen auf ganze Chromosome können strukturelle oder nummerische Veränderungen umfassen. Eine Mutation in den Keimzellen der Fortpflanzungsorgane kann auf die Nachkommen übergehen. Ein erbgutverändernder Stoff ist ein Stoff, der zu einem vermehrten Auftreten von Mutationen führt.

Insbesondere werden die Stoffe als erbgutverändernd eingestuft, die vererbbare Schäden verursachen können. Allerdings werden die Ergebnisse, die zur Einstufung chemischer Stoffe in Kategorie 3 "Auslösung genetisch relevanter Vorgänge in Körperzellen" führen, in der Regel auch als Warnhinweis auf mögliche krebserzeugende Wirkung angesehen.

Die Entwicklung von Methoden zur Prüfung erbgutverändernder Stoffe ist ein fortlaufender Prozess. Für viele neue Tests gibt es noch keine standardisierten Protokolle und Bewertungskriterien. Bei der Bewertung von Daten über erbgutverändernde Wirkungen muss die Qualität der Testdurchführung und die Aussagefähigkeit des Testverfahrens berücksichtigt werden.

Kategorie 1

Um eine Verbindung in Kategorie 1 aufzunehmen, sind hinreichende Anhaltspunkte aus epidemiologischen Untersuchungen über Mutationen beim Menschen erforderlich. Beispiele für solche Stoffe sind bisher nicht bekannt. Es wird eingeräumt, dass es ausserordentlich schwierig ist, aus Untersuchungen zur Häufigkeit von Mutationen in menschlichen Populationen bzw. zur Erhöhung der Häufigkeit verlässliche Informationen zu erhalten.

Kategorie 2

Zur Einstufung eines Stoffes in Kategorie 2 sind positive Ergebnisse aus Untersuchungen, die Folgendes nachweisen können, erforderlich: a) erbgutverändernde Wirkungen oder b) andere zellulare Wechselwirkungen, die für eine Erbgutveränderung relevant sind, in Keimzellen von Säugern in vivo, oder c) erbgutverändernde Wirkungen in Somazellen von Säugern in vivo zusammen mit hinreichenden Anhaltspunkten, dass der Stoff oder ein relevanter Metabolit die Keimzellen erreicht.

Zur Einstufung in Kategorie 2 sind derzeit folgende Verfahren geeignet:

2a) Mutagenitätstest an Keimzellen in vivo:

• Test zur spezifischen Lokusmutation;
• Test zur vererbbaren Translokation;
• Test zur dominant-letalen Mutation.

Diese Testsysteme zeigen auf, ob die Nachkommenschaft betroffen ist oder ob ein Defekt im sich entwickelnden Embryo auftritt.

2b) In-vivo-Untersuchungen, die relevante Wechselwirkungen mit Keimzellen, in der Regel DNA, aufzeigen:

• Untersuchungen von Chromosomenanomalien, wie sie bei zytogenetischen Analysen festgestellt werden, einschließlich Aneuploidie aufgrund einer Chromosomenfehlverteilung;
• Test auf Schwesterchromatid-Austausch (SCE);
• Test auf außerplanmäßige DNA-Synthese (UDS);
• Untersuchung auf (kovalente) Bindungen des mutagenen Stoffes an die Keimzellen-DNA;
• Untersuchung auf andere Arten von DNA-Schäden.

Diese Untersuchungen liefern mehr oder weniger indirekte Anhaltspunkte. Positive Ergebnisse bei diesen Untersuchungen werden in der Regel durch positive Ergebnisse aus In-vivo-Mutagenitätsuntersuchungen an Somazellen von Säugern oder dem Menschen (vgl. auch Kapitel 3, bevorzugte Verfahren wie unter 3a) unterstützt.

2c) In-vivo-Untersuchungen, die erbgutverändernde Wirkungen auf Somazellen von Säugern (vgl. 3 a)) zeigen, in Verbindung mit toxikokinetischen oder anderen Verfahren, mit denen gezeigt werden kann, dass der Stoff oder ein relevanter Metabolit die Keimzellen erreicht.

Positive Ergebnisse aus Host-Mediated-Assay-Versuchen oder der Nachweis zweifelsfreier Wirkungen in In-vitro-Untersuchungen können zur Unterstützung der Ergebnisse gemäß 2 b) und 2 c) herangezogen werden.

Kategorie 3

Um einen Stoff in Kategorie 3 aufzunehmen, sind positive Ergebnisse aus Untersuchungen erforderlich, mit denen a) erbgutverändernde Wirkungen oder b) andere zellulare Wechselwirkungen, die für die Mutagenität von Bedeutung sind, in Somazellen von Säugern in vivo nachgewiesen werden können. Insbesondere letztere werden in der Regel durch positive Ergebnisse aus In-vitro-Mutagenitätsuntersuchungen gestützt. Für den Nachweis von Wirkungen in vivo sind zur Zeit folgende Verfahren geeignet:

3 (a) Mutagenitätstest an Keimzellen in vivo:

• Mikrokerntest am Knochenmark oder Metaphasenanalyse;
• Metaphasenanalyse an peripheren Lymphozyten;
• Fellfleckentest auf Mäusen.

3 (b) Untersuchungen zu DNA-Wechselwirkungen in vivo:

• Test auf Schwesterchromatid-Austausch (SCE) an Somazellen;
• Test auf außerplanmäßige DNA-Synthese (UDS) an Somazellen;
• Untersuchungen auf (kovalente) Bindung des Mutagens an die DNa von Somazellen;
• Untersuchungen von DNA-Schäden, z.B. alkalische Elution, in Somazellen.

Stoffe, die nur bei einem oder mehreren In-vitro-Mutagenitätsversuchen positive Ergebnisse liefern, sollten in der Regel nicht eingestuft werden. Allerdings sind weitere Untersuchungen durch In-vivo-Untersuchungen unbedingt geboten. In Ausnahmefällen, z.B. bei einer Verbindung, die in mehreren In-vitro-Untersuchungen deutliche Effekte liefert, für die keine relevanten In-vivo-Daten zur Verfügung stehen, und die Ähnlichkeiten mit bekannten mutagenen bzw. karzinogenen Stoffen aufweist, kann eine Einstufung in Kategorie 3 in Erwägung gezogen werden.

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